一、藥物研究概況創(chuàng)新藥物的研究概況J.Nat.Prod.2007,70,461-477.1、“B”：生物制劑，由多于45氨基酸殘基2、“N”：純粹來(lái)源于天然產(chǎn)物的藥物3、“ND”：由天然產(chǎn)物衍生的半合成藥物4、“S”：完全來(lái)源于通過(guò)隨機(jī)篩選的全合成和優(yōu)化的藥物5、“S*”：通過(guò)全合成生產(chǎn)，但是藥效母核來(lái)源于天然產(chǎn)物的藥物6、“V”：疫苗當(dāng)前1頁(yè)，總共86頁(yè)。創(chuàng)新藥物（1981－2006）1184當(dāng)前2頁(yè)，總共86頁(yè)。1184當(dāng)前3頁(yè)，總共86頁(yè)。974小分子藥物（1981－2006）當(dāng)前4頁(yè)，總共86頁(yè)。抗腫瘤藥物（1940－2006）175當(dāng)前5頁(yè)，總共86頁(yè)。抗腫瘤藥物（1950－2006）157當(dāng)前6頁(yè)，總共86頁(yè)。二、木脂素類化合物藥物研究概況木脂素類化合物是多樣性十分顯著的一類天然產(chǎn)物木脂素類化合物活性顯著，作為先導(dǎo)物已經(jīng)開(kāi)發(fā)的藥物較多，如鬼臼毒素及其衍生物，聯(lián)苯雙酯等當(dāng)前7頁(yè)，總共86頁(yè)。木脂素骨架:1、木脂素骨架結(jié)構(gòu)當(dāng)前8頁(yè)，總共86頁(yè)。裂環(huán)木脂素骨架:去甲基或去芳基木脂素骨架:當(dāng)前9頁(yè)，總共86頁(yè)。新木脂素骨架:當(dāng)前10頁(yè)，總共86頁(yè)。新木脂素骨架:當(dāng)前11頁(yè)，總共86頁(yè)。去甲基或去乙基新木脂素骨架:氧新木脂素骨架:當(dāng)前12頁(yè)，總共86頁(yè)。倍半新木脂素骨架:當(dāng)前13頁(yè)，總共86頁(yè)。雙新木脂素骨架:當(dāng)前14頁(yè)，總共86頁(yè)。芳香環(huán)上的取代基和取代類型：

當(dāng)前15頁(yè)，總共86頁(yè)。2、木脂素類化合物的活性概況

抗腫瘤抗病毒肝臟保護(hù)中樞神經(jīng)抑制血小板活化因子（PAF）受體結(jié)合類激素活性抗真菌、抗病原蟲毒魚、沙蟲

當(dāng)前16頁(yè)，總共86頁(yè)。三、木脂素類結(jié)構(gòu)修飾改造實(shí)例和進(jìn)展修飾改造的目的1、構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制、活性位點(diǎn)2、增強(qiáng)活性3、降低毒性4、改善吸收分布5、改善代謝特性6、改善制劑修飾改造的基本思路1、功能團(tuán)的改變2、結(jié)構(gòu)骨架的改變3、藥效團(tuán)的改變4、與計(jì)算機(jī)藥物分子模擬設(shè)計(jì)結(jié)合當(dāng)前17頁(yè)，總共86頁(yè)。（一）鬼臼毒素類的結(jié)構(gòu)修飾和改造呼吸道刺激毒性當(dāng)前18頁(yè)，總共86頁(yè)。（1）4位羥基的構(gòu)型對(duì)活性影響不大（2）2,3-反式構(gòu)型對(duì)活性起十分重要的作用（3）4位去甲基能增強(qiáng)活性，降低毒性（4）水溶性增加，毒性降低，活性同等降低（5）為了達(dá)到臨床應(yīng)用，進(jìn)行了大量化學(xué)修飾和改造，合成衍生得到600多個(gè)衍生物（20多年）（6）糖單元的4和6位與醛的縮合產(chǎn)物，在應(yīng)用上使得該類化合物取得突破。當(dāng)前19頁(yè)，總共86頁(yè)。1、已上市的鬼臼毒素改造物Toxicon,44,2004,441.當(dāng)前20頁(yè)，總共86頁(yè)。2、鬼臼毒素衍生物的作用機(jī)制和副作用（1）鬼臼毒素的作用機(jī)制：通過(guò)與蛋白秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)的作用，抑制維管蛋白組裝為維管，阻滯紡錘體的形成。（2）上市的鬼臼毒素衍生物的作用機(jī)制：通過(guò)抑制在DNA復(fù)制中必需的解鏈酶—DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II，致使前有絲分裂阻滯在細(xì)胞周期的后S期。它們能夠結(jié)合形成DNA－藥物－蛋白質(zhì)（酶）復(fù)合物，并使其穩(wěn)定，防止DNA雙鏈斷裂的續(xù)結(jié)，致使細(xì)胞死亡。（3）副作用：骨髓抑制導(dǎo)致的貧血、對(duì)正常細(xì)胞的毒性導(dǎo)致的脫發(fā)、呼吸道的紊亂；耐藥性的形成。當(dāng)前21頁(yè)，總共86頁(yè)。3、鬼臼毒素衍生物的全合成概況當(dāng)前22頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前23頁(yè)，總共86頁(yè)。4、A環(huán)修飾改造形成氮雜環(huán)J.Med.Chem.1996,39,1396.當(dāng)前24頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前25頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前26頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前27頁(yè)，總共86頁(yè)。13和14對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制活性很小當(dāng)前28頁(yè)，總共86頁(yè)。4、A環(huán)修飾改造活性降低IC50：2.3-23.3M；較鬼臼毒素降低2－3個(gè)數(shù)量級(jí)當(dāng)前29頁(yè)，總共86頁(yè)。Org.Lett.,2002,4,3187.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,315.5、C環(huán)修飾改造當(dāng)前30頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前31頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前32頁(yè)，總共86頁(yè)。5、D環(huán)修飾改造C9氧化程度、取代基的大小和取向，對(duì)細(xì)胞毒活性的選擇性有較顯著影響C9取代基的自由旋轉(zhuǎn)也對(duì)細(xì)胞毒活性和選擇性有較明顯的影響芳香萘衍生物活性低C9烯基化和碳鏈延伸使得活性和選擇性丟失IC50(M)：縮醛和酯衍生物0.63內(nèi)脂衍生物0.013–5烯衍生物0.22–2.3其它0.63–20當(dāng)前33頁(yè)，總共86頁(yè)。5、D環(huán)修飾改造IC50M：亞胺衍生物0.002–4.5肟衍生物0.22–2.27腙類衍生物0.0039–1.9肟衍生物使得選擇性喪失一些亞胺和腙衍生物可增強(qiáng)活性和選擇性當(dāng)前34頁(yè)，總共86頁(yè)。6、B和D環(huán)修飾改造IC50:0.10–10.4M6位甲氧基化后較母體化合物活性降低當(dāng)前35頁(yè)，總共86頁(yè)。7、C和D環(huán)的修飾改造IC50：0.3–2.5

M含有氧橋環(huán)的醛類衍生物：活性降低，選擇性丟失總體C9醛基較醇活性強(qiáng)當(dāng)前36頁(yè)，總共86頁(yè)。J.Org.Chem.1995,60,3938.串接Pummerer-Diels-Alder反應(yīng)序列8、A、C－E環(huán)的修飾改造當(dāng)前37頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前38頁(yè)，總共86頁(yè)。雙芳基(偕-二氯環(huán)丙烷基)-甲醇的區(qū)域控制定向芳環(huán)化J.Org.Chem.2005,70,2667.當(dāng)前39頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前40頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前41頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前42頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前43頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前44頁(yè)，總共86頁(yè)。9、E環(huán)的修飾改造多雜環(huán)體系活性減弱后丟失當(dāng)前45頁(yè)，總共86頁(yè)。9、E環(huán)的修飾改造IC50(M)):鄰二醌活性丟失喹唑啉和二甲基取代的吩嗪衍生物活性保持乙酰化衍生物0.11–8.66當(dāng)前46頁(yè)，總共86頁(yè)。10、C－E環(huán)的修飾改造J.Med.Chem.2001,44,180.當(dāng)前47頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前48頁(yè)，總共86頁(yè)。E環(huán)取向-(3)to(8)：降低100倍.E環(huán)少1個(gè)甲氧基(9和7)：降低100倍.A環(huán)被2個(gè)甲氧基取代(3和9)：降低10倍.7位脫取代和D環(huán)羰基還原：增加30倍.當(dāng)前49頁(yè)，總共86頁(yè)。7位脫取代和D環(huán)羰基還原：多藥耐藥敏感性增加2－5倍.當(dāng)前50頁(yè)，總共86頁(yè)。J.Org.Chem.

2002,67,9456.11、環(huán)系的修飾改造方法過(guò)渡金屬催化的環(huán)系修飾方法當(dāng)前51頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前52頁(yè)，總共86頁(yè)。12、功能團(tuán)與活性的關(guān)系和影響7構(gòu)型（)、E環(huán)上甲基的消除：活性降低約2－3個(gè)數(shù)量級(jí)7

位去羥基和9酯羰基還原：活性增加，也能使其耐藥性改善2-5倍A環(huán)亞甲二氧基被兩個(gè)甲基取代：活性降低約1個(gè)數(shù)量級(jí)當(dāng)前53頁(yè)，總共86頁(yè)。J.Med.Chem.1994,37,287.13、7位取代基團(tuán)的修飾當(dāng)前54頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前55頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前56頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前57頁(yè)，總共86頁(yè)。J.Med.Chem.1996,39,1383.當(dāng)前58頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前59頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前60頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前61頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前62頁(yè)，總共86頁(yè)。7位糖基的修飾改造J.Med.Chem.41,4475–4485.當(dāng)前63頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前64頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前65頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前66頁(yè)，總共86頁(yè)。3-氨基-2,3-二去氧或3-(二甲氨基)-2,3-二去氧糖單元以及4,6-O-乙叉縮醛糖單元的化合物17,27,28,and29與etoposide和NK611相當(dāng)。但它們對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制很弱。當(dāng)前67頁(yè)，總共86頁(yè)。13、7位取代基團(tuán)的修飾Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,1283.當(dāng)前68頁(yè)，總共86頁(yè)。鬼臼毒素C7位：脂肪鏈或芳香酯基的引入，使活性丟失、降低去甲基莰烯的引入可使活性增加2倍以上4a和5a：IC50(M)0.004–0.005當(dāng)前69頁(yè)，總共86頁(yè)。Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,5063.13、7位取代基團(tuán)的修飾當(dāng)前70頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前71頁(yè)，總共86頁(yè)。14、其它當(dāng)前72頁(yè)，總共86頁(yè)。14、其它細(xì)胞毒性耐藥株敏感性TopoIandIITopoII抑制更強(qiáng)設(shè)計(jì)合成當(dāng)前73頁(yè)，總共86頁(yè)。14、其它活性相當(dāng)或更強(qiáng)，對(duì)耐藥細(xì)胞株有效當(dāng)前74頁(yè)，總共86頁(yè)。15、處于臨床I，II期研究的衍生物GL331對(duì)耐藥腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的活性當(dāng)前75頁(yè)，總共86頁(yè)。（二）抗病毒木脂素的結(jié)構(gòu)修飾改造1、鬼臼毒素類衍生物對(duì)多種DNA和RNA病毒均有很好的抑制活性IC50：nM-M毒性當(dāng)前76頁(yè)，總共86頁(yè)。結(jié)構(gòu)修繕改造衍生物對(duì)HIV-1病毒的抑制活性IC50：M(毒性）當(dāng)前77頁(yè)，總共86頁(yè)。2、雙芐基丁內(nèi)酯衍生物對(duì)HIV病毒良好的效果IC50：0.2-6.0M抑制病毒的復(fù)制毒性大治療指數(shù)小體外無(wú)效代謝物？當(dāng)前78頁(yè)，總共86頁(yè)。J.Med.Chem.1996,39,86–95.當(dāng)前79頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前80頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前81頁(yè)，總共86頁(yè)。當(dāng)前82頁(yè)，總共86頁(yè)。3、五味子素衍生物反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：ED50：M當(dāng)前83頁(yè)，總共86頁(yè)。gomisinG是其中最有效的HIV復(fù)制