麻醉藥理學阿片類鎮痛藥第1頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第一節概述疼痛軀體痛（Somaticpain)：

快痛、慢痛,對機械性、化學性、炎癥性、溫度性刺激均敏感。內臟痛（Visceralpain)：

對牽張、炎癥刺激敏感。神經痛(Neuropathicpain)：

多由神經損傷或興奮性增高引起，呈發作性或持續性，一般鎮痛藥無效。第2頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第3頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二與疼痛傳導有關的神經遞質和調質神經肽類:P物質（SP）、神經激肽（NKA、NKB)經典遞質類：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤阿片肽類（opioidpeptides）：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽、β－內啡肽、強啡肽、內嗎啡肽等。

第4頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二一、阿片受體阿片受體廣泛分布，在神經系統的分布不均勻且作用影響也不相同。阿片受體體內至少存在8種亞型在中樞神經系統內至少存在4種亞型：μ、κ、δ、σ。OpioidReceptors:μ(μ1,μ2)?(?1,?2,?3)δ(δ1,δ2)第5頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二痛覺的整合及感覺在腦內、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質阿片受體密度高胃腸道活動（惡心、嘔吐反射咳嗽反射、呼吸中樞邊緣系統及藍斑核阿片受體的密度最高情緒及精神活動縮瞳中腦蓋前核延腦束核腦干極后區阿片受體分布分布廣泛，在中樞神經系統分布不均勻在脊髓膠質區、三叉神經脊束尾端核的膠質區也有阿片受體分布，這些結構是痛覺沖動傳入中樞的重要轉換站，影響著痛覺沖動的傳入。腸肌本身也有阿片受體存在。第6頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二內源性阿片肽存在于體內的具有阿片樣作用的多肽物質，1970年代初期才發現。1974年，英國人從豬腦組織中分離得到兩種5肽,用生物學分析法證明這兩種小分子肽具有和嗎啡相似的生物效應，

這種效應可以被納絡酮逆轉，于是命名為腦啡肽，意思是腦內的嗎啡肽，又稱內源性阿片樣肽，簡稱EOP。

現已發現近20種與阿片生物堿類似的肽類第7頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二①腦啡肽包括甲啡肽和亮啡肽。②內啡肽研究證明,β促脂素(β-LPH)的第61～91位是一個獨立的多肽,具

有比甲啡肽強得多的阿片樣生物活性，這個31個氨基酸的多

肽就是β-內啡肽(β-EP)。③強啡肽和新啡肽

分別為13肽和15肽,它們氨基端的頭5個氨基酸和亮啡肽完全

一致。

強啡肽是目前已知的活力最強的EOP,它的生物活性比亮啡肽大700倍。目前已知的EOP,大致分為三類:第8頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二除了上述三大家族外，還發現了新的內源性肽——內嗎啡肽內嗎啡肽1

內嗎啡肽2

對μ受體具有極高的親和力和選擇性——內源性μ受體的配體

σ受體的內液性配體尚未明確

孤兒阿片受體內源性配體——孤啡肽（FQ或OFQ）OFQ與強啡肽A的結構極似但與經典的阿片受體無親和力，而與

孤兒阿片受體親和力很強第9頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二三、阿片受體的功能在中樞神經系統中，內阿片受體與其他神經肽或神經遞質、調質共存。可能作為神經遞質、神經調質或神經激素與阿片受體構成強大的內源性痛覺調節系統，并對心血管活動、胃腸功能、免疫系統、內分泌功能亦具有雙重作用μ受體激動劑——鎮痛作用最強κ受體——內臟化學刺激疼痛有關

δ受體——參與嗎啡的鎮痛作用OFQ——對痛覺調制有雙重作用

即引起痛覺過敏（hyperalgesia）

又在脊髓具有鎮痛作用

并參與嗎啡耐受和電針耐受

第10頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第11頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二OFQ在下丘腦、腦干（特別是導水管周圍灰質、藍斑核）、海馬、杏仁核復合體、丘腦含量較高，提示：疼痛調制、學習記憶、運動調控等功能。疼痛時外周神經阿片受體數目上調，內源性阿片肽可由免疫細胞（T/B淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞0）釋放而產生鎮痛作用，由于不能進入血腦屏障，可避免不良反應，可為新型鎮痛藥提供了想象空間第12頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二A.Effectsduetoμ-receptorstimulation:Supraspinal,spinal&peripheralanalgesiaEuphoriaRespiratorydepressionMiosisDecreasedGITmotility,SedationPhysicaldependence..B.Effectsdueto?-receptorstimulation:Spinalandperipheralanalgesia,DysphoriaSedationRespiratorydepression(less)Miosis(less)DecreaseGITmotilityPhysicaldependence第13頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第二節阿片受體激動藥阿片受體激動藥（opioidagonists）

是只作用于μ受體的激動藥嗎啡

哌替啶

芬太尼目前臨床應用最為廣泛的麻醉性鎮痛藥第14頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第二節阿片受體激動藥嗎啡（morphine）是阿片（opium）的重要組成部分，在阿片中的含量為4%-21%，平均10%左右。1806年德國化學家澤爾蒂納首次將其從阿片中分離出來，并使用希臘夢神Morpheus的名字將其命名為嗎啡。其衍生物鹽酸嗎啡是臨床上常用的麻醉劑，有極強的鎮痛作用，多用于創傷、手術、燒傷等引起的劇痛，也用于心肌梗死引起的心絞痛，還可作為鎮痛、鎮咳和止瀉劑；第15頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二阿片受體激動藥嗎啡—OH基A環3位C環6位-OH被甲基取代——蒂巴因經修飾——埃托啡鎮痛作用強大氧橋失去氧橋將失去鎮痛作用，產生很強的催吐作用——阿撲嗎啡B環上的9位和13位構成乙撐胺鏈，失去則無鎮痛作用第16頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二體內過程口服后易自胃腸道吸收，但首關消除明顯，生物利用度低。注射給藥，皮下注射后30分鐘已有60%吸收，但不恒定。Im吸收良好，15~30min出現作用，45~90min達高峰，作用維持時間4~6h。約1/3與血漿蛋白結合。未結合型嗎啡迅速分布于全身，僅有少量通過血腦屏障，但已足以發揮中樞性藥理作用。主要在肝內與葡萄糖醛酸結合而失效，其結合物及小量未結合的嗎啡于24小時內大部分自腎排泄。血漿t1/22.5～3小時。嗎啡有小量經乳腺排泄，也可通過胎盤進入胎兒體內。第17頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二1.CNS系統⑴鎮痛鎮靜：選擇性激活脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質的阿片受體，產生強大的鎮痛作用。激動邊緣系統和藍斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，并可伴有欣快感。對多種疼痛有效（對鈍痛的作用>銳痛）。

藥理作用第18頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二⑵鎮咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，從而產生鎮咳作用。⑶抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強。急性中毒時呼吸頻率可減至3-4次/分，最后呼吸停止，是嗎啡急性中毒致死的主要原因。

藥理作用第19頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二⑷縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經。中毒時瞳孔縮小，針尖樣為其中毒特征。(5)其他:

興奮延腦CTZ→惡心、嘔吐。抑制丘腦下部釋放：促性腺釋放激素促腎上腺皮質激素釋放因子

藥理作用第20頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二2.平滑肌⑴興奮胃腸平滑肌，提高肌張力，減緩推進性蠕動,引起便秘，用于止瀉。⑵收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導致上腹部不適甚至引起膽絞痛。膽絞痛時合用阿托品。(3)大劑量時收縮支氣管平滑肌，故支氣管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4)提高膀胱括約肌張力，致排尿困難，尿潴留。(5)降低子宮張力，對抗催產素對子宮的收縮作用，延長產程，產婦禁用。藥理作用第21頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二3.心血管系統⑴擴張阻力血管及容量血管，引起體位性低血壓。這與嗎啡抑制延腦血管運動中樞、促組胺釋放和擴張外周血管等作用有關。(2)間接擴張腦血管而使顱內壓升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使腦血管擴張的結果。顱腦損傷，顱內壓高者禁用。4.其他抑制免疫系統和HIV誘導的免疫反應。藥理作用第22頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二1.鎮痛：作用強、中樞性鎮痛作用。用于各種原因的疼痛。因易成癮，一般僅用于其它鎮痛藥無效。急性銳痛，如嚴重創傷、燒傷、手術后傷口痛、骨折、晚期腫瘤等。對心肌梗塞性心前區劇痛（血壓正常者）有效。臨床用途第23頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二2.心源性哮喘輔助治療:①嗎啡擴張血管，減少回心血量，減輕心臟負擔。②鎮靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。③抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.止瀉阿片酊——單純性腹瀉臨床用途第24頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二1.治療量：惡心、嘔吐、便秘等。2.用量過大，急性中毒:表現昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。

搶救：人工呼吸、給氧、納洛酮。3.耐受性及成癮性：可耐受