第四十三章人工合成抗菌藥

喹諾酮類藥品磺胺類藥

其它合成抗菌藥

藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第1頁第一節喹諾酮類藥品（Quinolones）概述第一代

萘啶酸（1962，已棄用）第二代

吡哌酸（1973）對大多數G-菌有效。口服易吸收，產生耐藥性較少，但因血中游離藥品濃度低，而尿中藥品濃度高，臨床僅口服用于尿路感染、腸道感染。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第2頁第三代

20世紀80年代以來研制一系列產品。代表藥品：諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星等。第四代

90年代后期研制，是最新氟喹諾酮類藥品，代表藥品：莫西沙星、加替沙星。注：第三、四代喹諾酮類分子結構中均引入了氟原子，統稱氟喹諾酮類藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第3頁起源及化學喹諾酮類是以4-喹諾酮（或稱吡酮酸）為基本結構合成類抗菌藥，在4-喹諾酮母核N1、C3、C6、C7、C8引入不一樣基團，形成各具特點喹諾酮類。增強抗菌活性

C6引入氟同時C7引入哌嗪基后，藥品與DNA盤旋酶親和力提升2-17倍，抗菌活性提升5-100倍,抗菌譜顯著擴大(金葡菌、銅綠假單胞菌）。擴大抗菌譜

N1引入環丙基，藥品對G+菌、衣原體、支原體及結核桿菌殺滅作用深入增強。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第4頁喹諾酮類藥品基本結構藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第5頁光敏反應

C8引入第二個氟原子后，在提升療效同時，也增強了藥品光敏反應，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8氟在提升療效同時可降低光敏反應，如莫西沙星和加替沙星。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第6頁廣譜殺菌藥

1.抗菌譜廣，抗菌活性強，第三代喹諾酮類藥品對G+需氧菌作用顯著增強，對G-桿菌包含銅綠假單胞菌有強大抗菌作用，一些品種對結核桿菌、軍團菌、支原體及衣原體也有效。

2.第四代喹諾酮類藥品除保留了第三代喹諾酮類對G-菌良好抗菌活性外，對G+菌、結核桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、厭氧菌抗菌活性深入增強。對銅綠假單胞菌仍以環丙沙星最強。抗菌作用藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第7頁G-菌：DNA盤旋酶G+菌：拓撲異構酶Ⅳ抗菌機制藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第8頁抑制G-菌DNA盤旋酶A亞單位切口活性及封口活性→妨礙DNA合成→殺菌。抑制G+菌拓撲異構酶IV解旋活性，妨礙DNA合成→殺菌抗菌機制藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第9頁本類藥品之間有交叉耐藥性（與其它類無）常見耐藥菌：金葡菌、腸球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌耐藥機制：細菌DNA盤旋酶改變（gyrA基因突變）→A亞單位與藥品親協力下降細菌胞膜孔蛋白OmpF基因失活，造成膜通道關閉norA蛋白基因過量表示，將藥品自菌體內泵出。耐藥性藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第10頁

1.吸收

口服吸收良好，血藥濃度較高。富含Fe2+、Ca2+、Mg2+食物可影響其吸收。

2.分布

血漿蛋白結合率低，體內分布廣泛。可進入骨、關節、前列腺、腦（氧氟、環丙、培氟)達治療濃度

3.代謝和排泄

差異較大。體內過程藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第11頁

廣譜、高效、口服吸收良好，不良反應少，與其它慣用抗菌藥之間無交叉耐藥等特點，慣用。泌尿生殖道感染：環丙沙星、氧氟沙星與β-內酰胺類同為首選藥，用于單純性淋球菌性尿道炎或宮頸炎。對非特異性尿道炎或宮頸炎療效差。銅綠假單胞菌性尿道炎，環丙沙星首選。尿路感染、前列腺炎都有很好效果。臨床應用藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第12頁臨床應用呼吸系統感染：左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星與萬古霉素適用，首選取于治療對PG高度耐藥肺炎鏈球菌感染。氟喹諾酮類可替換大環內酯類用于支原體肺炎、衣原體肺炎、軍團菌病。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第13頁腸道感染與傷寒

志賀菌引發急，慢性菌痢---首選沙門菌引發胃腸炎(食物中毒)傷寒、副傷寒---氟喹諾酮、頭孢曲松---首選腦膜炎奈瑟菌鼻咽部帶菌者根除治療臨床應用藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第14頁胃腸道反應

較常見（發生率3-5%）中樞神經系統毒性（↓GABA與R結合）：輕者失眠、頭昏、頭痛，重者精神異常、抽搐、驚厥等。劑量大、與NSAID適用時易發生。心臟毒性

氟喹諾酮類含有直接改變心臟節律可能性。左氧氟沙星、莫西沙星和加替可引發心臟病患者Q-T間期延長。不良反應藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第15頁光敏反應光照部位出現瘙癢性紅斑，嚴重者出現皮膚糜爛、脫落。（司氟沙星、氟羅沙星和洛美沙星最常見）。軟骨損害

可能引發骨關節病（動物試驗），兒童用藥后可致關節痛，關節水腫。不良反應藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第16頁對幼年動物可引發軟骨組織損傷，孕婦、兒童和哺乳期婦女不用。精神病和癲癇病患者不宜使用。防止與抗酸藥、含金屬離子藥品同服，必須適用時，應間隔2-4h服用。慎與茶堿、NSAID適用應在避光條件下保留和使用環丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述藥品期間應防止光照。應用注意藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第17頁二、慣用氟喹諾酮類藥品諾氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）第一個用于臨床氟喹諾酮類藥品。受食物影響（35%-45%），宜空腹服藥。血藥濃度低，尿液、腸道、膽汁濃度高。臨床主要用于敏感菌所致腸道、泌尿道感染和皮膚軟組織感染，療效普通。對支原體、衣原體、軍團菌屬感染無臨床價值藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第18頁口服吸收不完全（70%），對G-桿菌最強：如大腸桿菌，痢疾桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌等。對產酶淋球菌、耐藥金葡菌、結核桿菌也有效，對厭氧菌抗菌活性差。體外抗菌活性最強主要用于G-桿菌所致呼吸道、泌尿道、消化道、骨與關節和皮膚軟組織感染，也可作為二線抗TB藥。可誘發跟腱炎，跟腱撕裂---老年人、運動員慎用環丙沙星（ciprofloxacin）藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第19頁病例

患者，男，29歲，結婚3個月，主訴有排尿困難，尿痛，大量黃色尿道分泌物，性功效障礙，曾有支原體感染，為此來我院就診。經檢驗：尿道分泌物涂片經革蘭染色檢驗到多形細胞內有經典G-球菌（即淋球菌），經過深入培養分泌物診療為淋性尿道炎。用青霉素進行抗感染治療，數日后癥狀無好轉，經過調整改療方案，用環丙沙星治療后，癥狀好轉，繼續用藥3周患者恢復健康。問題：

1.本例為何首選青霉素治療無效？

2.為何改用環丙沙星后治療好了淋性尿道炎？喹諾酮類藥品抗菌作用機制是什么？藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第20頁口服吸收好(95%)，80%以上藥品以原形由尿液排泄，尿藥濃度高，膽汁中藥品濃度為血藥濃度7倍。除保留了環丙沙星抗菌特點和其良好抗耐藥菌特征外，對結核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效，抗結核二線藥品。主要用于敏感菌所致呼吸道感染，泌尿生殖道感染、膽道感染、皮膚軟組織感染及盆腔感染。偶見CNS興奮,轉氨酶↑，可誘發跟腱炎,跟腱撕裂。

氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第21頁左氧氟沙星（Levofloxacin，可樂必妥）是氧氟沙星左旋異構體，口服生物利用度100%，

85%藥品以原形由尿液排泄。抗菌活性是氧氟沙星2倍，臨床用量為氧氟沙星1/2，對葡萄球菌和鏈球菌活性通常是環丙2-4倍，對厭氧菌、支原體、衣原體及軍團菌為環丙4倍。對敏感菌引發各種急慢性感染、難治性感染都有良好效果。不良反應發生率最低。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第22頁洛美沙星（lomefloxacin）特點：1.生物利用度高（98%）。

2.抗菌活性同氧氟沙星。

3.t1/2長，存在PAE，1次/d。23

4.光敏反應發生率最高，小鼠皮膚含有光致癌作用---防止日光。

藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第23頁氟羅沙星(fleroxacin)口服生物利用度靠近100%，廣譜、高效、長期有效。

t1/2＞10h，1次/d。抗菌譜廣，對厭氧菌、支原體、衣原體強，體內抗菌活性強（＞環丙、氧氟）臨床主要用于治療敏感菌所致呼吸系統、泌尿生殖系統、婦科、外科感染性疾病或二次感染。與布洛芬適用，偶誘發痙攣。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第24頁莫西沙星（moxifloxacin）第4代喹諾酮類藥品代表，口服生物利用度90%，體內分布廣泛，t1/2為12-15h。對大多數G+菌、G-菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原體和支原體都有較強抗菌活性，對肺炎鏈球菌是環丙沙星5-17倍，對金葡菌和厭氧菌是17倍，對衣原體和支原體是67-126倍。臨床可用于敏感菌所致急、慢性支氣管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系統和皮膚軟組織感染等。不良反應發生率低，幾乎無光敏反應。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第25頁加替沙星（gatifloxacin）1999年用于臨床，口服生物利用度90%-96%對大多數G+菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原體和支原體均抗菌活性和莫西沙星相近，對大多數G-菌作用強于莫西沙星。臨床應用同莫西沙星。不良反應發生率低，幾乎無光敏反應，但可產生嚴重血糖紊亂，已退出美國市場。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第26頁氟喹諾酮類藥品特點優點：

1.抗菌譜廣

2.抗菌活性強

3.口服吸收好，組織分布廣

4.與其它抗菌藥品無交叉耐藥性

5.不良反應相對較少缺點：1.本類藥品間有交叉耐藥

2.伴隨藥品廣泛應用不良反應也隨即發生，不要盲目應用藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第27頁藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第28頁第二節磺胺類抗菌藥一、概述

磺胺類藥品屬廣譜抑菌藥，是最早用于臨床治療感染性疾病藥品，以后，因為抗生素和喹諾酮類藥品快速發展，細菌對磺胺類藥品不良反應成為突出問題，臨床應用受到顯著抑制。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第29頁1895年生于德國。在基爾大學醫學院學習期間從軍并參加了第一次世界大戰。退伍后回母校繼續生理化學學習。1927年在塔爾染料工業企業研究所從事合成染料藥理學療效研究。1935年發覺百浪多息（磺胺制劑）可治療溶血性鏈球菌感染，獲1939年諾貝爾生理學醫學獎。當初因納粹威脅，謝絕領獎，直到1947年才實際授獎。1964年逝世。磺胺類藥品發覺保羅·多馬克藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第30頁基本結構：對氨基苯磺酰胺，氨基為其活性基團分類：

1.用于全身感染腸道易吸收類：短效（＜10h）：磺胺異噁唑（SIZ）中效（10-24h）：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）長期有效（＞24h）：磺胺多辛

2.用于腸道感染腸道難吸收類：柳氮磺吡啶（SASP）

3.外用磺胺藥：磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag）藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第31頁G+菌：A型鏈球菌、肺炎鏈球菌G-菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌沙眼衣原體、瘧原蟲、放線菌敏感對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效SML，SD-Ag----銅綠假單胞菌敏感【抗菌譜】廣譜抑菌藥藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第32頁作用機制

結構和合成葉酸所需原料PABA相同，與PABA競爭二氫蝶酸合成酶，妨礙二氫葉酸合成，從而發揮抑菌作用。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第33頁34

蝶啶＋二氫蝶酸合成酶–磺胺類谷氨酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸外源性葉酸葉酸還原酶TMP甲氨蝶呤–前體（一碳單位）嘌呤嘧啶合成DNA作用機制藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第34頁問題提醒①人體細胞能直接利用外源性葉酸，不受影響。②PABA與二氫蝶酸合成酶親和力較磺胺類強數千倍，使用磺胺藥應采取首劑加倍，以確保足夠劑量抑制細菌。③膿液或壞死組織中含有大量PABA、局麻藥普魯卡因水解可產生PABA，都可減弱磺胺藥抑菌作用。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第35頁交叉耐藥

機制：經過基因突變或質粒介導。細菌合成過量PABA產生與藥品低親和力二氫蝶酸合成酶降低細菌對磺胺藥通透性。改變代謝路徑而直接利用外源性葉酸。耐藥機制藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第36頁

體內過程吸收：治療全身感染磺胺藥口服易吸收，體內分布廣泛，SD易透過血腦屏障，有利于治療流腦。代謝：肝臟乙酰化滅活→無活性乙酰化物排泄：主要從腎臟以原形藥、乙酰化物、葡萄糖醛酸結合物三種形式排泄。磺胺藥及其乙酰化物在酸性尿中易結晶析出。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第37頁泌尿系統損害：結晶尿、血尿防治辦法：①同服等量NaHCO3

堿化尿液

②多飲水，加速排泄

③服藥超出一周者，應定時檢驗尿液

“堿化尿液多飲水，定時檢驗尿常規”

不良反應藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第38頁

不良反應過敏反應：藥熱、皮疹，剝脫性皮炎少見血液系統反應長久用藥可能抑制骨髓造血功效，用藥期間應定時檢驗血常規。神經毒性胃腸道毒性肝臟毒性新生兒、早產兒可引發核黃疸。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第39頁二、慣用磺胺類藥品磺胺嘧啶（SD）中效磺胺藥，口服易吸收，血漿t1/2為10h-13h。易透過血腦屏障，腦脊液濃度可達血漿濃度80%。是預防流行性腦脊髓膜炎首選藥品。但在尿中易析出結晶，需注意對腎損害。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第40頁磺胺甲噁唑（SMZ）新諾明，是中效磺胺藥，t1/2為10h-12h。可用于流腦預防和尿道感染治療SMZ+TMP→復方新諾明，臨床應用擴大。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第41頁柳氮磺吡啶（SASP）口服極少吸收，本身無抗菌活性，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽，從而起到抗菌、抗炎和免疫抑制作用。口服或灌腸治療急性或慢性潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎，可抑制急性發作，而且可預防復發。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第42頁磺胺米隆（SML）又名甲磺滅膿，抗菌譜廣，對綠膿桿菌、金葡菌及破傷風桿菌有效。抗菌活性不受膿液和壞死組織中PABA影響。能快速滲透創面及焦痂中，并能促進創面上皮生長愈合及提升植皮成活率。適合用于燒傷和大面積創傷后感染。磺胺嘧啶銀：能發揮SD抗菌作用及硝酸銀收斂作用，抗菌譜廣，對綠膿桿菌抑制作用強大，適合用于Ⅱ度或Ⅲ度燒傷，可促進創面干燥、結痂及愈合。磺胺醋酰（SA）：幾乎無刺激性，穿透力強，用于沙眼，結膜炎和角膜炎等藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第43頁藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第44頁第三節其它合成類抗菌藥甲氧芐啶（tremethoprim，TMP）又稱磺胺增效劑抗菌譜與磺胺類相同而作用更強。抗菌機制是經過抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸（見前圖）。與磺胺類適用，可使葉酸代謝遭到雙重阻斷，抗菌效果增加數倍至數十倍，甚至展現殺菌作用對人體毒性較小，但長久應用可引發葉酸缺乏。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第45頁復方新諾明（cotrimoxazole，SMZco）SMZ:TMP=5:1二者主要藥動學參數相近(t1/2約10h左右），便于保持血藥濃度高峰一致，發揮協同抗菌作用。經過雙重阻斷機制（SMZ抑制二氫蝶酸合成酶，而TMP抑制二氫葉酸還原酶）協同阻斷四氫葉酸合成。抗菌活性是兩藥單獨應用時數倍甚至數10倍，甚至展現殺菌作用，且抗菌譜擴大，并可降低細菌耐藥性產生。①抗菌活性↑②抗菌譜↑③延緩耐藥性。廣泛用于泌尿道、上呼吸道及腸道感染。藥理學人工合成抗菌藥基礎知識專家講座第46頁病例

患者，女，肥胖，主訴發燒，腹痛、頭疼、食欲減退、便秘1周，胸部皮疹一天，患者10天前從印度訪親回來。體征：體溫39℃，心率60次/min，胸部有斑丘疹，脾腫大。臨床癥狀和試驗室檢驗符合傷寒診療。使用14天復方新諾明后病情緩解。問題：為何用復方新諾明治療傷寒？復方新諾明作