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文檔簡介
注射劑生產質量關鍵控制點注射劑生產質量關鍵控制點第1頁
注射用水制備及控制我國藥典要求注射用水指蒸餾水或去離子水再經蒸餾而制得水。再蒸餾目標是為了去除細菌內毒素,以確保配制成注射劑產品無熱原存在。原水經過機械過濾、活性碳過濾、一級反滲透、二級反滲透(混床)、紫外線滅菌、純化水、多效蒸餾水機制備得注射用水。多效蒸餾水機特點;耗能低,產量高。注射用水現場監控:每兩小時檢測氯化物、硫酸鹽、PH值、電導率日常檢驗;每七天進行一次全檢,蒸餾水機注射用水其熱原天天進行檢測。必須制訂活性碳過濾器、反滲透膜更換周期。注射劑生產質量關鍵控制點第2頁原輔料及內包材選擇及控制原輔料及內包材應選擇含有資質供給商,應對供給商進行審計1、對原輔料供給廠商審查內容:《營業執照》、《藥品生產許可證》、《藥品經營許可證》、《GMP證書,GSP證書》、《藥品生產批件(藥品注冊證)》、
省藥檢所近兩年檢驗匯報書及出廠檢驗匯報書、
廠房設施設備介紹等、
質量確保體系概況。2、對直接接觸藥品包裝材料供給商審查內容:《營業執照》、《生產許可證》、《經營許可證》、《藥品包裝材料注冊證》、
省藥檢所近兩年檢驗匯報書及出廠檢驗匯報書、
廠房設施設備介紹等、
質量確保體系概況。3、對主要原輔料及包裝材料還要進行現場審查,考查供給商生產現場環境、文件、統計及生產能力,不符合要求提出整改意見,嚴重不符合要求,停頓與該供給商合作。4、在各方面審查無異議基礎上,質檢中心檢驗合格后由生產部使用三批樣品無異常情況,該供給廠商成為我企業該品種該規格物料固定供給商。5、供給商審查周期:正常情況下每年審查一次;如遇特殊情況應及時重新審查。注射劑生產質量關鍵控制點第3頁齊二藥事件原因分析江蘇省泰興市不法商人王桂平以中國地質礦業總企業泰興化工總廠名義,偽造藥品生產許可證等證件,于2005年10月將工業原料二甘醇假冒藥用輔料丙二醇,出售給齊二藥。齊二藥質量管理部門沒有嚴格審查原輔料供給商資質,使得采購員鈕忠仁違規購入假冒丙二醇,加上化驗室主任陳桂芬等人嚴重違反操作規程,未將檢測圖譜與“藥用標準丙二醇圖譜”進行對比判別,并在發覺檢驗樣品“相對密度值”與標準嚴重不符情況下,將其改為正常值,簽發合格證,致使假藥用輔料投入生產,制造出假藥“亮菌甲素注射液”并投放市場。廣州中山三院和廣東龍川縣中醫院使用此假藥后,11名患者出現急性腎功效衰竭并死亡。
1)沒有對原輔料供給商進行嚴格審計。2)檢驗操作人員嚴重違反操作規程。注射劑生產質量關鍵控制點第4頁安瓿、輸液瓶清洗過程控制1、輸液瓶清洗:1~2%氫氧化鈉溶液、自來水、純化水、注射用水控制點:堿液溫度、自來水溫度,純化水、注射用水壓力應符合要求,洗滌后抽查輸液瓶潔凈度和光潔度,瓶壁不應掛水珠。2、安瓿清洗:超聲波震蕩、注射用水沖洗、隧道烘箱干燥、滅菌控制點:注射用水壓力、隧道烘箱溫度應到達要求。生產中輕易出現問題:隧道烘箱高效過濾器出現穿透,熱風循環會帶著細小碎玻屑經過高效過濾器,造成洗瓶效果不好,燈檢時發覺較多碎玻屑,影響澄明度。防止辦法:定時測量高效過濾器風速,風速過大,高效過濾器穿孔,風速小于標準70%,高效過濾器堵塞,應更換。注射劑生產質量關鍵控制點第5頁內包裝材料--安瓿介紹內包裝材料直接與藥品相接觸,它質量好壞將直接影響藥品質量及保質期。1、安瓿:主要用于水針劑產品包裝。當前基本為含氧化硼6~7%材質,國內生產安瓿有兩種,一個是色點安瓿,另一個是色環安瓿,以色點安瓿居多。國際同類產品為國際中性玻璃材質,其耐水性能、耐強酸、強堿性能優于國內同類產品。當前已經有聚烯烴制成安瓿(俗稱塑料安瓿)出現,部分地替換玻璃安瓿。國內安瓿發展趨勢:1)發展國際中性玻璃,從玻璃材質性能上與國際水平接軌。2)發展白色或棕色避光耐強酸、強堿安瓿。3)提升外觀光潔度、透明度及清潔度,發展優質印字安瓿。4)提升制造水平及使用水平,改進折斷力指標,使易折安瓿真正易折。5)改進包裝質量,推進熱塑包裝和托盤包裝。
注射劑生產質量關鍵控制點第6頁內包裝材料--輸液瓶介紹玻璃輸液瓶:用于大輸液主要包裝材料,按玻璃材質分為兩種,一個是含氧化硼10%左右硼硅玻璃,簡稱Ⅰ型玻璃,它含有優良化學穩定性。另一個是經過表面中性化處理鈉鈣玻璃,簡稱Ⅱ型玻璃,它表面經過中性處理后形成一層很薄富硅層,能到達Ⅰ型玻璃效果,但Ⅱ型玻璃僅僅在內表面進行脫堿處理,形成極薄富硅層,如重復使用,因為洗瓶及灌裝消毒過程中損傷,極薄富硅層會遭到破壞而造成性能下降,所以,國家標準GB2639-1990《玻璃輸液瓶》中,明確要求,Ⅱ型玻璃僅適合用于一次性使用輸液瓶。Ⅰ型、Ⅱ型字標識記于瓶子底部注射劑生產質量關鍵控制點第7頁注射劑配制及濾過過程控制1、全部醫用原料必須使用注射級標準原料、輔料應使用符合藥典要求藥用標準輔料,無國家藥用標準輔料,暫時使用分析純化學試劑。2、按處方計算投料量及稱量時,均應兩人查對,并簽字,防止差錯。3、澄明度與穩定性是注射劑生產中突出問題,而原輔料質量優劣與此有直接關系,所以生產中更換原輔料生產廠家時,必須進行驗證。4、對易產生澄明度問題原料應采取濃配法,即將全部原輔料加入到部分溶劑中,配成濃溶液,加活性碳處理。活性碳作用:脫色、去熱原、吸附原料中雜質,提升澄明度活性碳加入量、加入時溫度、靜止時間都會影響澄明度結果(甲硝唑注射液澄明度問題、含量較低產品使用活性碳問題)5、過濾是確保澄明度關鍵操作,慣用過濾器有:微孔濾膜濾器、鈦濾棒、折疊膜過濾器、板框過濾器。終端通常采取微孔濾膜過濾,便于清洗、穿孔后能及時發覺并更換,0.22um微孔濾膜還含有除菌作用。折疊膜使用前應做起泡點試驗,以驗證其完好性,缺點是穿透后不易發覺,不宜終端過濾。注射劑生產質量關鍵控制點第8頁注射劑灌封過程控制---炭化問題小容量注射液在灌封時,應依據藥品性質,填充氮氣,增加藥品穩定性,火頭應調整適當,以確保封口光潔、園滑。壓縮空氣和惰性氣體均經過凈化處理。小容量注射劑在灌封時易產生炭化現象:灌裝時因為藥液噴濺在安瓿瓶口,瓶口在熱封時,噴濺藥液遇高溫,形成炭化黑點,在包裝運輸過程中,炭化物被藥液浸泡,而脫落在藥液中,形成可見異物,影響藥品質量。處理方法:調整灌凸輪或調整灌液管路中緩沖氣泡氣囊容積,降低藥液噴濺,灌封完后,增加用白紙對鋁盤中每排安瓿進行檢驗工序,及時挑出炭化品。注射劑生產質量關鍵控制點第9頁注射劑灌封--可見異物控制可見異物檢驗:可見異物是指存在于注射劑中,在要求條件下目視能夠觀察到不溶性物質,其粒徑或長度通常大于50um。.可見異物產生主要有兩種渠道。(1)外源性污染,這主要是生產環境達不到一定潔凈條件,生產材料、包裝容器處理不得當,如纖毛、金屬屑、玻屑等。(2)內源性污染,它主要是溶劑、制劑、處方或工藝選擇不合理,如原料中存在不溶物,析出沉淀物、結晶等,所以,檢驗可見異物也等于間接檢驗了上述步驟是否達標,上述原因是否合理,甚至還能夠判定某種藥品成份是否適合做成注射劑這類劑型。灌裝過程中應定時抽查藥液澄明度,發覺異常時應及時查找原因。可能原因:潔凈區空氣潔凈度不符合要求、終端微孔濾膜破裂、瓶子、丁基膠塞清洗不符合要求。注射劑生產質量關鍵控制點第10頁中國藥典對可見異物結果判定溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液20支(瓶)供試品中,均不得檢出可見異物。如檢出可見異物供試品不超出1支(瓶),應另取20支(瓶)同法檢驗,均不得檢出。混懸型注射液20支(瓶)供試品中,均不得檢出眾塊、纖毛等可見異物。溶液型非靜脈用注射液20支(瓶)檢驗供試品中,均不得檢出可見異物。如有檢出,應另取20支(瓶)同法復試,初、復試供試品中,檢出可見異物供試品不得超出2支(瓶)。注射劑生產質量關鍵控制點第11頁軋蓋--鋁蓋與丁基膠塞緊密度控制天然膠塞有翻邊包住瓶口,鋁蓋與瓶口之間有緩沖,軋蓋輕易緊密,更換丁基膠塞后,鋁蓋直接接觸瓶口,因為鋁材質較軟,輕易出現軋蓋不緊現象。處理方法:對鋁蓋高度與膠塞高度配合性進行調整,鋁蓋內徑尺寸大小進行調整,普通鋁蓋內徑比輸液瓶口外徑不得大于20~30司,將鋁蓋壁厚適當增加,增加鋁蓋中合金含量,這么就增大了鋁蓋硬度,再調整軋刀進刀角度,由原來45°改為現在75°,并提升軋刀旋轉速度,處理了鋁蓋與丁基膠塞軋蓋緊密度問題。注射劑生產質量關鍵控制點第12頁內包裝材料---丁基膠塞
1995年1月5日公布國藥質字(95)第8號文“關于淘汰天然膠塞,采取丁基膠塞通知”,作出了逐步淘汰普通天然膠塞包裝藥品規劃。7月1日起淘汰了柱晶白霉素等13種抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。年1月1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷凍干燥注射用抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。國家食品藥品監督管理局下發《關于深入加強直接接觸藥品包裝材料和容器監督管理通知》,明確要求從1月1日起停頓使用普通天然膠塞(不包含口服固體藥品包裝用膠塞、墊片、墊圈)作為藥品(包含醫院制劑)包裝;國家食品藥品監督管理局下發《關于深入做好淘汰普通天然膠塞工作通知》1月1日起要求全方面停頓使用天然膠塞。注射劑生產質量關鍵控制點第13頁丁基膠塞優點和缺點優點: 成份單一,質量穩定,惰性強,安全性高缺點: 價格高,增加了生產成本注射劑生產質量關鍵控制點第14頁丁基膠塞組成1)生膠:丁基膠塞主要成份2)硫化劑:與橡膠起交聯作用物質,作用是使橡膠分子由線性結構變成網狀結構,又名交聯劑。3)硫化促進劑:加在橡膠中能縮短硫化時間和降低硫化溫度物質。4)活性劑:在橡膠中加入活性劑能增加促進劑活性,從而降低促進劑用量或縮短硫化時間,改進硫化膠性能物質。5)增塑劑:在橡膠中加入增塑劑用來增大分子鏈間距離,降低分子間作用力,并產生潤滑作用,使分子鏈間易滑動,從而增加膠料塑性。6)填充劑:按效果分為補強劑和非補強填充劑。7)著色劑:慣用有紅色、白色、灰色。注射劑生產質量關鍵控制點第15頁丁基膠塞清洗清洗工藝:供給商所提供丁基膠塞都是經過清洗產品,在使用前,只需將膠塞適當漂洗。目標是去除膠塞在運輸、搬運中產生微粒。清洗次數:有試驗結果顯示,清潔程度隨清洗次數呈曲線改變,并非清洗次數越多越好,會出現洗得次數很多,反而更臟情況。應依據驗證選擇適宜清洗次數。清洗設備:控制膠塞清洗斗轉速與膠塞滾動幅度極為主要。我企業使用自制設備。注射劑生產質量關鍵控制點第16頁注射劑滅菌方法分類:1、物理滅菌:干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、濾過滅菌法2、化學滅菌法:氣體滅菌法、化學藥劑殺菌法3、無菌操作濕熱滅菌法:是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進行滅菌方法。因為蒸汽潛熱大,穿透力強,輕易使蛋白質變性或凝固,所以滅菌效率比干熱滅菌法高。熱壓滅菌法:用壓力大于常壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物方法。此法含有很強滅菌效果,滅菌可靠,能殺滅全部細菌繁殖體和芽胞,在制劑生產中應用最廣泛一個滅菌方法。通慣用是水浴式滅菌柜(必須驗證、藥典菌檢要求提升)。注射劑生產質量關鍵控制點第17頁注射劑滅菌目標滅菌法是指殺滅或除去全部微生物繁殖體和芽胞技術。微生物包含細菌、真菌、病毒等,微生物種類不一樣、滅菌方法不一樣,效果也不一樣。細菌芽胞含有較強抗熱能力,所以滅菌效果,常以殺滅芽胞為準。滅菌與消毒區分:滅菌:是指用物理或化學方法將全部致病和非致病微生物以及細菌芽胞全部殺滅。消毒:指用物理和化學方法將病原微生物殺死。滅菌目標:既要除去或殺滅微生物,又要確保藥品穩定性、治療作用及用藥安全。所以選擇滅菌方法必須結合藥品性質加以全方面考慮。注射劑生產質量關鍵控制點第18頁注射劑滅菌要求1、必須使用飽和蒸汽。2、必須將滅菌柜內空氣排除。假如滅菌柜內有空氣存在,則壓力表上壓力是蒸汽與空氣二者總壓,并非是純蒸汽壓力,溫度達不到要求值。而且試驗證實,加熱蒸汽中含有1%空氣時,傳熱系數降低60%,直接影響滅菌效果,所以滅菌柜上往往附有真空裝置,通入蒸汽前將柜內空氣抽出。3、滅菌時間必須由全部藥液溫度真正到達所要求溫度算起。通常測定滅菌柜內溫度,不是滅菌物內部溫度,所以最好能設計直接測定被滅菌物內溫度裝置或使用溫度指示劑。4、滅菌完成停頓加熱,必須使壓力逐步降到0,才能放出滅菌柜內蒸汽,使滅菌柜內壓力和大氣壓相等后,稍稍打開滅菌柜,待10~15分鐘后,再全部打開,以防止柜內外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂,確保操作人員安全。注射劑生產質量關鍵控制點第19頁影響濕熱滅菌原因1、細菌種類與數量:不一樣細菌,同一細菌不一樣發育階段對熱抵抗力有所不一樣,繁殖期對熱抵抗力比衰老期小得多,細菌芽胞耐熱性更強。細菌數越少,滅菌時間越短。所以,整個生產過程盡可能縮短。注射劑在配制灌封后應該日滅菌。2、藥品性質與時間;普通來說,滅菌溫度越高滅菌時間越短。不過溫度越高,藥品分解速度加緊,滅菌時間越長,藥品分解得越多。所以,考慮到藥品穩定性,不能只看到殺滅細菌一面,還要確保藥品有效性一面,應到達有效滅菌前提下可適當降低滅菌溫度或縮短滅菌時間。3、蒸汽性質:蒸汽有飽和蒸汽,濕飽和蒸汽,過熱蒸汽。飽和蒸汽熱含量較高,熱穿透力較大,所以滅菌效力高。注射劑生產質量關鍵控制點第20頁滅菌參數①D值:在一溫度下,殺滅90%微生物(或殘余率為10%)所需滅菌時間。②Z值:降低一個lgD值所需升高溫度,即滅菌時間降低到原來1/10所需升高溫度或在相同滅菌時間內,殺滅99%微生物所需提升溫度。③F值:在一定滅菌溫度(T)下給定Z值所產生滅菌效果與在參比溫度(T0)下給定Z值所產生滅菌效果相同時所相當時間。F值慣用于干熱滅菌,以min為單位。④F0值:在一定滅菌溫度(T)、Z值為10℃所產生滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產生滅菌效果相同時所相當時間(min)。F0值當前僅限于熱壓滅菌。注射劑生產質量關鍵控制點第21頁違反操作規程滅菌帶來后果--“欣弗”事件年8月15日,國家食品藥品監督管理局召開新聞公布會,通報了對安徽華源生物藥業有限企業生產克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)引發藥品不良事件調查結果:該企業年6月至7月生產克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按同意工藝參數滅菌,降低滅菌溫度,縮短滅菌時間,增加滅菌柜裝載量,影響了滅菌效果。經中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗,結果表明,無菌檢驗和熱原檢驗不符合要求。所以,對滅菌溫度、滅菌時間等工藝參數不得任意進行更改,需變更時,必須進行驗證。注射劑生產質量關鍵控制點第22頁注射染菌輸液后果在20世紀50~60年代,因為美國一些生產針劑藥廠受到細菌污染,造成用藥者中敗血癥出現。到70年代,不但在美國、在歐洲靜脈注射藥劑造成敗血癥案例深入增多。許多敗血癥出現造成FDA徹底檢驗這些藥廠,并進行跟蹤調查靜脈注射藥劑所受細菌污染原因。在1970年至1973年間,FDA組成有工程師、檢驗教授和微生物學家參加聯合調查組,選了4家生產針劑制藥廠,對每家藥廠設施進行了全方面檢驗,并對6例敗血癥進行了跟蹤調查靜脈注射劑所受細菌污染情況。經過這些檢驗,揭示了這些藥廠在生產過程和質量控制過程中顯著達不到GMP相關要求。FDA不得不要求相關企業停產,進行設備改造,并將其在沒有消毒確保下所生產藥品全部注銷。注射劑生產質量關鍵控制點第23頁注射劑質量控制主要步驟1、潔凈廠房空氣應定時消毒,定時檢測潔凈區塵埃粒子數、浮游菌、沉降菌數,確保廠房潔凈度符合要求。2、定時對注射用水管道進行消毒。3、每一工序生產結束后,都應進行清場,降低交叉污染。4、人員衛生應符合要求。注射劑生產質量關鍵控制點第24頁
注射劑生產中常見問題及處理方法注射劑生產質量關鍵控制點第25頁注射劑熱原產生原因及控制熱原是微生物代謝產物,大多數細菌都能產生,致熱能力最強是革蘭氏陰性桿菌所產生熱原。真菌甚至病毒也能產生熱原。含有熱原輸液注入人體,大約半小時后,就使人體產生發冷、寒戰、體溫升高、身痛、出汗、惡心、嘔吐等不良反應,有時體溫可升至40℃,嚴重者出現昏迷、虛脫、甚至有生命危險。熱原性質:1、耐熱性:普通說來,熱原在60℃加熱1小時不受影響,100℃也不會發生熱解,在180℃3~4小時,250℃30~45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。2、濾過性:熱原體積小,約在1~5nm之間,故普通濾器均可經過,即時微孔濾膜也不能截留,但活性炭能夠吸附熱原。3、水溶性:熱原能溶于水。4、不揮發性:熱原本身不揮發,但在蒸餾時,往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水,故應設法預防。5、熱原能被強酸、強堿所破壞,也能被強氧化劑如:高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化,超聲波也能破壞熱原。注射劑生產質量關鍵控制點第26頁污染熱原路徑1、從溶劑中帶入:這是注射劑出現熱原主要原因。注射用水貯藏時間過長都會污染熱原,故應使用新鮮注射用水2、從原料中帶入:輕易滋長微生物藥品,如:葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。3、從容器、用具、管道和裝置等帶入:所以在生產中對這些容器用具等物要認真處理,合格后方能使用4、制備過程中污染:制備過程中,因為室內衛生條件差,操作時間長,裝置不密閉,均增加污染細菌機會,而可能產生熱原5、從輸液器帶入:有時輸液本身不含熱原,但仍發生熱原反應,這往往是因為輸液器具(如:輸液瓶、膠皮管)污染熱原所致。注射劑制備過程中污染包含環境潔凈度不夠、操作人員未嚴格恪守無菌操作規程等為注射劑污染熱原最常見問題,應給予重視。注射劑生產質量關鍵控制點第27頁生產過程中除去熱原方法1、高溫法:將針頭、針筒或其它玻璃器具,洗凈后置250℃30分鐘以上條件下破壞熱原。2、酸堿法:玻璃器皿、配料管道可用稀氫氧化鈉溶液處理,可將熱原破壞。3、吸附法:采取濃配法配制注射液,加針用活性炭處理,普通用量為0.1~0.2%,除去原輔料中所含熱原。4、超濾法:水處理系統通常采取超濾膜去除工藝用水中熱原,其孔徑只有0.003~0.015um。5、反滲透法:采取三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜進行反滲透也是去除工藝用水中熱原方法。注射劑生產質量關鍵控制點第28頁丁基膠塞使用過程問題--瓶壁掛水珠
現象:在輸液瓶頸周圍有少許小水珠粘附在瓶壁上產生原因: 這是因為丁基膠塞生產中有一道不可缺乏工序是硅化,在膠塞表面上涂有一層硅油,這些硅油在高溫高壓滅菌時會有很小一部分硅油脫落沿著瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子因為本身表面張力作用會在硅油表面聚集起來,這就是我們看到水珠掛壁現象。丁基膠塞硅化目標有兩個:
1.防止膠塞在運輸過程中間因為相互磨擦而產生橡膠微粒,從而影響藥品澄明度
2.增加膠塞滑膩程度,提升膠塞上機率
注射劑生產質量關鍵控制點第29頁丁基膠塞中硅油安全性1.即使有時我們眼睛所看到掛在瓶壁上水珠比較大,其實這是因為水分子表面張力比較大,非常輕易在硅油周圍聚集起來,而真正脫落硅油是非常少。2.硅油是油性有機物,它絕不會溶于水溶液中。3.硅油有一定粘性,所以脫落硅油幾乎會全部粘在瓶壁上。所以,能伴隨藥液進入人體硅油微乎其微.歐洲藥典要求進行過判定,證實這種硅油對人體是絕對無害。所以,丁基膠塞使用過程中出現瓶壁掛水珠現象屬于正常現象,絕對不會影響藥品質量。注射劑生產質量關鍵控制點第30頁丁基膠塞生產過程中出現跳塞現象原因
及處理方法跳塞產生原因:不硅化膠塞會出現壓塞困難,走機不順暢;但硅化過大,硅油含量過高,就輕易出現壓塞反彈、跳塞或走機落塞現象,造成藥品和膠塞污染報廢。處理方法:1)檢驗玻璃瓶口內徑與膠塞塞頸是否配合,各自尺寸是否合理。2)丁基膠塞硬度偏高,可考慮更換供給商。3)機器尺寸調整,軋蓋前要恰當調整壓力強度,選擇最正確值。4)因為純鋁蓋強度偏低,盡可能采取鋁合金蓋。注意鋁合金含量成份,確保在滅菌后產生氣體不將膠塞頂出鋁蓋。注射劑生產質量關鍵控制點
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