兒童哮喘維持期治療

——基于癥狀控制的科學評估兒童哮喘現狀：長期管理不足，控制率低基于癥狀控制的評估貫穿治療始終兒童哮喘維持期治療的藥物選擇我國兒童哮喘患病率以每10年增加50%以上的幅度上升1-31990年1.97%1.09%中國哮喘兒童中，6歲以下兒童哮喘患病率更高32000年3.02%2010年目前我國兒童哮喘正處于患病率快速上升的階段原因一：環境因素1患病率（%）Par研究Gab研究農場孩子參照組診療水平不斷提高，兒童哮喘患病率卻持續上升原因二：早期診斷不足，長期管理不足2第三次全國城市兒童哮喘調查，涵蓋全國43座城市的46.4萬兒童，調查顯示我國兒童哮喘患病率顯著增加。診療水平有所提高，但在早期診斷和長期管理方面仍然存在不足。Par研究，調查6843名6-13歲學齡兒童；Gab研究，調查9668名6-12歲兒童。兩項研究結果均顯示不同生活環境兒童哮喘患病率不同（P＜0.001，差異顯著）。重視兒童早期喘息癥狀，降低兒童哮喘漏診率兒童喘息與哮喘聯系緊密API：早期診斷兒童哮喘的有效工具基于圖森兒童呼吸系統研究的，專一用于評價兒童每年患有4次或更多喘息次數的工具。5喘息是學齡前兒童呼吸系統疾病常見癥狀我國城市兒童哮喘漏診率高達30%1回顧哮喘患兒首次發病時間發現：30%在1歲前就出現癥狀270%在3歲前都出現了哮喘癥狀3嬰幼兒喘息應實施API測試，如陽性，也應考慮長期管理治療。4哮喘預測指數(API)6:反復喘息(3歲以內，每年發作≥3

次)符合1項主要標準或2項次要標準主要標準:

-父母哮喘史-

醫生診斷的變應性皮炎次要標準:-

醫生診斷的過敏性鼻炎-與感冒無關的喘息-血嗜酸性粒細胞>4%Allergy2013;68:524–530.亞洲兒童哮喘控制情況亞洲兒童哮喘急診及住院情況與亞太其他國家和地區相比，

我國兒童哮喘的控制水平仍較低哮喘控制不佳嚴重影響患兒學習、生活，加重家庭負擔百分比（%）一項納入497名北京哮喘兒童為研究對象，分析其相關因素，結果發現14.0%（41/292）的學齡期哮喘患兒因病缺課大于10d/年，25.9%（75/290）的學齡期患兒完全不參加或只能參加部分體育活動；37.8%（184/487）的患兒家庭哮喘相關醫療總費用大于1萬元，27.6%（135/488）的患兒一年最高醫療費用大于5000元，2.5%（12/489）的患兒家庭不能承受醫療費用。哮喘控制不佳影響家長正常工作絕大多數哮喘患兒家長正常工作受到影響百分比（%）影響工作每年耽誤工作10天以上常年不能工作一項整群抽樣調查研究，納入43個城市432500名0-14歲兒童，旨在調查中國城區兒童哮喘患病率、哮喘相關因素及對兒童、家庭和社會的影響。研究顯示，有6370例（95.47%）現患患兒孩子因哮喘疾病使其家庭成員工作受到影響。哮喘控制不佳可導致嚴重危害哮喘未完全控制組患兒，急性發作次數及因哮喘急性發作而計劃外就診次數顯著高于完全控制組（p<0.001）輕度哮喘33%最近3個月無癥狀僅活動后出現癥狀死因比例既往無哮喘住院32%22%85%與健康對照相比，哮喘兒童體能較差，哮喘控制水平與體能呈負相關（在得分大于1的各組間，P<0.02）與哮喘控制組相比，比值比（95%CI）身體活動受限2.62戶外活動受限2.58日常活動受限1.66環境誘因受限1.30兒童哮喘若未經規范治療，其成年后70%仍會發作顯著增加急性發作風險1即使輕度哮喘，控制不佳時也可致命2控制不佳可嚴重影響患兒體能3控制不佳可使患兒活動受限4兒童哮喘診治情況與其成年后轉歸密切相關5兒童哮喘現狀：長期管理不足，控制率低基于癥狀控制的評估貫穿治療始終兒童哮喘維持期治療的藥物選擇長期規范的個體化治療是哮喘防治的總原則01總體原則長期、持續、規范、個體化治療。02急性發作期快速緩解癥狀，如平喘、抗炎治療。03慢性持續期和臨床緩解期防止癥狀加重和預防復發，如抗炎、避免觸發因素等。哮喘控制治療應盡早開始，要堅持長期、持續、規范、個體化治療原則防止癥狀加重、預防復發

是兒童哮喘維持期治療的重要原則防止癥狀加重預防復發治療原則避免觸發因素抗炎、降低氣道高反應性、防止氣道重塑做好自我管理主要策略兒童哮喘維持期治療原則兒童哮喘維持期主要策略哮喘管理模式：評估-調整治療-監測GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2017診斷癥狀控制和風險因素吸入技術&依從性患者偏好評估調整治療觀察反應癥狀急性發作副反應患者舒適度肺功能哮喘治療藥物非藥物治療策略治療可變的危險因素強調基于癥狀控制的哮喘管理模式，避免治療不足和治療過度，治療過程中應遵循“評估-調整治療-監測”的管理循環，直至停藥觀察。兒童哮喘管理流程：

基于癥狀控制的評估貫穿治療始終疾病評估預干預或間歇使用抗炎藥物適級（強化）選用長期控制藥（ICS，LTRA，聯合治療）1-3個月>3個月降級治療直至最低維持劑量停藥觀察定期隨訪評估控制情況控制改善良好控制部分控制未控制升級治療強化升級治療未控制控制改善評估需要客觀指標：常規實驗室檢查無法滿足哪一項適合≤5歲哮喘兒童長期使用？肺通氣功能檢測過敏狀態檢測氣道炎癥指標檢測胸部影像學檢查支氣管鏡檢查哮喘臨床評估工具兒童哮喘控制評估工具（調查問卷）的優勢哮喘臨床控制的評估工具不僅可用于科學研究，也用于患者治療，指導患者用藥的維持及調整1適于基層醫療機構推廣，可重復使用2增進了患兒和家屬與醫務人員的交流1常見兒童哮喘控制評估工具評估工具適用年齡問題項目數評分評估周期MID值哮喘控制問卷(ACQ)1

成人7個，包括FEV1分值0-6≤0.75哮喘控制1周0.56–16歲兒童

>1.5哮喘未控制

哮喘控制測試(ACT)2成人,≥12歲兒童5個分值5-25≤19未控制4周3(成人)2(兒童)兒童哮喘控制測試(C-ACT)34–12歲兒童7個:4個兒童3個父母分值5–27≤19哮喘未控制4周2哮喘治療評估問卷(ATAQ)4成人,5-17歲兒童4個Range:0-40:哮喘控制1-4:哮喘未控制4周無兒童呼吸和哮喘控制測試(TRACK)55歲以下兒童5個<80:哮喘未控制≥80:哮喘控制4周10哮喘控制問卷(AsthmaControlQuestionnaire，ACQ)由加拿大流行病學及生物統計學家Juniper開發的問卷。它包含了7個問題,其中5個涉及哮喘相關癥狀的問題是由100位哮喘專家從最初的10個哮喘相關癥狀中挑選出的,包括日間癥狀、夜間癥狀、活動受限、氣促及喘鳴。另外2個問題分別涉及β2激動劑的使用及肺功能的檢測。不適用于6歲以下兒童JuniperEF,O'ByrnePM,GuyattGH,etal.EuropeanRespiratoryJournal,1999,14(4):902–907.哮喘控制測試

(AsthmaControlTest，ACT)NathanRA，SorknessCA，KosinskiM，eta1．AlergyClinImmuno1．2004，113：59-65．Zhou,X.,etal.,Chest,2009.135(4):p.904-10問題12345在過去4周內，在工作、學習或家中，有多少時侯哮喘妨礙您進行日常活動?所有時間大多數時間有些時候極少時候沒有在過去4周內，您有多少次呼吸困難?

每天不止1次

1天一次每周3～6次每周1～2次

完全沒有在過去4周內，因為哮喘癥狀(喘息、咳嗽、呼吸困難、胸悶或疼痛)，您有多少次在夜間醒來或早上比平時早醒?每周4個晚上或更多

每周2～3個晚上每周1次1～2次

沒有過去4周內，您有多少次使用急救藥物治療(如沙丁胺醇)?每天3次以上

每天1～2次每周2～3次每周1次或更少沒有您如何評估過去4周內您的哮喘控制情況?沒有控制控制很差有所控制控制良好完全控制第一步：紀錄每個問題的得分；第二步：將每一題的分數相加得出總分；第三步：ACT評分的意義：25分，完全控制；20-24分，部分控制；<24分，未控制Nathan設計的問卷，適用于12歲及以上的兒童1ACT評分共含5個項目：哮喘對日常活動的影響，呼吸困難情況，哮喘癥狀對睡眠的影響，急救藥物的使用及哮喘控制情況的自我評價缺點2：不適用于12歲以下兒童實際運用中存在缺陷易受自身主觀因素的影響部分內容嚴謹性欠缺設計者均來自歐美，較少考慮到我國用藥情況兒童哮喘控制測試

(ChildhoodAsthmaControlTest，C—ACT）LiuAH,ZeigerR,SorknessC,etal.JournalofAllergy&ClinicalImmunology,2007,119(4):817-825.第一步讓您的孩子回答前面的4道問題（1-4）。如果孩子需要幫助，可幫助孩子閱讀或理解這些問題。但要讓孩子自己選擇答案。您自己回答剩下的3個問題（5-7）。第二步將每道問題中所選答案的數字寫在評分框中。第三步將每個評分框中的分數加起來寫在評分框中。第四步將測試交給您的醫生并一起討論您孩子的總分情況。C-ACT年齡適用范圍為4～11歲，近來國內C-ACT已逐步開始應用，但其應用效果及可能存在的問題尚未被關注。早期兒童哮喘的診斷主要取決于癥狀及臨床評估，５歲以下哮喘患兒不適用常規肺功能檢查，而在４～５歲可應用C-ACT評分，使基于呼吸道癥狀的哮喘管理計劃部分替代基于肺功能的管理計劃缺點：不適用于4歲以下兒童應用效果仍需更多臨床驗證哮喘治療評估問卷

(Theasthmatherapyassessmentquestionnaire,ATAQ)該問卷從4個方面來評估5-17歲哮喘控制和管理問題,包括自我哮喘控制觀察;誤工、誤學或正常活動限制;哮喘的夜間癥狀;支氣管舒張劑的急救使用。采用0～4共5個等級反映患者在過去4周內的哮喘控制水平。0分表示患者沒有哮喘控制問題,4分表示患者存在所有4個方面的哮喘控制問題。缺點：不適用于5歲以下兒童問卷更傾向于為醫療工作者設計無肺功能等客觀指標納入問卷VollmerWM;MarksonLE;O'ConnorE;SanockiLL.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine,1999,160(5Pt1):1647.MurphyKR,ZeigerRS,KosinskiM,etal.JAllergyClinImmunol2009;123:833-839GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2017通過癥狀控制情況呼吸急促或喘息因哮喘導致夜間憋醒因哮喘導致活動受限使用支氣管擴張劑控制癥狀了解過往風險過去一年需要使用局部或全身激素兒童呼吸和哮喘控制測試(TRACKTM）:

適用5歲以下哮喘確診或喘息兒童1，收錄于GINA20172特布他林）特布他林MurphyKR,ZeigerRS,KosinskiM,etal.JAllergyClinImmunol2009;123:833-8395歲以下兒童≥2次的喘息呼吸短促≥24h咳嗽andororor兒童呼吸和哮喘控制測試（TRACK）：

高效簡便，專門適用于五歲以下兒童過去4周曾被診斷患有哮喘過去3個月曾因呼吸問題使用過支擴劑過去12個月GINA2017：基于癥狀控制評估的兒童哮喘階梯治療GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2017按需使用短效β2受體激動劑（所有兒童）第一級第二級第三級第四級每日低劑量ICS低劑量ICS加倍LTRA間歇性ICS低劑量ICS+LTRA繼續使用控制藥物&由專家評估聯用LTRA增加ICS劑量聯用間歇性ICS首選控制藥物其他控制藥物緩解治療3個月后評估3個月后評估5歲及以下兒童哮喘的長期控制方案疾病評估預干預或間歇使用抗炎藥物適級（強化）選用長期控制藥（ICS，LTRA，聯合治療）1-3個月>3個月降級治療直至最低維持劑量停藥觀察定期隨訪評估控制情況控制改善良好控制部分控制未控制升級治療強化升級治療未控制控制改善Track≥80代表控制良好2，可開始降級治療Track問卷評估家長利用Track每月自評，低于80分及時就醫利用Track每月評估一次國內指南的兒童哮喘管理流程：

充分應用Track實現升降級治療0.5mg布地奈德是≤5歲兒童哮喘階梯治療每日低劑量GINA20172:唯一在列的霧化ICS劑型中國指南3：＜6歲兒童ICS每日低劑量（μg）藥物種類低劑量二丙酸倍氯米松HFA100布地奈德pMDI+儲物罐200布地奈德霧化懸液500丙酸氟替卡松HFA100兒童哮喘維持期治療

可根據控制情況適當調整治療方案哮喘維持期長期管理降級治療方案確診Track＜80急性期1-2-7維持期0.5-1mg/Bid1-3個月1個月后評估TRACK＞80分降低劑量至0.5mg/QD＞3個月又3個月后評估TRACK＞80分停止治療停藥&每月自評兒童哮喘現狀：長期管理不足，控制率低基于癥狀控制的評估貫穿治療始終兒童哮喘維持期治療的藥物選擇LTRA在指南推薦中的定位低于ICS按需使用短效β2受體激動劑（所有兒童）第一級第二級第三級第四級每日低劑量ICS低劑量ICS加倍LTRA間歇性ICS低劑量ICS+LTRA繼續使用控制藥物&由專家評估聯用LTRA增加ICS劑量聯用間歇性ICS首選控制藥物其他控制藥物緩解治療2016中國兒童哮喘指南：

LTRA在兒童哮喘維持期單獨使用療效低于ICSLTRA適用于無法應用或不愿使用ICS或伴變應性鼻炎的輕度持續哮喘患兒可單獨或與ICS聯合應用于不同嚴重度哮喘的治療，但單獨應用的療效不如ICS2017GINA：

明確列出，LTRA作為二級和三級治療的次選方案5歲及以下兒童哮喘的長期控制方案其他藥物在指南中推薦地位均低于ICS01ICS/LABAICS/LABA聯合治療是≥6歲兒童哮喘控制不佳時的優選升級方案ICS與LABA聯合應用具有協用抗炎和平喘作用，適用于中重度哮喘患兒鑒于有效性和安全性的考慮，不應單獨使用LABA02茶堿茶堿與糖皮質激素聯合用于中重度哮喘的長期控制療效不如低劑量ICS副作用較多，如惡心、頭痛、發熱、肝病、心力衰竭等，過量可致抽搐、昏迷、死亡。最好用緩釋（或控釋）茶堿，以維持晝夜穩定的血藥濃度應盡量避免與大環內酯類抗生素、甲氰米胍、喹諾酮及酮替芬同時使用03抗IgE抗體對IgE介導的過敏性哮喘具有較好的效果由于價格昂貴，僅適用于血清IgE明顯升高、吸入糖皮質激素無法控制的12歲以上重度持續性過敏性哮喘患兒ICS與LTRA相比，

控制炎癥和氣道反應性的相對效應更優CurrieGP,etal.QJM.2005;98(3)171-182.

作用

藥物類型控制炎癥降低氣道高反應性擴張支氣管ICS+++++*LTRA+++*長期使用ICS與LTRA相比，

減少需全身激素治療急性發作和改善肺功能更優Castro-RodriguezJA,etal.ArchDisChild.2010May;95(5)365-70.減少需全身激素治療的哮喘急性發作：ICS更優肺功能改善：ICS更優指標nP值最終肺功能（FEV1%預計值）26920.0001FEV1自基線平均變化值27360.03最終清晨PEF9150.004系統回顧和meta分析18項隨機、前瞻性、對照研究（n=3757）主要終點：需全身激素治療的哮喘急性發作布地奈德與LTRA相比，

減少OCS治療比例、額外哮喘藥物使用率方面更優SzeflerSJ,etal.JAllergyClinImmunolPract.2013;1(1):58-64.一項為期52周的開放標簽、隨機、活性藥物對照、多中心臨床研究2-4歲輕度哮喘兒童分為布地奈德組（n=105）：霧化吸入布地奈德0.5mgqd；孟魯司特組（n=97）：口服孟魯司特4-5mgqd主要終點：至首次額外哮喘藥物治療急性發作時間與口服孟魯司特相比，霧化吸入BUD具有進一步改善作用的優勢：減少需OCS治療患者比例（P=0.022）減少額外哮喘藥物使用率（療程/例-年）（P=0.003）與安慰劑相比治療組PEFR*的改善%P<0.02活性藥物治療期間PEFR*值增加的患者數P<0.05P<0.05P=NS兒童哮喘維持治療

布地奈德改善PEFR顯著優于丙酸倍氯米松BaranD,etal.BrJDisChest.1987;81(2):170-5.

*PEFR，呼氣高峰流量，指在測定用力肺活量（FVC）過程中的最大呼氣流速，用來反應肺功能水平。隨機雙盲交叉對照研究納入4-14歲哮喘患兒N=21例，規律使用ICS作為控制治療分為兩個活性藥物治療期（雙盲）+一個單盲安慰劑期，每期持續3周分別給予BUD和BDP治療，劑量均為100μgBid與安慰劑相比，布地奈德治療組晨間及夜間的PEFR改善率顯著高于BDP組（P<0.02）活性藥物治療期間，布地奈德組夜間PEFR及整體PEFR（夜間+晨間）得到改善的患者數顯著高于BDP組（P<0.05）布地奈德治療重度持續性哮喘患兒

減少夜間喘息天數顯著優于丙酸倍氯米松DelacourtC,etal.RespirMed.2003;97SupplBS27-33一項為期14周的多中心、隨機、對照、開放、平行分組研究，納入130名門診重度持續性哮喘患兒（6個月-6歲），隨機分為兩組，分別在常規維持治療基礎上，霧化吸入BDP（800μg/d，68人）與BUD（750μg/d，62人）。觀察比較每組未急性發作患者數，以及減少夜間哮喘天數等。夜間喘息天數（%）治療導入期第1個月第2個月第3個月*#***與基線相比，P=0.002**與基線相比，P=0.001#與BDP組相比，P=0.02BDPBUD2個月時夜間喘息平均天數BDP（800μg/d）組降低63%BUD（750μg/d）組降低72.7%。兩組之間的差異具有統計學意義（P=0.02）。結果顯示，BUD組51.7%的患者未發生急性發作，BDP組僅40.4%。在第2個月時BUD組夜間喘息平均天數降低72.7%，BDP組僅降低63%，P=0.02，差異具有統計學意義。現有霧化吸入型ICS藥理特性比較

布地奈德倍氯米松藥物顆粒及有效霧粒輸出1,22-3微米類圓形，8–14%10微米左右長針狀，3-6%氣道內溶解時間36min>5h肺選擇性機制作用部位4,5酯化作用僅發生于肺部前體藥代謝全身皆可有效性體內氣道抗炎作用強度62.7*1*夜間喘息天數%改善7（重度持續哮喘患兒維持霧化吸入2個月）BUD（750μg/d）降低72.7%#BDP（800μg/d）降低63%肺功能PEFR8（100μgBid

兒童維持治療）與安慰劑相比PEFR改善率BUD組高于BDP組#夜間及總體PEFR改善的患者數BUD組高于BDP組#安全性首過代謝率990%60%-70%兒童骨代謝的抑制作用10（以PIIINP：III型膠原合成血清標志物計，與生長速率相關）低高FDA妊娠安全分級11BC*相對作用強度，參照組為1

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p<0.05長期規律使用吸入型布地奈德治療

相較丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松，更具藥物經濟學優勢一項納入2013-2014年124例哮喘患爾，隨機分為布地奈德組、丙酸氟替卡松組、丙酸倍氯米松組。分析其療效和費用，結果發現布地奈德氣霧器具有最低的成本-效果比，具有較好的經濟性（P<0.05）。【適應癥】治療支氣管哮喘。可替代或減少口服類固醇治療。建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應用吸入用布地奈德混懸液。【用法用量】使用方法詳見“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混懸液。如果發生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數和(或)總量需要增加。吸入用布地奈德混懸液應經合適的霧化器給藥。根據不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標示量的40～60%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數霧化器，適當的藥液容量為2～4毫升。吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩定的懸浮，則應丟棄。起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質激素時的劑量：成人：一次1～2mg，