第一二講藥理學總論演示文稿當前1頁，總共95頁。優(yōu)選第一二講藥理學總論當前2頁，總共95頁。

藥物影響機體生理、生化和病理過程，用于預防、治療、診斷疾病及控制生育的化學物質。西藥：天然產物（植物中分離、提取活性成分）罌粟——嗎啡馬錢子——士的寧麻黃——麻黃堿

化學合成物質（全合成、半合成）磺胺類藥、氯霉素

生物技術產品胰島素、干擾素中藥：植物、動物和礦物

一、基本概念毒物：損害機體的化學物質，與藥物無本質區(qū)別。當前3頁，總共95頁。阿司匹林2-(乙酰氧基）苯甲酸作用:抑制血小板黏附和凝聚。作用機制:能夠使血小板的環(huán)氧和酶乙?；?，從而減少血栓素A2的生成。苯磺酸氨氯地平3-乙基-5-甲基-2-（2-氨基乙氧甲基）-4-(2-氯苯基）-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鈉作用：鈣離子阻滯劑，降血壓。作用機制:阻滯鈣離子跨膜進入心肌和血管平滑肌細胞，直接松弛血管平滑肌，擴張外周小動脈，減少外周血管阻力。當前4頁，總共95頁?？ňS蒂洛1-咔唑-4-氧基-3-（2-（2-甲氧基苯氧基）乙氨基）-2-丙醇作用：治療原發(fā)性高血壓。作用機制:阻滯突觸后膜受體，擴張血管，降低血管外周阻力。西沙比利作用：治療胃、食管反流癥。作用機制：作用于胃腸道內壁肌神經節(jié)后末梢，促使壁肌釋放乙酰膽堿，刺激消化系統(tǒng)，增進胃腸運動機能，是運動亢進。當前5頁，總共95頁。

金銀花、余甘子、冰片、薄荷……….銀杏當前6頁，總共95頁。藥理學(Pharmacology)

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藥物效應動力學Pharmacodynamics藥物對機體的作用及規(guī)律、作用機制(不良反應，適應癥)藥物代謝動力學Pharmacokinetics

機體對藥物的處置過程。包括體內過程（吸收、分布、代謝、排泄）和血藥濃度隨時間變化過程

藥物與機體之間相互作用機制和規(guī)律的科學藥物機體當前7頁，總共95頁。二、任務和內容

學科性質：橋梁學科：基礎醫(yī)學---臨床醫(yī)學；藥學---醫(yī)學基礎醫(yī)學學科：理論基礎為醫(yī)學與藥學的相關基礎理論和知識當前8頁，總共95頁。

闡明藥物對機體作用、作用機制提高療效（臨床應用、不良反應、用法、用量等）新藥的開發(fā)研制探索細胞生理、生化病理過程學科任務：當前9頁，總共95頁。藥理學相關基礎學科:

藥理學是一門生命科學學科，以各種生物體(包括人體)為研究對象。因此，需要具有醫(yī)學相關學科和藥學相關學科的基礎理論。解剖學、組織胚胎學、生理學、生物化學、病理學、病理生理學、微生物學、免疫學、寄生蟲學、內、外、婦、兒科學等臨床學科；藥劑學、藥物分析化學、合成藥物化學、天然藥物化學等。當前10頁，總共95頁。藥理學分支學科：臨床藥理學、分子藥理學、免疫藥理學、遺傳藥理學、化學治療學心血管藥理學、神經藥理學、生化藥理學等

1．臨床藥理學以人體和藥物為研究對象，來研究藥物與人體之間的相互作用規(guī)律。它將藥理學和臨床醫(yī)學緊密結合，吸收和利用相關學科的進展，通過使基礎理論與方法直接用于臨床，為研制開發(fā)新藥或提高治療水平服務，推動醫(yī)學和藥學的發(fā)展。2.分子藥理學是隨著分子生物學發(fā)展起來的一門新興學科，是藥理學的一個重要分支。它是以分子為基本功能單位，用分子生物學的理論和技術，對藥物-機體間的相互作用進行分析研究，并從分子水平上闡明藥物影響整體功能及機體處理藥物的作用原理。

當前11頁，總共95頁。

3．藥物毒理學主要是研究藥物的毒性、入侵途徑、中毒機制、病理過程，為診斷、治療、預防中毒及制定有關衛(wèi)生標準提供依據。

4．時間藥理學生物體晝夜不同時間對藥物的處置和敏感性不同，即存在著晝夜節(jié)律。研究藥物與生物周期相關規(guī)律的藥理學分支稱為時間(時辰)藥理學。根據時間藥理學原理設計的用藥方案(如糖皮質激素的隔日療法)可以提高藥效或減少不良反應。

5．遺傳藥理學個體之間藥物反應量的差異與遺傳因素有關。研究遺傳因素對藥物反應影響及其防治規(guī)律的科學稱遺傳藥理學。當前12頁，總共95頁。研究方法：

實驗藥理學器官藥理學分子藥理學整體動物---離體器官---細胞水平---分子水平1、實驗藥理學方法：利用正常生物體，包括整體動物、麻醉動物以及離體器官、組織、細胞或微生物培養(yǎng)方法等，在嚴格控制實驗條件下，觀察藥物的作用、不良反應及藥動學過程等。2、實驗治療學方法：利用在整體動物或利用培養(yǎng)細胞、細菌、寄生蟲或腫瘤細胞等體外方法，制備病理模型，研究藥物的治療作用。3、臨床藥理學方法：以人為實驗對象，觀察藥物的藥效學、藥動學和藥物的不良反應，評價藥物的療效和安全性。當前13頁，總共95頁。

新藥研究程序一、臨床前研究藥學研究：工藝路線、理化性質、質量標準、穩(wěn)定性藥效學研究毒理學研究二、臨床研究一期臨床二期臨床三期臨床四期臨床實行《藥品注冊》管理辦法當前14頁，總共95頁。三、學習方法專業(yè)特點：以藥學學科和藥學工程技術為基礎，培養(yǎng)面向化學制藥、生物制藥的工程開發(fā)、生產與管理的復合型人才。學習方法：1、掌握藥物基本規(guī)律，熟悉藥物按藥理作用分類；2、以代表藥物為重點，掌握本類藥物的藥效學、藥動學、作用機制和不良反應等；通過比較，了解重點藥物的特性；當前15頁，總共95頁。四、發(fā)展簡史藥理學是在藥物學的基礎上發(fā)展而來。藥物的歷史可追溯到五六千年以前，是從人們嘗試各種食物時遇到毒性反應，尋找解毒藥而開始的，這是藥物發(fā)現的最初階段。此后，人類在數千年文明史發(fā)展過程中逐漸認識和發(fā)現了許多天然藥物，取得了輝煌成就：1.《神農本草經》是我國最早的一部藥物學著作，早在公元一世紀前后就系統(tǒng)地總結了我國古代勞動人民所積累的藥物知識。該書收載藥物365種。2.《新修本草》是唐代（公元659年）的著作，收載藥物844種，是世界上第一部由政府頒布的藥典?！缎滦薇静荨繁任鞣阶钤绲募~倫堡藥典還早883年。3.《本草綱目》是明代（公元1596年）李時珍通過長期從事醫(yī)藥實踐，行醫(yī)、采藥、考證、調查、總結用藥經驗等，寫成的巨著，分52卷，收載藥物1892種。當前16頁，總共95頁。4.現代藥理學的發(fā)展藥理學的建立和發(fā)展與現代科學技術的發(fā)展密切相關。在西方國家，有關藥物的知識，起初也停留在藥物學階段。19世紀初，由于化學、生物學及生理學的發(fā)展,藥理學得到建立和發(fā)展：（1）德國Serturner（塞提納1804）從阿片中提出嗎啡，用狗實驗證明有鎮(zhèn)痛作用。（2）法國Magendi（弗朗西斯·馬戎第1819）和Bernald（克洛德?貝爾納1856），用青蛙做的經典實驗，闡明了士的寧和筒箭毒堿的藥理特點，為藥理學的發(fā)展提供了可靠的實驗方法。（3）在此基礎上，德國Buchheim及Schmiedberg（魯道夫和施密德1832～1921）創(chuàng)立了實驗藥理學，用動物實驗方法，研究藥物對機體的作用，分析藥物的作用部位，從而對現代藥理學的建立和發(fā)展作出了巨大貢獻。

（4）上世紀初，德國Ehrich（歐里希1909）發(fā)現胂凡納明，能治療錐蟲病和梅毒，從而開始用合成藥物治療傳染病。（5）德國Domagk（多馬克1935）發(fā)現磺胺類藥物，可治療細菌感染（6）英國Florey（弗勞雷1940）在Fleming（弗萊明1928）研究的基礎上，從青霉菌培養(yǎng)液中分離出青霉素，并開始將抗生素應用于臨床，開辟了抗寄生蟲病和細菌感染的藥物治療，促進了化學治療學的發(fā)展。當前17頁，總共95頁。（7）近年來，由于分子生物學等學科的迅猛發(fā)展，以及新技術在藥理學中的應用，藥理學有了很大發(fā)展。（a）

如對藥物作用機制的研究，已由原來的系統(tǒng)、器官水平，深入到細胞、亞細胞、受體、分子和量子水平；（b）

已分離純化得到多種受體（如膽堿受體等）；闡明了多種藥物對鈣；鈉、鉀離子通道的作用機制。（c）

從中藥中提出的鎮(zhèn)痛藥羅通定，解痙藥山莨菪堿，強心式類黃夾甙和鈴蘭毒甙，抗瘧藥青蒿素，抗癌藥喜樹堿和紫衫醇等，均在臨床有廣泛應用。（8）

在藥理學的深度和廣度方面，出現了許多藥理學的分支學科：（a）如生化藥理學、分子藥理學、量子藥理學、神經藥理學、免疫藥理學、遺傳藥理學、時辰藥理學等邊緣學科，分別從不同方面研究藥物作用的基本理論。（b）近來還開設了臨床藥理學，研究藥物和人體相互作用的規(guī)律、闡明藥物的臨床療效、藥物不良反應與監(jiān)測，藥物相互作用以及新藥的臨床評價等。這些分支學科的建立和發(fā)展，大大充實與豐富了藥理學的研究內容。當前18頁，總共95頁。第二章藥物效應動力學一、藥物的基本作用二、受體理論三、藥效學當前19頁，總共95頁。1、概念與方式藥物作用：指藥物對機體細胞的初始作用，是動因，是分子反應機制。藥物效應（藥理效應）：原發(fā)作用引起的機體器官原有功能水平的改變，是藥物作用的結果。功能提高稱興奮（exicitation）；功能降低稱抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)一、藥物的基本作用方式：概念：局部作用：無需吸收，在用藥部位直接作用；全身作用：經吸收進入血液循環(huán)，分布到機體各組織、器官。當前20頁，總共95頁。

腎上腺素血壓上升腎上腺素激動血管平滑肌受體（藥物作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（藥理效應）

當前21頁，總共95頁。藥理效應凝血藥加強凝血過程減弱抗凝系統(tǒng)利尿劑抑制腎小管H2O、Na+重吸收當前22頁，總共95頁。藥物作用的選擇性：在一定的劑量下，藥物對不同的組織器官作用的差異性。藥物作用的特異性：取決于藥物的化學結構，這就是構效關系。

阿托品抗M受體作用選擇性不高，副作用多2、選擇性、特異性、兩重性當前23頁，總共95頁。藥物作用的兩重性（治療作用、不良反應）：對因治療（etiologicaltreatment）治療作用對癥治療（symptomatictreatment）補充治療(supplementarytherapy)當前24頁，總共95頁。治療作用：指藥物作用的結果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機體恢復正常。（1）對因治療：用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本。（2）對癥治療：用藥目的在于改善癥狀，或稱治標。（3）補充治療：也稱替代療法(replacementtherapy)，用藥的目的在于補充營養(yǎng)物質或內源性活性物質的不足。當前25頁，總共95頁。不良反應：凡不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應。（一）副作用（sidereaction）在治療劑量下，藥物產生的與治療目的無關的其它效應（二）毒性反應（toxicreaction）

藥物劑量過大或藥物在體內蓄積過多發(fā)生的危害性反應。急性毒性、慢性毒性和特殊毒性。（三）后遺效應（residualeffect）停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。短期；長期（四）停藥反應（withdrawalreaction）突停，原有疾病(癥狀）加劇當前26頁，總共95頁。（五）變態(tài)反應（allergicreaction）藥物產生的病理性免疫反應，又稱過敏反應致敏物：藥物代謝產物雜質（六）特異質少數特異體質病人對某些藥物產生的特殊反應。特點：非免疫反應高敏體質（7）三致作用致畸、致癌、致突變當前27頁，總共95頁。受體:1、是存在于細胞膜、細胞質或細胞核上的蛋白質、核酸、脂質等大分子化合物;2、能夠識別周圍環(huán)境中的特異性物質（藥物、遞質、激素、內源性活性物質）并與之結合，形成復合物（生物超分子）;3、復合物的形成伴隨著通過中介的信息轉導與放大系統(tǒng)產生生理反應或藥理效應。與受體結合的特異性物質稱為配體。受體上能與配體相結合的活性基團稱為受點或位點。受體-配體：生物超分子二、受體理論基本概念：藥效學----受體理論----生物超分子-----超分子化學當前28頁，總共95頁。鎖和鑰匙間每一局部是弱的相互作用，但各個局部之間相互的加和作用、協(xié)同作用形成強的分子間作用力，形成穩(wěn)定的超分子。當前29頁，總共95頁。生物超分子體系：

是指由多數個蛋白質，或蛋白質與其他生物大分子，如核酸、糖和脂類所構成的復合體，并表現出超出單獨大分子各自功能以上的新功能。DNA復制的超分子體系丙酮酸脫氫酶超分子體系轉錄起始階段的超分子體系蛋白酶體超分子體系蛋白質合成超分子體系成纖細胞因子受體-配體超分子體系蛋白質分解超分子體系核糖體超分子體系分子伴侶超分子體系G蛋白超分子體系脂肪酸合成超分子體系端粒酶超分子體系能量轉換超分子體系運動超分子體系（鞭毛馬達）當前30頁，總共95頁。生命活動與生物分子的識別生物分子識別：每一種生物大分子的生物功能都毫無例外地依賴與其他分子直接的物理接觸。生物分子之間可以專一性和可再解離性地形成復合物，這種能力是生命活動的基礎；生物復合物賴以存在的專一、可逆的相互作用被稱為生物識別?；虻膹椭啤⑥D錄和表達；基因的調控；生物催化劑——酶的活性；激素的功能；有機體對外源有害物質(如藥物、毒素、病毒、細菌)的抵御和清除過程；各類生命活動都必須經過生物分子的識別。當前31頁，總共95頁。細胞對接觸到的每一種外源物質進行辨別和結合：1、細胞內的每一種物質都首先被合成它的酶或代謝它的酶識別和結合；2、細胞外的物質首先被細胞表面的受體結合，然后才能被吸收進入細胞。蛋白質能與蛋白質可以非常專一和緊密地結合形成較大的復合物；蛋白質能與核酸結合，尤其在需要控制基因的復制與表達的情況下結合；蛋白質能與多糖，特別是細胞表面的多糖結合；蛋白質能與脂類結合，常常因此而整合到細胞膜上。當前32頁，總共95頁。當前33頁，總共95頁。當前34頁，總共95頁。當前35頁，總共95頁。當前36頁，總共95頁。受體理論的確立經過了“接受物質一受體假說一受體理論”的漫長階段。

1、1909年Stillmark等人在進行生物物質分離實驗時觀察到了生物識別現象，2、隨著現代科學技術的發(fā)展，人們通過藥物與受體相互作用的定量研究，測定了受體的結合性能。在20世紀70年代即已證明N-膽堿受體的存在，后又陸續(xù)分離、提純到N-膽堿受體蛋白，并精確地測定了N-膽堿受體的氨基酸序列，闡明了受體的立體構象、離子通道、受體亞型、分布和功能等。3、1972年發(fā)現環(huán)磷酸腺苷(cAMP)及其與腎上腺素受體之間的關系，創(chuàng)立了第二信使學說，使受體理論日臻完善。4、現在，受體理論已成為闡明生命現象的生理和病理過程，解釋藥物的藥理作用、作用機制、構-效關系的一種基本理論。受體理論的發(fā)展當前37頁，總共95頁。受體與配體相互作用的特點

多細胞生物體中的細胞，其周圍環(huán)境中常常有多達幾百種的化學信號分子，細胞如何去識別？是否一種信號分子只能作用于一種類型的細胞？受體與配體如何結合？這些都是由受體自身的特性決定的。

1、特異性：受體與配體的結合是高度特異性的反應，但不是絕對的，有受體交叉現象。2、高親和力：受體與配體結合的能力稱為親和力。通過配體與受體結合反應的動力學分析可獲得親和力的信息。親和力越強，受體越容易被占據。親和力的大小常用受體-配體復合物的解離常數（Kd）值來表示，通常是10-9M左右。

當前38頁，總共95頁。3、飽和性：細胞含有有限數量受體分子，提高配體分子的濃度，可使細胞的受體全部被配體所占據，此時的受體處于飽和狀態(tài)，即使增加配體的濃度也不會增加配體與受體的結合。由于一個細胞或一定組織內受體的數目是有限的，因此受體與配體的結合是可以飽和的。

4、可逆性：配體與受體的結合是通過非共價鍵，是可逆的。當引發(fā)出生物效應后，受體-配體復合物解離，受體可以恢復到原來的狀態(tài)，并再次使用。受體與配體結合的可逆性有利于信號的快速解除，避免受體一直處于激活狀態(tài)。5、生理反應：信號分子與受體的結合會引起適當的生理反應，反應的強弱與結合配體的受體數量正相關。如在胰島素與受體的結合時，會激發(fā)葡萄糖向靶細胞的運輸，并且，葡萄糖運輸的數量隨受體結合胰島素的數量增加而增加。

當前39頁，總共95頁。

6、信號分子與受體相互作用的復雜性：盡管細胞通過產生有限的受體來限制自己對眾多的細胞信號分子作出反應，但是信號分子仍能以相當復雜的方式來控制細胞的行為。這種復雜性分表現在兩個方面∶●雖然一種信號只能同一種受體作用，但能作用于不同的靶細胞引起多種效應∶如當心肌細胞暴露于神經遞質乙酰膽堿時，它降低了收縮的頻率；但是當唾液腺暴露于相同的信號分子時，卻能分泌唾液。又如，不同類型的細胞以不同的方式對神經遞質乙酰膽堿作出應答。信號分子與相同的受體蛋白結合，但由于受體蛋白所處的細胞的功能不同，因此可以引起不同的反應。●一個細胞表面有幾十甚至上千種不同的受體同時與細胞外基質中的不同信號分子起作用，這些信號分子共同作用的影響比任何單個信號所起的作用都強得多。所以細胞必須對多種信號進行協(xié)調綜合。由于不同信號分子間的不同組合，會使細胞產生不同的綜合性反應，有些信號組合起來可促進使細胞分裂，有些則促使細胞死亡。當前40頁，總共95頁。受體的特性：

可逆性特異性飽和性多樣性高親和性結構專一性立體選擇性區(qū)域分布性亞細胞或分子特征生物體存在內源性配體等可逆性：

〔R〕+〔L〕≒〔RL〕→效應

〔E〕+〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕’→E+代謝物質當前41頁，總共95頁。當前42頁，總共95頁。當前43頁，總共95頁。受體學說：

占領學說（OccupationtheorybyClark,1926）：

1、藥物作用強度與藥物占領受體的數量成正比,；

2、藥物與受體的相互作用是可逆的；

3、藥物濃度與效應服從質量作用定律；

4、藥物占領受體的數量取決于受體周圍的藥物濃度、單位面積或單位容積內受體總數；

5、被占領的受體數目增多時,藥物效應增強,當全部受體被占領時,藥物效應達Emax.

速率學說(ratetheory)二態(tài)學說(two-modeltheory)當前44頁，總共95頁。藥物至少具備兩種特性，即親和力和內在活性，才能引起生物效應。

1．親和力是指藥物與受體結合的能力。不同藥物與受體的親和力不同。

2．內在活性或稱效能，是指藥物激動受體產生最大效應的能力。具有內在活性的藥物可以產生類似遞質激動受體的效應。激動劑的內在活性可能小于或等于1。

當前45頁，總共95頁。[A]+[R]=[AR]→→E，KD=[A][R]/[AR]KD:解離常數；由于[RT]=[R]+[AR](RT:代表受體總數)[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]；因為只有AR是有效的，

E/Emax=[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]當[A]=0,E=0當[A]>>KD,[AR]/[RT]=100%,Emax

，[AR]max=[RT]當[AR]/[RT]=50%,EC50,KD=[A]KD

代表藥物與受體的親和力(mole)，即藥物與受體結合的能力。KD越大，親和力越低。內在活性（intrinsicactivitybyAriens1954）:α；即藥物激動受體的能力。

0≤α≤100%，E/Emax=α[AR]/[RT]當前46頁，總共95頁。當前47頁，總共95頁。1．門控離子通道型受體：位于細胞膜上，調控細胞膜上的離子通道。例如：n-Ach(乙酰膽堿),GABA（氨基丁酸）受體特征：

a.由亞基在細胞膜上構成寡聚體；

b.每個亞基有4-6個跨膜區(qū)；

c.受體（寡聚體）在細胞膜上形成離子通道，從而控制膜電位；

d.受體直接與離子通道偶聯(lián)，配體與受體結合后數毫秒內引起膜電位變化而產生效應。

e.受體的配體結合區(qū)在細胞膜外受體類型：當前48頁，總共95頁。2．G蛋白偶聯(lián)受體：受體與配體結合后，通過G蛋白改變細胞內第二信使的濃度，將信號傳遞至效應器而產生生物效應。

特征：a.G蛋白偶聯(lián)受體跨膜7次。b.遞質與受體結合后，要經過G蛋白的介導產生細胞內信使，通過蛋白磷酸化發(fā)揮作用，或由G蛋白本身影響離子通道。c.受體的配體結合區(qū)不是在細胞膜外，而是在跨膜區(qū)的螺旋片段上。d.G蛋白偶聯(lián)受體家族最多，包括多數神經遞質和肽類激素的受體。e.肽鏈c末端的絲氨酸和蘇氨酸殘基為磷酸化部位，在蛋白激酶催化時可結合磷酸基團，如去甲腎上腺素受體、5一羥色胺受體和多巴胺受體等。

G蛋白---三磷酸鳥苷結合蛋白、鳥苷酸結合蛋白G蛋白是信號轉導蛋白，參與許多受體的信號轉導過程。位于胞質面，是細胞外受體與胞內效應器的偶聯(lián)體。根據功能和a亞基不同，分為：刺激性G蛋白；抑制性G蛋白;;傳導素；離子通道G蛋白；磷脂酶CG蛋白。當前49頁，總共95頁。當前50頁，總共95頁。G蛋白主要有兩種構象狀態(tài)：與GTP結合的激活態(tài)和與GDP結合的失活態(tài)。G蛋白通過這兩種狀態(tài)的轉化調節(jié)其下游效應分子的功能。G蛋白的a亞基含受體作用部位、鳥苷酸結合部位及GTP酶活性。靜態(tài)時，G蛋白的三個亞基形成異聚體，此時a亞基與GDP相結合，整個G蛋白不表現活性；激活態(tài)的受體與失活態(tài)的G蛋白三聚體有很高的親和力，當激活的受體與G蛋白a亞基一過性接觸時，G蛋白變構，釋放GDP而結合GTP，GTP與G蛋白結合后就激活了G蛋白，當即引起另外兩亞基的脫落和a亞基的活化?；罨腶亞基可將受體信號傳遞給多種效應蛋白質。由于a亞基本身帶有GTP水解酶活力，通常在3～15s之后就能將GTP水解為GDP，使結合GTP轉化為GDP，繼而使a亞基失活并恢復到靜態(tài)。當前51頁，總共95頁。3、酪氨酸激酶型受體：受體為跨膜蛋白，胞外部分與配體結合，胞內部分含有酪氨酸激酶活性或與酪氨酸激酶偶聯(lián)。當配體與細胞膜外的識別部位結合后，啟動胞內級聯(lián)蛋白磷酸化反應，調節(jié)細胞內信號轉導和基因的轉錄。受體的細胞內部分具有酪氨酸激酶活性，受體本身就是受體調節(jié)的蛋白激酶，因此屬催化性受體。配體與其結合后可催化效應蛋白質或直接使自身的酪氨酸磷酸化，從而產生生物效應，但產生生物效應通常較為緩慢。主要包括：胰島素、上皮細胞生長因子、血小板衍生的生長因子、轉化生長因子β、胰島素樣生長因子等受體。當前52頁，總共95頁。4、DNA轉錄調節(jié)型受體這類受體位于細胞質或細胞核內，因而稱之為細胞內受體或核受體。其配體多為親脂性小分子化合物，如甾體激素(腎上腺皮質激素、性激素)、甲狀腺激素、維生素D。以及一氧化氮(NO)等，以簡單擴散的方式穿過細胞膜與細胞內或核內的相應受體結合，通過調節(jié)基因轉錄，影響某些特異性蛋白質的合成而產生效應。

當前53頁，總共95頁。受體的調節(jié)(theregulationofreceptor)：1.向下調節(jié)(down-regulation)：受體脫敏(receptordesensitization)，受體長期反復與激動藥接觸產生的受體數目減少或對激動藥的敏感性降低。如異丙腎上腺素治療哮喘產生的耐受性。2．向上調節(jié)(up-regulation):受體增敏(receptorhypersitization)，受體長期反復與拮抗藥接觸產生的受體數目增加或對藥物的敏感性升高。如長期應用普萘洛爾突然停藥的反跳現象（rebound）。當前54頁，總共95頁。什么是量效關系？如何反映量效關系？從量效曲線上應掌握的藥理學基本概念。三、藥效學當前55頁，總共95頁。藥物的作用機制：1、非特異性藥物作用主要與藥物的理化性質有關，通過改變細胞周圍的理化條件而發(fā)揮作用。

改變滲透壓，如甘露醇脫水；改變pH，如抗酸藥治療潰瘍；脂溶性，如乙醚麻醉；絡合作用，如二巰基丁二酸鈉解救重金屬中毒；補充機體所缺乏的物質，如維生素、微量元素。2、特異性藥物作用結構特異性藥物通過與機體生物大分子（受體）功能基團結合而發(fā)揮作用。當前56頁，總共95頁。作用于受體的藥物分類激動藥（agonist）、拮抗藥（antagonist）（1）激動藥：與受體有親和力又有內在活性藥物。完全激動藥:α=1

部分激動藥:與受體有親和力，但內在活性較弱（α<1）。（2）拮抗藥：與受體有親和力，而無內在活性的藥物（α=0）。競爭性拮抗藥：與激動藥競爭同一受體的拮抗藥。配體(L)，拮抗藥(I)

拮抗參數：當有一定濃度的拮抗藥存在時，激動劑增加1倍時才能達到原效應，此時拮抗藥的負對數即拮抗參數，pA2=-log[I]=-logKI

非競爭性拮抗藥：與激動劑作用于同一受體，但結合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互關聯(lián)的不同受體。當前57頁，總共95頁。激動劑和部分激動劑：1．激動劑（完全激動劑)，有很大的親和力和內在活性，能與受體結合并產生效應。如以[D]代表藥物濃度(mo1/L)，E表示效應，則可得到激動劑的量-效曲線(雙曲線)。如將縱坐標改為最大反應百分率，橫坐標為log[D]，則得出一條左右對稱的S形曲線。如將縱坐標改為效應百分率的倒數，橫坐標改為藥物濃度的倒數，則得一直線。PD2(-log[D2])是指激動劑達最大效應一半時所需濃度的負對數。此值越大，親和力越大，與實際濃度成反比。當前58頁，總共95頁。2．部分激動劑(partialagonist)具有一定的親和力，但內在活性低，與受體結合后只能產生較弱的效應。即使?jié)舛仍黾?，也不能達到完全激動劑那樣的最大效應，與激動劑合用時卻因占據受體而能拮抗激動劑的部分生理效應。如激動劑A的內在活性a=1，部分激動劑B的內在活性為0.25。當[B]恒定在不同濃度時，激動劑A的量效曲線平行右移。說明當A在低濃度時，兩藥的作用相加，曲線的交叉點說明A藥在該點的效應EA不受[B]的影響。此時[A]所產生的效應相當于B的最大效應，即EA=EAB。以后隨著[B]的再增加，對A藥出現競爭性拮抗。這種小劑量激動、大劑量拮抗的作用稱為兩重性。當前59頁，總共95頁。

(二)競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑

1．競爭性拮抗劑雖具有較強的親和力，能與受體結合，但缺乏內在活性，結合后非但不能產生效應，由于占據受體反而拮抗激動劑的效應，通過增加激動劑的濃度可使產生的效應達到單用激動劑時水平，這種拮抗劑稱競爭性拮抗劑。

競爭性拮抗劑的特點：①拮抗劑(B)與激動劑(A)競爭相同的受體；②其拮抗作用是可逆的；③與激動劑合用時的效應取決于兩者的濃度和親和力，隨拮抗劑濃度增加，激動劑A的累積濃度一效應曲線(A+B)平行右移；④斜率和最大效應不變。

pA2(拮抗參數)：激動劑與競爭性拮抗劑合用時，激動劑濃度加倍，其效應曲線方能達到單用激動劑的最大效應，此時所需拮抗劑濃度的負對數值稱為pA2。此值越大，拮抗力越大，但與實際濃度成反比。

當前60頁，總共95頁。2．非競爭性拮抗劑特點為：①拮抗劑B與激動劑A雖不爭奪相同的受體，但它與受體結合后可妨礙激動劑A與特異性受體結合；或非競爭性拮抗劑B與激動劑A爭奪同一受體，但由于共價鍵作用，與受體結合比較牢固，呈不可逆性，妨礙激動劑與特異性受體結合。②不斷提高A藥濃度也不能達到單獨使用A藥時的最大效應。③非競爭性拮抗劑B可使激動劑A的量效曲線(A+B)右移，斜率減小，最大效應降低。

當前61頁，總共95頁?；瘜W結構相似的藥物可通過同一機制發(fā)揮作用，引起相似或相反的效應。藥物結構的改變（包括基本骨架、側鏈長短、立體異構、幾何異構）可影響藥物的理化性質，進而影響藥物的體內過程，影響藥效乃至毒性。藥物作用的特點取決于藥物小分子與生物大分子之間生化反應的專一性，而前者又取決于藥物分子的化學結構，藥物的結構與藥理或毒性之間的這種關系稱為構效關系。1．結構相似的化合物能與同一酶或受體結合，產生相似或相反的作用。一般來說，隨著取代基團逐漸增大，內在活性減弱，乃至變成部分激動劑或拮抗劑，如去甲腎上腺素、腎上腺素等。

藥物的構效關系當前62頁，總共95頁。

2．立體構象相似的藥物其作用可能相似，如己烯雌酚的化學結構比較簡單，但其立體構象與雌二醇相似，因此也具有雌激素樣作用。

3．藥物的結構式相同，但光學活性不同而成為光學異構體，它們的藥理作用既可表現為量(作用強度)的差異，也可發(fā)生質(作用性質)的變化。如抗炎鎮(zhèn)痛藥萘普生為2-芳基丙酸結構，其丙酸的a-碳原子為手性中心，帶有四個不同的取代基，由于各基團在空間的排列不同，其與受體的契合程度即有差異，因而S-萘普生的抗炎作用是R-萘普生的28倍，這是量(作用強度)的差異?？鼘?左旋體)有抗瘧作用，而其右旋體(奎尼丁)則有抗心律失常作用；左旋的氯霉素有抗菌作用，右旋體無抗菌活性，消旋氯霉素的抗菌效力僅為左旋氯霉素的一半。后兩者表現為質(作用性質)的變化。

當前63頁，總共95頁。了解藥物的構效關系的重要意義：有利于深入認識藥物的作用，指導臨床合理用藥，指導定向設計藥物結構等。

20世紀30年代磺胺藥物發(fā)現以后，開始定性地認識藥物的構效關系；自20世紀60年代起出現了定量的構效關系，即運用數學方法計算系列類似化合物的生物學活性與化學結構之間的關系，并通過一系列化合物的生物效應與理化參數間的回歸分析推算未知化合物的生物效應，找出最佳化合物應具備的化學結構，從而設計新藥的分子結構。近年來，利用分子空間構象的三維定量構效關系，運用分子形狀分析、距離幾何、比較分子力場分析等方法，分析藥物分子三維結構與受體作用的相互關系，深入揭示藥物與受體相互作用的機制；構效關系研究已在計算機輔助藥物設計中發(fā)揮作用，應用受體的結構信息，指導藥物設計趨于合理，藥物的計算機輔助設計已成為新藥研究中的熱點。當前64頁，總共95頁。藥物的量效關系

在一定劑量范圍內，藥物劑量的大小與血藥濃度的高低成正比，亦與藥效的強弱有關。即血藥濃度高低與藥效的強弱有關，這種劑量與效應的關系稱量-效關系。量-效關系可用量-效曲線(dose—effectcurve)表示。用藥的劑量太小往往無效，劑量太大又會出現中毒癥狀。通過量效關系的研究，可定量地分析藥物劑量與效應之間的規(guī)律，有助于了解藥物作用的性質，為臨床用藥提供參考。1．最小有效量：能引起藥理效應的最小劑量(或最低濃度)稱最小有效量或閾劑量2．極量：劑量的增加，效應也相應加大，直到出現最大效應以后，若再增加劑量并不能使效應進一步增加，反而會出現毒性反應。出現療效的最大劑量稱極量，是安全用藥的最大限度。3．最小中毒量：出現中毒癥狀的最小劑量稱最小中毒量。4．常用量(治療量)：比最小有效量大，而比極量小，比最小中毒量更小。當前65頁，總共95頁。量反應和質反應：

由于所觀察的藥理效應指標不同，可分為量反應和質反應的量一效關系。

1．量反應：藥理效應的高低或多少可用數字或量的分級表示，如心率、血壓、血糖濃度、尿量、平滑肌收縮或松弛的程度等，這種反應類型稱量反應。若以劑量為橫坐標，以效應為縱坐標作圖，其量-效曲線為一先陡后平的曲線。在量-效曲線的中段斜率最大，顯示劑量稍有增減，效應會明顯加強或減弱。如把劑量轉換成對數劑量，將效應轉換成最大效應百分率，則量-效曲線成為一條左右對稱的S形曲線。(1)半數有效量(ED50)：量反應指標的ED50是指最大效應一半所用的藥物劑量，在s形曲線中為50％效應處所對應的劑量，此處斜率最大，結果比較精確可靠。(2)藥物的強度或效價：是指產生相等效應時藥物劑量的差別。(3)藥物的效能：指藥物所能產生的最大效應。當前66頁，總共95頁。藥物的強度與效能含義不同。強度(或效價)是指兩藥產生相等效應時各藥的用量，前提是“等效”，比較的是藥物劑量的差別，反映藥物與受體的親和力，所用劑量越小則強度越大。藥物的效能是指藥物所能達到的最大效應，前提是不限定劑量，比較的是效應的差別，反映藥物的內在活性。增加劑量時效應不再增高，即為該藥的效能，也稱最大效應或最大效能。如圖2—15所示，A、B兩藥的最大效應不同，即A、B兩藥相比A藥的效能高。在相互比較藥物的作用時，產生相等效應所需劑量或濃度的大小與藥物的強度或效價成反比。如圖2—16所示，氫氯噻嗪0.1g與氯噻嗪1g的排鈉利尿作用大致相同，則氫氯噻嗪的強度(或效價)約為氯噻嗪的10倍，而從最大效應(效能)上來比較，則呋塞米最高。當前67頁，總共95頁。當兩藥親和力相等時，其效應強弱取決于內在活性高低，而當內在活性相等時，則取決于親和力大?。ㄒ妶D2-17）。當前68頁，總共95頁。2、質反應：

觀察的藥理效應用陽性或陰性來表示。如死亡、麻醉等癥狀出現不出現，其結果以反應的陽性率或陰性率來表統(tǒng)計，這種反應類型成為質反應。質反應的量一效曲線是以對數劑量為橫坐標，以反應率為縱坐標，得到的是一條對稱的S形曲線。通過該曲線可求得50％反應的劑量(半數有效量)。根據所采用的指標不同，可分別稱為半數有效量或半數致死量等。當前69頁，總共95頁。最小有效濃度(minimumeffectiveconcentration,閾濃度,thresholdconcentration,Cmin)：藥物產生最小效應的濃度。最小有效量（minimumeffectivedose）：亦稱閾劑量，藥物產生最小效應的劑量。最大效應(效能，maximumefficacy,Emax)：藥物產生最大效應的能力。效價強度(potency)：能引起等效反應的藥物相對濃度或劑量。當前70頁，總共95頁。半數有效量(medianeffectivedose,ED50)：引起半數試驗動物反應的藥物劑量。半數有效濃度（concentrationfor50%ofmaximumeffect,EC50）：引起半數試驗動物反應的藥物濃度。中毒量(toxicdose)：引起中毒的劑量。最小中毒量（minimumtoxicdose）)：引起中毒的最小劑量。

致死量（lethaldose）)：引起動物死亡的劑量。半數致死量（medianlethaldose,LD50）：引起半數試驗動物死亡的藥物劑量。極量（maximumdose）：最大治療量。當前71頁，總共95頁。安全性評價指標

1.治療指數（TherapeuticIndex,TI）

=LD50/ED50

2.安全范圍ED95~LD5之間的距離

95%有效量5%致死量當前72頁，總共95頁。當前73頁，總共95頁。第三章藥物代謝動力學

目的要求

1.了解藥物的轉運、吸收、分布、生物轉化、排泄的基本概念及影響因素。掌握首關消除概念及細胞膜兩側pH對藥物吸收和分布的影響。2．熟悉藥物消除動力學、時量曲線3．掌握藥代動力學基本參數的藥理學意義。當前74頁，總共95頁。一、藥物轉運藥物分子在體內的跨膜轉運方式：被動轉運主動轉運膜動轉運當前75頁，總共95頁。被動轉運：指藥物分子由濃度高的一側擴散到濃度低的一側，其轉運濃度與膜兩側濃度差成正比。藥物的擴散率主要取決于藥物的相對分子質量、在脂質中的相對可溶性和膜的通透性。

a.簡單擴散：脂溶性藥物溶于脂質而通過細胞膜；脂溶性越大，速度越大。

b.濾過：直徑小于膜孔的水溶性藥物借助膜兩側的流體靜壓和滲透壓由高壓一側到低壓一側的過程。分子量小于100和非電荷分子。

c.易化擴散：借助細胞膜上的特異蛋白質（通透酶）的幫助而擴散；快、不需要ATP。當前76頁，總共95頁。主動轉運：逆流轉運分子或離子由低濃度或低電位差一側轉運到較高一側；需要細胞膜上的特異性載體蛋白和ATP。特異性載體蛋白：鈉泵、鈣泵、質子泵、胺泵等。膜動轉運：即大分子物質的轉運伴有膜的運動（內陷或開裂）；主要指液態(tài)分子。胞飲（入胞）胞吐（出胞）當前77頁，總共95頁。藥物的跨膜轉運有多種形式，但多數藥物是以簡單擴散的物理機制轉運;

擴散速度除取決于膜的性質、面積及膜兩側的濃度梯度外，還與藥物的性質有關。

分子小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過生物膜。

1、非解離型（分子態(tài)）藥物可以自由通過生物膜，離子型（解離型）藥物不易通過生物膜。

2、藥物的解離度因其pKa（酸性藥物解離常數的負對數）及所在溶液的pH不同而不同。

3、多數藥物為弱酸性或弱堿性藥物。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，分子態(tài)多，易通過生物膜；弱堿性藥物則相反。

4、由于膜兩側pH不同，當分布達平衡時膜兩側的藥量會有相當大的差異。藥物分子跨膜轉運規(guī)律：當前78頁，總共95頁。

例如，阿司匹林為弱酸，pK為3.5，在pH1.4的胃液中約解離O.8％，在pH7.4的血漿中約解離99.99％。說明弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離型少，可通過胃黏膜吸收到血漿中。

由此可見:1、弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，在堿性環(huán)境中易解離；2、弱堿性藥物則相反，酸性環(huán)境中大部分解離，在堿性環(huán)境中不易解離；3、在生理pH變化范圍內，弱酸性或弱堿性藥物大多數呈非解離型，被動擴散較快。一般說，pK。3～7．5的弱酸性藥及pK。7～10的弱堿性藥受pH的影響較大。強酸、強堿以及極性的季銨鹽因可全部解離，故不易透過生物膜而難于吸收。當前79頁，總共95頁。二、藥物的體內過程藥物吸收(absorption)：

指藥物從用藥部位進入血循環(huán)的過程。首關消除：口服藥物吸收后經門靜脈進入肝臟，有些藥物首次進入肝臟就被肝藥酶代謝，進入體循環(huán)的藥量減少。生物利用度：經過肝臟首關消除過程后，進入體循環(huán)的藥量與實際給藥量的相對量。當前80頁，總共95頁。給藥方式：（一）胃腸道給藥方式口服舌下直腸吸收部位口服小腸粘膜舌下頰粘膜直腸直腸粘膜首關消除當前81頁，總共95頁。（二）注射給藥靜脈注射(intravenousinjection,iv)

靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌內注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutan