第四講新藥開發原理

半個世紀之前，人們對在細胞水平和分子水平上的生命現象了解甚少，尋找新藥的方法多是基于經驗和嘗試，主要是通過大量化合物的篩選與偶然發現。靠這種方法發現了大批治療藥物。但它的不可預見性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，發現新藥的成功率越來越低，促使人們發展具有較高預測性的更合理的研究方法。發現新藥的途徑…隨著生命科學的相關學科在上世紀后半期的迅速發展，定量構效關系、合理藥物設計、計算機輔助藥物設計、組合化學、高通量篩選等新技術、新方法不斷涌現，基因技術被應用到新藥的研究之中，新藥設計學也應運而生。近十年來，新藥設計與開發有了突飛猛進的發展，優良的新藥不斷問世，為世界制藥工業帶來了勃勃生機。

藥物作用的生物學基礎根據藥物在分子水平上的作用方式，可把藥物分成兩種類型，即非特異性結構藥物（StructurallyNonspecificDrug）和特異性結構藥物（StructurallySpecificDrug）。非特異性結構藥物的藥理作用與化學結構類型的關系較少，主要受藥物的理化性質的影響。如全身麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等），其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數的影響。特異性結構藥物發揮藥效的本質是藥物小分子與受體生物大分子的有效結合，這包括二者在立體空間上互補；在電荷分布上相匹配，通過各種鍵力的作用使二者相互結合，進而引起受體生物大分子構象的改變，觸發機體微環境產生與藥效有關的一系列生物化學反應。

藥物的構效關系、藥物作用方式

構效關系（SAR）——藥物的化學結構與活性的關系

藥物從給藥到產生藥效的過程可分為

藥劑相、藥物動力相和藥效相三個階段，藥物的結構對每一相都產生重要影響，

1.非特異性結構藥物

其藥理作用主要受藥物理化性質的影響，與化學結構關系較小。一般認為是通過物理化學過程起作用，稍改變其結構化學結構，對藥理作用的影響不明顯。(404頁)

例如：全麻藥。

根據藥物的作用方式將藥物分成下列兩種類型2.特異性結構藥物（多數藥物）

其藥理作用依賴于藥物特異的化學結構及特異的空間結構。

通常需與機體內三維結構的受體契合而產生藥理效應。化學結構稍加改變，就會直接影響其藥物活性（如：電子分布、分子構型構象等起著決定性的作用）。

例如：甾體激素、鎮痛藥等。

藥物結構

決定

物理性質結構類型化學性質立體結構

影響決定

非特異性結構藥物

特異性結構藥物

生物活性

三.

藥物設計

目的：提高尋找新藥的合理性，減少盲目性，加快新藥研究的步伐。

研究內容：（1）開拓性研究——改進現有的藥物或有效化合物。

（2）探索性研究——尋找新的先導化合物或設計新的分子結構。構效關系的研究是藥物設計的基礎。本節重點討論藥物結構對藥效的影響。

化學結構與藥效關系（一）藥物產生藥效的決定性因素

1.首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達作用部位。

2.與作用部位的受體發生作用。

這兩個因素都與藥物的化學結構關系密切，是構效關系研究的重要內容。有的藥物體外試驗具有強烈活性（符合受體要求），但體內幾乎無效，說明其結構并不一定具有轉運過程所要求的最合適的理化參數，無法接近作用部位，故體內幾乎無效(藥效與理化性質有關)。有的藥物雖易轉運到達作用部位，但與受體嵌和不良,同樣療效不佳(與結構類型、立體結構關系密切)。50左右%無效原因(二）理化性質對藥效的影響

口服給藥時，藥物由胃腸道吸收，進入血液。藥物在運轉過程中，必須透過各種生物膜（如：人與細菌的細胞膜），才能到達作用部位或受體部位。藥物的藥代動力學（吸收、轉運、分布、代謝、排泄）會對藥物在受體部位的濃度產生直接影響，而藥代動力學性質是由藥物的理化性質決定的。藥物在作用部位達到有效濃度，是藥物與受體結合的基本條件。

以上的一系列過程均與藥物的理化性質有關。

藥物結構決定藥物的理化性質，理化性質影響藥物的有效濃度，從而影響活性（如：青霉素）。此外還與藥物的穩定性、毒副作用關系也很密切。理化性質中，對藥效影響較大的主要是溶解度、分配系數、解離度。

1.溶解度、脂水分配系數對藥效的影響藥物

一定水溶性一定水溶性（親水性）（親脂性）

擴散轉運通過脂質生物膜

血液或體液進入細胞內（至作用部位）

適宜、合適的P（脂水分配系數）必須具有

藥物在體內轉運、擴散進入血液循環，達到有效濃度，需要一定的水溶性（親水性）。

通過各種脂性細胞膜與作用部位（受體、DNＡ、酶）結合生效，又需要有一定的脂溶性（親脂性）。所以：

藥物必須既具有一定的水溶性

又具有一定的只溶性

才能產生藥效，否則無效。

口服藥物

強親水性或強親脂性都將顯著降低藥效或無效。

例如：抗瘧藥血液循環需脂溶性紅細胞膜、瘧原蟲膜

瘧原蟲DNA

生長、繁殖

抗瘧藥效進入穿過作用干擾產生需水溶性

例如：巴比妥類藥物名稱結構離子型分子型

巴比妥酸

99.9%

（無效）

三乙基苯基巴比妥

100%

（無效）

苯巴比妥

50%50%

（離子型）（分子型）

有效例如：

抗精神失常藥

藥名R

脂溶性藥效異丙嗪H

鎮靜

氯丙嗪Cl

抗精神失常三氟丙嗪

CF3

強效抗精神失常

改變藥物的結構（先導化合物的優化），可改變其脂溶性（易透過血腦屏障達有效濃度），從而改變了藥物的作用，或影響了藥效的強弱。

RR（副作用）

分子的結構取代基對脂水分配系數P影響：

基團P值引入：羥基5~150倍

脂氨基2~100倍

鹵素原子4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

2.

解離度對藥物的影響有機藥物多為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，以離子型和分子型混存于體液中且存在動態平衡。

藥物以脂溶性的分子通過生物膜，在膜內解離成離子，以離子型起作用。（1）穿過生物膜需要脂溶性的分子型。（2）與受體結合、相互作用需要離子型。（3）吸收、分布和保持有效濃度，需混合型。

例如：磺胺藥的解離常數與制菌強度有關（1）解離常數在6.5~7.2之間，抗菌活性最強。

（2）抗菌活性最強具有適宜的分子、離子比。

事實上，許多較好的磺胺藥（SD、SMZ等）的解離常數均在6~7.4之間。

磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應。

例如：巴比妥類藥物藥名解離常數分子型%藥效

無取代類巴比妥酸4.120.052無效單取代5-苯基巴比妥3.750.022無效乙基巴比妥7.050.00+

苯巴比妥7.450+

丙烯巴比妥7.766.61

異戊巴比妥7.975.97+

戊巴比妥8.079.92+

己瑣巴比妥8.490.00+

1，3，5-三乙基

-5-苯基巴比妥0.0100.00無效5，5-雙取代類五取代類一、藥物作用的生物靶點能夠與藥物分子結合并產生藥理效應的生物大分子現通稱為藥物作用的生物靶點。這些靶點的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機體靶器官細胞膜上或細胞漿內。就目前上市的藥物來說，以受體為作用靶點的藥物約占52%；以酶為作用靶點的藥物約占22%；以離子通道為作用靶點的藥物約占6%；以核酸為作用靶點的藥物約占3％；其余17％藥物的作用靶點尚不清楚。

1.以受體為靶點藥物與受體結合才能產生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對某種病理狀態產生穩定的功效。特異性是指藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用，此即要求藥物僅與疾病治療相關聯的受體或受體亞型產生結合。現已有幾百種作用于受體的新藥問世，其中絕大多數是GPCR（G-蛋白偶聯的受體）的激動劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮痛的阿片受體激動劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動劑阿芬他尼等。

G-蛋白偶聯受體（G-proteincross-linkedreceptor）G蛋白偶聯型受體－G蛋白－腺苷酸環化酶信號轉導途徑示意圖G蛋白偶聯型受體－G蛋白－腺苷酸環化酶信號轉導途徑示意圖近年來，受體的亞型及新受體不斷被發現和克隆表達，有關它們的生化、生理、藥理性質也相繼被闡明，為新藥的設計和研究提供了更準確的靶點和理論基礎和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻。現已知道，腎上腺能受體有a1、a2、bl、b2、b3亞型，多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型，阿片受體有m、k、s、d、e亞型等。孤兒受體(orphanreceptor)是近年來提出的一種新概念，是指其編碼基因與某一類受體家族成員的編碼有同源性，但目前在體內還沒有發現其相應的配基。2.以酶為靶點：

由于酶催化生成或滅活一些生理反應的介質和調控劑，因此，酶構成了一類重要的藥物作用靶點。酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應產物的濃度而發揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應該對靶酶有高度親和力和特異性。近年來，基于細胞代謝理論的指導，合理設計的酶抑制劑類藥物發展較快，目前世界上銷售量最大的20個藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。

近年來，酶抑制劑研究比較活躍的領域有：降壓藥的血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環氧化酶-2（COX-2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑等一氧化氮(NO)作為生物體內的重要信使分子和效應分子，在心血管、神經和免疫系統方面具有重要的生理功能。但過量產生或釋放時能介導多種疾病的發生和發展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑可阻止NO過量生成。NO以及有關的NOS抑制劑的研究已成為近年來生物醫學和藥學研究的前沿領域之一。3.以離子通道為靶點：

帶電荷的離子由離子通道出入細胞，不斷運動、傳輸信息，構成了生命過程的重要組成部分，保持著生物體中細胞與細胞間的有效聯系。離子通道的阻滯劑和激活劑調節離子進出細胞的量，進而調節相應的生理功能，可用于疾病的治療。K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance這方面的研究近年來進展較快。如：

作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑，如治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為K+通道的拮抗劑；而尼可地爾和吡那地爾為K+通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。

III類抗心律失常藥物多為K+通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。

4.以核酸為靶點：

人們普遍認為腫瘤的癌變是由于基因突變導致基因表達失調和細胞無限增殖所引起的。因此，可將癌基因作為藥物設計的靶，利用反義技術(antisensetechnology)抑制癌細胞增殖。以已知的抗腫瘤藥物為先導，以DNA為靶點設計新的抗癌藥物也正在開展。

二、藥物作用的體內過程藥物在體內發揮治療作用的關鍵與其在作用部位的濃度和與生物靶點相互作用（阻斷或刺激）的能力有關。藥物的作用必須考慮影響藥物療效的兩個基本因素，一個是藥物到達作用部位的濃度，以藥物作用的動力學時相（pharmacokineticphase）來描述。另一個重要因素是藥物與生物靶點的特異性結合，以藥物作用的藥效學時相（pharmcodynamicphase）來闡述。1.動力學時相：

對于一個藥物來說，除了必須考慮它與生物靶點的相互作用之外，還要考慮它在體內的吸收、分布、代謝和消除(ADME)。藥物的結構決定其物理化學性質，理化性質又決定其在體內的藥物動力學過程。一個藥物結構改變而引起療效的差異，很可能與影響其體內動力學過程有關。

吸收(absorption）分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)

2．藥效學時相：

結構特異性藥物發揮藥效的本質是藥物有機小分子經吸收、分布到達其作用的生物靶點后，與受體生物大分子相互作用的結果。藥物與受體分子結合形成復合物，進而引起受體構象的改變，觸發機體微環境產生與藥效有關的一系列生理效應。

三、藥物一受體相互作用的化學本質藥物分子和受體的結合，除靜電相互作用外，主要是通過各種化學鍵連接，形成藥物-受體復合物，其中共價鍵的鍵能很大，結合是不可逆的。下面討論藥物與受體間可能產生的幾種化學鍵的情況。生長因子和受體…1．共價鍵結合：

這是藥物和受體間可以產生的最強的結合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。某些有機磷殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過與其作用的生物受體間形成共價鍵結合而發揮作用的。具有高張力的四元環內酯或內酰胺類藥物如β-內酰胺類抗生素也是同樣的情況。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細菌細胞壁生物合成中的轉肽酶生成共價鍵，從而使轉肽酶失活。2．非共價鍵的相互作用：

化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價鍵，保持藥物與生物靶點的持久性結合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細胞往往是理想的。而對于中樞神經系統藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時間內持續。藥物和相應受體間的結合通常建立在離子鍵或更弱的結合力上，這些力對于形成的藥物和受體復合物來說已足夠牢固和穩定，使其不太易于從作用部位除去。

帶有電荷的蛋白多肽鏈

…藥物-受體之間形成的這種離子鍵的結合，是非共價鍵中最強的一種，是藥物受體復合物形成過程中的第一個結合點。其他尚有多種非共價鍵形式，在藥物-受體相互作用過程中起著重要的作用。受體大多是蛋白質。若一個藥物分子結構中的電荷分布正好與其特定受體區域相適應，那么藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負電荷（或部分負電荷）產生靜電引力。藥物的負電荷（或部分負電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產生靜電引力。當接近到一定程度時，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結合形成復合物。

局部麻醉藥分子與受體相互作用模型…

四、藥物與受體相互作用的立體效應由蛋白質組成的受體，有一定的三維空間結構。在藥物與受體的各原子或基團間相互作用時，作用的原子或基團間的距離對于相互的引力有重要的影響。藥物中官能團間的距離，手征性中心及取代基空間排列的改變，均能強烈地影響藥物受體復合物的互補性，從而影響藥物和受體的結合。由于受體和藥物都是三維實體，也導致了藥物的立體異構，即幾何異構和光學異構對藥物活性有較大的影響。幾何異構是由雙鍵或環等剛性或半剛性系統導致分子內旋轉受到限制而產生的。幾何異構體的理化性質和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子。光學異構分子中存在手性中心，兩個對映體除了將偏振光向不同的方向旋轉外，有著相同的物理性質和化學性質。但其生理活性則有不同的情況。有些藥物光學異構體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-異丙基腎上腺素強800倍。藥物中光學異構體生理活性的差異反映了藥物與受體結合時的較高的立體要求。一般認為，這類藥物需要通過三點與受體結合，如圖12-8中D-（-）腎上腺素通過下列三個基團與受體在三點結合：1）氨基；2）苯環及其二個酚羥基；3）側鏈上的醇羥基。而L-異構體只能有兩點結合。有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利（Zacopride）是通過拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（R）-異構體為5-HT3受體的拮抗劑，而（S）-異構體則為5-HT3受體的激動劑。

除了藥物受體對藥物的光學活性有選擇性外，由于生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對藥物進入機體后的吸收、分布和排泄過程，均有立體選擇性地優先通過與結合的情況，可導致藥效上的差別。胃腸道對D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗壞血酸等有立體選擇性，可優先吸收，主動轉運。在藥物代謝過程中代謝酶對藥物的立體選擇性也可導致代謝差異，代謝酶多為光學活性的大分子。可導致代謝速率和藥效、毒性的差異。原理講授完畢附錄資料：不需要的自行刪除兒科疑難病例討論病例資料一般情況患兒，男，8月，因“發熱1天”由門診擬“上呼吸道感染”于2013年2月17日

收入院。病例資料現病史：

患兒于昨夜無明顯誘因下于家中出現發熱，體溫39.2℃左右，無咳嗽，無鼻塞，自服“小兒柴桂顆粒”后仍有發熱，且喂藥后患兒嘔吐1次，非噴射性，嘔出胃內容物，無腹瀉，無面色發紺，無抽搐，即來我院就診。

病來患兒精神偏軟，胃納一般，夜寐欠安，大小便無殊。病例資料個人史、既往史及家族史:未見明顯異常情況。病例資料體格檢查：T

39.7℃，P

122次/分

,R

28次/分，Wt

10kg，神清，精神尚可，前囟未閉，1.0cm*1.0cm，平坦，氣尚平，三凹征陰性，全身未見皮疹，淺表淋巴結未及腫大，鞏膜無黃染，外耳道無異常分泌物，鼻不塞，咽紅，雙側扁桃未見腫大，頸軟，無抵抗，兩肺呼吸音粗，未及明顯干濕性啰音，心率122次/分,律齊，未及明顯病理性雜音，腹平軟，未及包塊，肝脾肋下未及，脊椎及四肢無關節紅腫疼痛，活動自如，神經系統檢查病理征未引出。病例資料入院前輔助檢查：（2013-02-17我院）血常規+CRP示WBC20.6G/L,N55.3%,L39.47%,HB109g/L，PLT385G/L

，CRP19MG/L。

病例資料初步診斷

急性上呼吸道感染33.47106.615121CRP(mg/L)

41091199352PLT(10^9/L)0.2360.2610.3070.318HCT

8089104105HGB(g/L)2.993.373.894.01RBC(10^12/L)

36.937.924.830.2LY%54.859.974.760.4NE%

22.211.813.624.3WBC(10^9/L)2.252.222.192.17

日期BRT+CRP輔助檢查

日期BRT+CRP2.262.273.043.053.07WBC(10^9/L)14.114.317.918.410.5NE%51.72738.942.623.1LY%33.953.839.839.362.8RBC(10^12/L)2.812.712.822.932.99HGB(g/L)7773787979HCT0.2240.210.2260.2340.238PLT(10^9/L)410535814818683CRP(mg/L)19.721722.4918.32<1輔助檢查

日期ESR2.172.222.263.10ESR(mm/h)143393101

日期肝功能2.172.232.263.053.10TP(60.0-8