時間藥理學與臨床用藥第1頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五第2頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五生物節律的概念節律異常相位移動提前、延遲、倒置、反相節律同步或失同步授時因子（zeitgeber)同步因子（Synchroniger)第3頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五人體功能、疾病的晝夜節律心血管系統血壓、心率冠狀動脈血流量血小板聚集心肌梗塞與心源性猝死心絞痛第4頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五血壓與心率的晝夜節律dipper369369第5頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五血小板聚集及血漿腎上腺素濃度血小板聚集性血漿Adr濃度第6頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五心肌梗塞發病的晝夜節律4796例第7頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五心肌梗塞的晝夜節律703例第8頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五血漿氫化可的松水平的晝夜節律第9頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五時間藥理學研究內容受體節律的研究靶器官生理功能節律研究藥酶活性節律的研究藥物對生物節律的影響第10頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五可改變生物節律的常見藥物苯巴比妥利血平丙米嗪麥普替林優降寧鋰鹽乙醇苯丙胺地塞米松L－多巴氨茶堿吲哚美辛雌二醇色氨酸酪氨酸第11頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五時間治療學研究內容對非節律障礙疾病的藥物時間療法糖皮質激素、抗癌藥對節律障礙疾病的藥物療法丙米嗪、鋰鹽非藥物性時間療法放療時間、器官移植時間的選擇人工失眠法治療抑郁癥第12頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五時間藥理學研究方法嚴格控制實驗條件的同步化光照、聲音、溫度、濕度、進食進水時間、食物成分、食物量受試對象年齡、體重、性別、社會活動選擇合理的標志節律（markrhythm)應穩定、顯著、敏感，如體溫實驗方案全面、設計合理、統計科學采樣量大、采樣周期長注意一種以上的節律并存現象第13頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五實驗設計明暗周期與動物反應動物種屬峰值時間谷值時間氨苯甲異喹DBA小鼠08:3020:30C57小鼠16:3004:30乙醇白人午前夜間印第安人夜間午前第14頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五實驗設計觀察指標的選擇情緒變化疲勞感心算能力痛覺催眠鎮靜刻板運動條件反射逃避行動刺激反應性體溫血壓呼吸功能細胞分裂抗炎作用致畸作用死亡率腦內遞質含量血中生物活性物質含量血糖、血尿酸尿K、Na、Ca第15頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五實驗數據取樣原則取樣頻率、時間長短頻率越高、間隔時間越短，周期測定越精確第16頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五實驗條件的控制光照及光照周期溫度社會信號進食條件環境適應期第17頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五生物周期的檢測與確定宏觀法微觀法－余弦法（cosinor)y=M+Acos（ωt+φ）M：24小時所測指標的均數A：振幅變數－24小時最高值與最低值之差的半數，A越大，且誤差越小，被測指標節律性越明顯φ：達峰時（以午夜0時為起點）第18頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五藥物效應的周期節律判定E=k·F(α，C，S）第19頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五皮內注射致敏源15min皮膚紅斑范圍07:00第20頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五余弦法時間圖A第21頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五部分藥物反應時間節律分析藥物組胺青霉素水楊酸鈉乙酰膽堿反應皮膚反應皮膚反應口服后尿排泄的全部時間支氣管反應振幅24%(19-29)41%(10-71)12.3%(7.5-6.8)29%(4-53)達峰時23:03(21:44-00:48)20:32(18:48-04:00)06:41(01:45-10:52)14:27(11:01-17:53)第22頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五第23頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五晝夜節律的產生及影響因素視網膜光感受器下丘腦視交叉上核（SCN)整合調節信號輸出光照時間神經體液因素第24頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五GENES&

DEVELOPMENT14:2950–2961?2000第25頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五晝夜節律的分子機制時鐘調控中樞及外周時鐘機制時鐘基因：Per（1,2,3）；Cry（1,2）時鐘調控基因：Clock，Bmal1時鐘輸出基因：dbp,hlf,tef第26頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五第27頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五第28頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五Transcription,translation,degradation,andcircadianclock.BBRC321(2004)1–6第29頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五第30頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五第31頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五Liverregenerationintheweehours.CircadiangatingoftheG2/Mtransitioninregeneratingliver.Soonafterpartialhepatectomy,mostlivercellsenterthecelldivisioncycle.AnhourglasstimerdeterminesthetimespanrequiredforenteringSphase.AfterDNAreplicationiscompleted,theG2cellsmustawaitacircadiantimewindowwhentheWEE1proteinisexpressedatlowlevelsbeforetheycanentermitosis.Whenexpressedathighcellularconcentrations,WEE1inactivatestheCDC2-cyclinBcomplex,therebypreventingthetransitionoflivercellsfromG2toM.Thecircadianclock,composedoftwointerconnectedgeneexpressionfeedbackloops,maydirectlydrivethecircadiantranscriptionofWee1,whichinturngovernsthecircadianactivityoftheCDC2-cyclinBcomplex.

Science2003:

302（5643）：234-235

第32頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五TheMolecularClockMediatesLeptin-RegulatedBoneFormation.Cell,Vol.122,803–815,September9,2005第33頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五第34頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五AlvaroArjonaBrain,Behavior,andImmunity(2005)第35頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五AlvaroArjonaBrain,Behavior,andImmunity(2005)穿孔素,(精子)穿孔蛋白粒酶B第36頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五Clockgenes:influencingandbeinginfluencedby

psychoactivedrugs.TRENDSinPharmacologicalSciences2006第37頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五生物周期性與用藥時間藥動學(chronopharmacokinetics)時間藥效學(chronopharmacodynamics)第38頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五健康受試者服用吲哚美辛Cmax（）與Tpeak（－－）晝夜節律時間藥動學第39頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五

健康志愿者不同時間口服propranolol80mg后的藥動學參數

參數08:0014:0020:0002:00CmaxTpeakAUCT1/238.6±11.22.5±0.5169±473.3±0.420.0±6.53.5±0.5106±304.2±0.526.2±5.33.0±0.6140±234.9±0.218.4±4.43.5±1.092±224.4±0.6

第40頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五硝苯啶對心絞痛發作晝夜節律的影響對照安慰劑硝苯啶時間藥效學第41頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五阿糖胞苷起伏式治療對L1210白血病小鼠存活時間的比較第42頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五阿司匹林對心肌梗塞的發作和血小板聚集性的影響第43頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五藥效具有晝夜節律的藥物中樞神經系統藥物巴比妥類、氯丙嗪、氟哌啶醇、丁苯喹嗪、苯丙胺、印防己毒素、戊四氮、溴麥角環肽麻醉及鎮痛藥利多卡因、嗎啡、阿樸嗎啡傳出神經系統藥物普萘洛爾、乙酰膽堿、阿托品、東莨菪堿化療藥物環磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素激素類地塞米松、ACTH、強的松龍、胰島素、胸腺素其他乙醇、組胺、氧氣、吲哚美辛、地高辛第44頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五受體類型研究對象研究部位節律性DA大鼠紋狀體晝夜節律、季節節律α、β大鼠前腦、下丘腦晝夜節律、季節節律β大鼠松果體晝夜節律5－HT大鼠腦皮質晝夜節律M大鼠前腦晝夜節律、季節節律大鼠海馬、下視丘晝夜節律人腦皮質晝夜節律嗎啡大鼠前腦晝夜節律丙米嗪人血小板晝夜節律大鼠紋狀體、腦皮質晝夜節律胰島素人紅細胞晝夜節律黃體激素大鼠睪丸晝夜節律乳腺刺激激素大鼠睪丸晝夜節律雌二醇大鼠（幼）子宮、垂體晝夜節律大鼠（摘卵巢）子宮、腦晝夜節律受體功能與節律性第45頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五時間藥理學的應用神經和精神藥物心血管藥物硝苯地平、阿司匹林降壓藥平喘藥激素抗腫瘤藥及其他第46頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五心血管藥物的時間藥理學與臨床用藥第47頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五人體功能、疾病的晝夜節律表現

血壓、心率的晝夜節律血壓:人體血壓和心率在晝夜24h內呈節律性變化“二高一低”現象（高血壓患者的潛在危險期）血壓在上午9∶00～10∶00以及下午3：00～6：00較高,凌晨3∶00時達最低值

心率:心率達峰值時約在中午12∶00前后,而在睡眠時維持在較低水平

第48頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五人體功能、疾病的晝夜節律表現冠狀動脈血流量的晝夜節律清醒犬試驗中發現,16∶00時犬的冠狀動脈左回旋支的血流量比8∶00時高12.8%血小板聚集性的晝夜節律

上午6∶00～9∶00正常人血小板聚集性顯著增強引起血小板聚集反應所需要的ADP劑量,由上午6∶00的4.7μmol降為9∶00的3.7μmol所需腎上腺素的劑量由3.7μmol降為1.8μmol第49頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五人體功能、疾病的晝夜節律表現心肌梗塞和心源性猝死的晝夜節律一般在早晨醒后,心肌梗塞發作的頻率明顯增加,并于9∶00～10∶00時達高峰在20∶00左右可見一較小的發作高峰

若藥物能影響這種節律,將有助于降低心肌梗塞的發生率心絞痛發作的晝夜節律勞累型心絞痛:從0∶00到6∶00時發作次數最少,6∶00以后增多,10∶00～11∶00時達發作高峰不穩定型心絞痛:發作高峰集中于6∶00～12∶00之間第50頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五抗心絞痛藥物對心血管疾病晝夜節律的影響硝苯地平藥物動力學的晝夜變化健康志愿者分別于8∶00或19∶00口服硝苯地平10mg后,Cmax分別為82.0、45.7ug/l,AUC0～5分別為130±13、85±13ug/l·h-1,但二者的消除半衰期則較為接近硝苯地平對心肌缺血晝夜節律的影響

硝苯地平(日平均劑量為80mg)可完全取消通常于上午6∶00～12∶00發生的心肌缺血高峰。對21∶00～0∶00的心肌缺血也有一定作用,但強度明顯不及前者第51頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五抗心絞痛藥物對心血管疾病晝夜節律的影響硝酸異山梨醇酯(ISDN,消心痛)于2∶00和8∶00服藥,所得AUC較大而t1/2β較短。20:00給藥,Cmax較低、AUC較小,反映藥物吸收不完全晚間服用普通片不足以維持較長時間的有效血藥濃度,不利于控制心絞痛的夜間發作第52頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五抗心絞痛藥物對心血管疾病晝夜節律的影響單硝酸異山梨醇酯(IS-5-MN,異樂定)普通片或緩釋片均隨服藥時間不同而得到不同的藥動學參數,但波動的范圍較小6∶30、18∶30時服藥的最高血藥濃度的時間(Tmax)差別較大第53頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五抗心絞痛藥物對心血管疾病晝夜節律的影響硝酸酯類抗心絞痛藥晚間服藥的吸收較差,生物利用度低。晚間服用普通片不足以維持足夠的有效血濃度時間。為控制心絞痛的夜間發作,晚間應改服長效制劑。硝苯地平改善心肌缺血作用,上午服藥較晚間服藥作用強,并可明顯抑制血壓的晝夜波動性。由于它對心率的晝夜節律影響不大,不致過多影響心輸出量,這對冠心病患者的心肌供血是有利的。第54頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五55人的血壓在24h內起伏不定，呈“二高一低”的狀態波動。即上午9一10時，下午16-19時最高，從晚上18時起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2一3時最低。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h出現，2-3h達峰。高血壓病人以上午7時和下午14時兩次為宜，使藥物作用達峰時間正好與血壓波動的兩個高峰期同步化，產生最好的降壓效應。第55頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五抗高血壓藥物對血壓晝夜節律的影響普萘洛爾(β受體阻斷藥)健康受試者口服普萘洛爾80mg8∶00服藥者可獲最大的最高血藥濃度,為2∶00服藥的1倍以上,曲線下面積(AUC)值亦相差較大對血壓、心率的晝夜節律性無明顯影響哌唑嗪(α受體阻斷藥)對血壓、心率的晝夜節律性無明顯影響拉貝洛爾(α、β受體阻斷藥)可有效控制血壓外,還能改變血壓和心率的晝夜波動于6∶00給藥,可見血壓、心率的晝夜節律性曲線變得平坦第56頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五硝苯地平對血壓的晝夜波動影響較大。口服20～60mg,每日2次,可有效降低血壓,并明顯抑制血壓的節律性波動不影響心率的晝夜節律性維拉帕米對血壓的作用較硝苯地平相似而稍弱,但卻能抑制心率的晝夜節律性抗高血壓藥物對血壓晝夜節律的影響第57頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五抗高血壓藥物對血壓晝夜節律的影響高血壓患者的服藥時間血壓自然波動的兩個高峰前半小時服藥,使藥物顯效與血壓高峰同步化輕度高血壓患者,晚上入睡前不宜服藥;中、重度患者入睡前只能服白天藥量的三分之一硝苯地平、維拉帕米、拉貝洛爾等藥物可改變血壓晝夜節律性變化，降低心血管疾病的發病率第58頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五

阿斯匹林對心肌梗塞發作晝夜節律性的影響

可明顯抑制上午6∶00～9∶00的心肌梗塞發作高峰（降低59.3%）。對其它時限的發作也有一定作用,心肌梗塞發生率降低34.1%對二磷酸腺苷(ADP)10μmol誘發的體外血小板聚集反應具有完全的抑制作用第59頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五60心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高，比其他時間給藥的療效約高40倍。暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強。如在早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減少劑量，否則易出現毒性反應。第60頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五61抗哮喘藥物β2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時達到較高血藥濃度。茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據這一特點，也可采取日低夜高的給藥劑量。第61頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五糖皮質激素在血漿中皮質激素的自然峰值時(早晨7～8時)一次給藥對下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統的影響比通常的平均分為3～4次的給藥方法輕得多。如果在遠離峰值時的夜間給藥，則嚴重抑制促皮質激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。如皮質激素用量過大，對促皮質激素釋放的抑制可持續2d，至第三個周期方能恢復正常節律。第62頁，共69頁，2023年，2月20日，星期五63糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節律性。胰島素的降血糖作用，不論對健