單基因病的學習資料第1頁/共137頁

第四章單基因遺傳病一概念1單基因遺傳病(singlegenedisorder，monogenicdisorder)：某種疾病的發生主要受一對等位基因控制，其遺傳方式遵循孟德爾定律。第2頁/共137頁2多基因遺傳病(polygenicgenedisorder，multifactorialdisorder)：某種疾病的發生主要受兩對以上基因控制，這類疾病除遺傳因素決定外，還受環境等多種復雜因素的影響，也稱為多因子病。＊第3頁/共137頁

3系譜(pedigree)：從先證者入手，調查其所有家族成員(直系親屬和旁系親屬)的數目，親屬關系及某種遺傳病(或性狀)的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制成的圖譜。第4頁/共137頁

4先證者(proband)：指某個家族中，第一個被醫師或遺傳研究者發現患某種遺傳病或具有某種性狀的成員。

5繪制系譜時應注意：

1)對家族中各成員的發病情況，不應只憑患者或其親屬口述，應親自檢查，以求準確無誤。第5頁/共137頁2)檢查時，除主要臨床表現外，對發病年齡、某些家族成員的死亡原因、死亡年齡也應注意。3)一個家族中檢查的人數越多越好，大家族才能提供更多的信息。第6頁/共137頁系譜繪制的常用符號第7頁/共137頁遺傳分析：調查資料→繪制系譜→家系回顧性分析→某一性狀(疾病)是否有遺傳因素作用→多個具有相同性狀(疾病)的家系的系譜→綜合分析(統計學處理)→準確判斷該性狀(疾病)的遺傳因素及遺傳方式第8頁/共137頁6顯性遺傳:致病基因有顯性和隱性之分，若某個體在雜合子(Aa)能表現出與顯性基因A有關的性狀或遺傳病時，其遺傳方式稱為顯性遺傳。

第9頁/共137頁A和a為一對等位基因,基因A的作用能表達出來，A為顯性基因(dominantgene)，基因a的作用沒有表達出來，a為隱性基因(recessivegene)，其遺傳方式為隱性遺傳。

第10頁/共137頁臨床癥狀是表現出來的性狀，稱為表現型(phenotype)。患者有短指，正常人沒有短指，這是不同的表現型。控制各種表現型的遺傳組成稱為基因型(genotype)。第11頁/共137頁常染色體第12頁/共137頁X性染色體顯、隱性是針對女性,男性只有一條X染色體,在Y染色體上沒有相對應的等位基因,稱為半合子(hemizygote),只有成對的等位基因中的一個基因。第13頁/共137頁二單基因病的分類據疾病基因所在染色體及該基因的性質分為常染色體遺傳(autosomalinheritance)

常染色體顯性遺傳AD單基因常染色體隱性遺傳AR遺傳病X-伴性遺傳(X-linkedinheritance)X-伴性顯性遺傳XDX-伴性隱性遺傳XRY-伴性遺傳(Y-linkedinheritance)第14頁/共137頁三單基因病的遺傳方式

單基因病涉及單個即一對等位基因發生突變所致的疾病，按遺傳方式分為

5種主要類型。第15頁/共137頁(一)常染色體顯性遺傳：與一種遺傳性狀或遺傳病有關的顯性基因位于常染色體上，雜合時即可發病,這種遺傳方式稱為常染色體顯性遺。(autosomaldominantinheritance,AD)。＊第16頁/共137頁

AD遺傳病雜合子患者與正常人婚配

患者Aa

Aa

正常aAa患者aa正常

親代aaaAa患者aa正常

子代表現型患者正常

概率?

?

概率比1：11婚配類型與子代發病風險第17頁/共137頁

AD遺傳病雜合子患者相互婚配

患者Aa

Aa

患者AAA患者Aa患者

AaaAa患者aa正常

子代表現型純合子雜合子正常患者患者

概率1/42/41/4

概率比1：2：1

第18頁/共137頁圖4-11903年Farabee報道的短指癥家系

(AD遺傳病)的系譜ⅠⅡ

4/11Ⅲ

7/12Ⅳ

9/16Ⅴ16/33第19頁/共137頁2AD遺傳病的特點1)致病基因位于常染色體上，其遺傳與性別無關，男女患病機會均等。＊2)患者雙親中必有一個患病，但絕大多數為雜合子，雙親無病時，子女一般不會患病，除非發生新的基因突變。3)患者同胞中約有1/2的可能性為患者，子代中有

1/2將發病，患者每生育一次，都有1/2的風險生出該病患兒。4)系譜中可見本病連續傳遞，幾代都有患者。第20頁/共137頁3分類

1)完全顯性遺傳：凡是致病基因雜合狀態(Aa)表現出像純合子(AA)一樣的顯性性狀或遺傳病者，稱為完全顯性遺傳(completedominance)。第21頁/共137頁特點：本癥為較常見的手(足)部畸形，由于骨骺端過早閉合形成短寬的管狀骨，致使手指(足趾)變短。短指癥(brachydactyly)是AD遺傳。其基因型有純合子(AA)和雜合子(Aa)，它們在臨床表現上無區別，為完全顯性。圖4-2短指癥舉例第22頁/共137頁圖4-3一例短指(趾)癥系譜Ⅱ4/9Ⅲ7/12Ⅰ第23頁/共137頁

例2：Marfan綜合征纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。致病基因定位于15q14-21,FBN1基因長約110kb,65個外顯子。第24頁/共137頁圖4-4Marfan綜合征患者的手第25頁/共137頁圖4-5Marfan綜合征患者

第26頁/共137頁脊柱側凸正常脊柱漏斗胸雞胸圖4-6Marfan綜合征患者

第27頁/共137頁2)不完全顯性遺傳(incompletedominanceinheritance):

指雜合子Dd表現介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表型之間。①軟骨發育不全：患者多為雜合子，80%

為新突變的基因所致。本病主要由于長骨骨骺端軟骨細胞形成及骨化障礙，影響了骨的生長所致。第28頁/共137頁純合子(AA)患者病情嚴重，多在胎兒期或新生兒期死亡，雜合子(Aa)患者發育成軟骨發育不全性侏儒。罕見的純合子患者因骨骼嚴重畸形，胸廓狹小而呼吸窘迫及腦積水在胚胎時死亡。第29頁/共137頁臨床表現：軀體矮小，四肢短小的侏儒。軀干長，腰椎明顯后突，四肢管狀骨短粗，骨皮質增厚，骨骺愈合出現延遲，膝內翻，肘伸展受限，手指呈車輪狀張開。特征性面容：頭大額突出，面中部發育不良。第30頁/共137頁基因定位：4p16.3成纖維細胞生長因子受體3基因(FGF3)突變，FGF3含19個外顯子，1138位G→C，380位甘氨酸→精氨酸→發病。

第31頁/共137頁

插圖圖4-7軟骨發育不全患者的外觀圖4-8軟骨發育不全的系譜第32頁/共137頁圖4-9軟骨發育不全患者第33頁/共137頁圖4-10軟骨發育不全患者的手第34頁/共137頁②

β地中海貧血:βAβA為正常個體，β0為致病基因。β0β0病情嚴重，出生后即嚴重貧血，肝脾腫大，生長緩慢，反應遲鈍。β0βA病情較輕。圖4-11β地中海貧血患兒照片第35頁/共137頁3)共顯性：一對常染色體上的等位基因，沒有顯性和隱性的區別，在雜合狀態時，兩種基因都能表達，分別獨立地產生基因產物，這種遺傳方式稱為共顯性遺傳

(codominaceinheritance)。

MN血型：4q28-31

等位基因MN

基因型MMMNNN

表現型MMMNNN第36頁/共137頁4)復等位基因：在一個群體中，一個特定基因座上的基因有三種或三種以上，有時可達數十種,每一個人只有其中的任何兩個等位基因。ABO血型：9q34等位基因：IA、IB、i；IA、IB對i為顯性，

i為隱性基因型：IAIAIAiIBIB

IBiIAIBii表現型：A

B

AB

O第37頁/共137頁第38頁/共137頁IA編碼乙酰半乳糖胺轉移酶,后者將乙酰半乳糖胺轉移到H物質上形成A抗原

IAIA、IAi紅細胞膜上產生A抗原A型IB編碼半乳糖胺轉移酶,后者將半乳糖胺轉移到H物質上形成B抗原

IBIB、IBi紅細胞膜上產生B抗原

B型

ii紅細胞膜不產生A、B抗原

O型

IAIB紅細胞膜上產生A、B抗原

AB型第39頁/共137頁

5)不規則顯性：帶有顯性基因的個體理應發病，但有些雜合子(Aa)并不發病，可能是受修飾基因等因素的影響不表現出臨床癥狀而不外顯，在系譜中出現隔代遺傳的現象，稱為不規則顯性

(irregulardominance)。第40頁/共137頁①修飾基因(modifiergene)：本身沒有表型效應，但能對主基因發生影響。﹡主基因修飾基因所決定的性狀表達完全，作用增強。﹡主基因修飾基因所決定的性狀表達不完全或得不到表達，作用削弱。﹡各種影響性狀發育的環境因素也可作為一種修飾因子影響主基因的表達。第41頁/共137頁②表現度：即具有相同基因型的個體由于不同的遺傳背景和環境因素影響，在性狀和疾病的表現程度可有顯著的差異稱為表現度(expressivity)。第42頁/共137頁圖4-12一例成骨不全病例系譜ⅠⅡⅢ第43頁/共137頁③顯性基因完全不能表達的個體稱頓挫型

(formfrustrate)。頓挫型的存在使致病基因(A)不外顯，顯性基因在雜合狀態時是否得到表現，可用外顯率來衡量。第44頁/共137頁④外顯率(penetrance)指一個群體中顯性基因能形成相應表現型的比例，一般用百分率(％)表示。﹡顯性基因100％表現出相應性狀完全外顯﹡顯性基因部分表現出相應性狀不完全外顯第45頁/共137頁圖4-13一例慢性進行舞蹈病(AD)系譜Ⅲ1是頓挫型，雖未發病仍將致病基因傳給后代ⅠⅡ3/3Ⅲ4/7Ⅳ3/16第46頁/共137頁

一般外顯率高者可達70％-80％，低者只有20％-30％。當計算外顯率時應搜集較多的家系匯總分析才符合實際情況。第47頁/共137頁6)延遲顯性：是指某些帶有顯性致病基因的雜合子，在生命的早期不表現出相應癥狀，當發育到一定年齡時，致病基因的作用才表現出來。第48頁/共137頁慢性進行性舞蹈病(Huntington舞蹈病):是一種延遲顯性遺傳的疾病。

20歲

1％發病雜合子(Aa)40歲38％發病

60歲94％發病

第49頁/共137頁

①慢性進行性舞蹈病基因：4p16.3

基因的編碼區內(CAG)n正常人

n=9-34，患者n>36

大腦基底神經節變性導致進行性加重的不自主舞蹈樣動作，進行性加重的智能障礙、癡呆。4-14慢性進行性舞蹈病第50頁/共137頁

圖4-15一例慢性進行舞蹈病系譜延遲顯性的特點是最年輕一代的患者比例常不足1/2。上圖的第Ⅳ代患者僅3/16ⅠⅡ3/3Ⅲ4/7Ⅳ3/16第51頁/共137頁②家族性多發性結腸息肉也是延遲顯性遺傳病。該病患者的結腸壁上有許多大小不等的息肉，臨床的癥狀為便血并伴粘液。35歲前后，結腸息肉可惡化成結腸癌。

第52頁/共137頁

圖4-16結腸息肉系譜

圖4-17結腸息肉

第53頁/共137頁

4常染色體顯性遺傳病舉例

Huntington舞蹈病Marfan綜合征

發病年齡30-45歲緩慢起病

累及器官中樞神經系統骨骼,心血管系統,眼晶狀體。

病理改變大腦基底神經節變性,廣泛腦視網膜剝離,心血管系統損害中最常

萎縮(層狀核,豆狀核,額葉)見的是二尖瓣功能障礙,主動脈瘤，

臨床表現進行性加重的舞蹈樣不自主身體瘦高,肢長,軀體上半與下半比例

運動,智能障礙→癡呆降低,兩臂伸長的長度大于身高,手

指如蜘蛛樣.顱骨長而細,硬顎高拱,

常見雞胸或漏斗胸,可見高度近視眼晶狀體脫位等.

基因定位4q16.315q21.1

編碼Huntington蛋白的基因由編碼fibrillin-Ⅰ基因突變所致.該其編碼區5′端CAG的動態突基因突變在不同的病例中存在明顯

變導致疾病發生,正常人CAG重的差異,有外顯子缺失,單堿基的置

復9-34次,Huntington舞蹈病換與顛換,終止密碼突變等

患者大于36次,可超過120次.第54頁/共137頁(二)常染色體隱性遺傳：控制遺傳性狀或遺傳病的基因位于常染色體上，在雜合時不表現相應性狀，當基因型為隱性基因純合子(aa)時才表現，稱為常染色體隱性遺傳(autosomalrecessiveinheritanceAR)。

這種致病基因所致的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。

﹡攜帶者(carrier)：表型正常而帶有隱性致病基因的雜合子。第55頁/共137頁

1婚配類型與子代發病風險

AR遺傳病攜帶者相互婚配攜帶者Dd

Dd

攜帶DDD正常Dd攜帶者

者DddDd攜帶者dd患者子代表現型正常攜帶者患者

概率1/42/41/4

概率比1：2:12/3第56頁/共137頁

AR遺傳病攜帶者與正常者婚配攜帶者Dd

Dd

正常DDD正常Dd攜帶者

親代

DDDDD正常Dd攜帶者

子代表現型正常攜帶者

概率?

?

概率比1：1

第57頁/共137頁

AR遺傳病攜帶者與患者婚配

患者dd

dd

攜帶DDd攜帶者Dd攜帶者

者Ddddd患者dd患者

子代表現型患者攜帶者

概率?

?

概率比1：1第58頁/共137頁圖4-15一例白化病(AR遺傳病)系譜第59頁/共137頁2AR遺傳病的特點1)基因位于常染色體上，發病與性別無關，男女發病機會均等。2)系譜中，患者的分布往往是散在的，通常看不到連續傳遞現象,有時系譜中甚至只有先證者一個患者。3)患者雙親可以無病而肯定是攜帶者4)近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發病率比非近親婚配者高得多。第60頁/共137頁圖4-16白化病家庭第61頁/共137頁囊性纖維化(cysticfibrosis,CF)：AR基因定位：7q白人中基因攜帶者占3%，主要累及器官：胰腺和肺,破壞胰腺外分泌功能，累及支氣管腺體，導致慢性支氣管炎及肺部感染合并肺氣腫，膽道系統阻塞引起膽汁性肝硬化，累及腸道腺體時出現胎糞性腸梗阻。第62頁/共137頁圖4-17囊性纖維化患者第63頁/共137頁3AR遺傳病分析時應注意的問題1)確認偏倚與效正(weinberg先證者法)AD遺傳病：父(母)一方患病，子女中有一個或一個以上患病人數或無患病人數均可被確認，所得數據較為完整,稱為完全確認(completeascertainment)，這個數據將接近于1：1。第64頁/共137頁AR遺傳病：夫婦均為AR遺傳病的攜帶者時

①若只生一個或少數幾個孩子，所生的孩子沒有患病(機率為3/4)，他們不會來就診，不被列入醫生的統計范疇，造成無患病子女家庭的漏檢,稱為不完全確認或截短確認(truncateascertainment)。第65頁/共137頁②如果患了某種AR遺傳病的患兒(機率為1/4)到醫院就診，被列入醫生的統計范疇，對只生一個或第一個孩子即為患者的家庭，醫生統計的比例為100%，比例偏高。因此在計算AR遺傳病同胞的發病比例時，應采用一種校正方法：(weinberg先證者法)。第66頁/共137頁

∑a(r-1)

C=

∑a(s-1)

c:校正比例a:先證者人數

r:同胞中受累人數s:同胞人數第67頁/共137頁

苯丙酮尿癥weinberg先證者法校正表(11個家庭)s(同胞r(同胞中a(先證a(r-1)a(s-1)

人數)受累人數)者人數)

11100

11100

11100

11100

21101

2110122111

31102

31102

32112

42113

231411312第68頁/共137頁在23個同胞中，發病14人，患病比例14/23=0.6087，大大高于期望值0.25

按公式：

∑a(r-1)3

C===0.25∑a(s-1)12第69頁/共137頁

4親緣系數和近親結婚

﹡親緣系數(coefficientofrelationshipofkinship)：有共同祖先的兩個人，在某一基因座上具有同一基因的概率。

﹡近親結婚(consanguineousmarriage)：兩個個體在幾代之內曾有共同祖先的婚配，一般追述到3-4代。第70頁/共137頁

親級與親緣系數與先證者的親緣關系親緣系數同卵雙生1

一級親（父母，同胞，子女）1/2

二級親([外]祖父母，叔姑,舅姨，

1/4

半同胞，侄/甥，[外]孫子女）

三級親(曾[外]祖父母,曾[外]1/8

孫子女,一級表親)第71頁/共137頁ⅡⅠⅢ

1/150Ⅳ1/1501/81/900001/4800圖4-18以姨表兄妹婚配為例，計算半乳糖血癥AR的發病率群體中攜帶者頻率2Aa＝1/150121231122435常染色體隱性遺傳病發病估計

1)家族無患者時發病風險的估計第72頁/共137頁例1：以姨表兄妹婚配為例，計算半乳糖血癥(AR)的發病率群體中攜帶者頻率2Aa＝1/150①設表兄Ⅲ2為Dd，他的隱性基因d來自外祖父Ⅰ1的概率是1/2×1/2=1/4②外祖父Ⅰ1把d傳給外孫女Ⅲ3的概率是1/2×1/2=1/4③外祖父把d同時傳給Ⅲ2和Ⅲ3的概率為(1/2×1/2)×(1/2×1/2)=1/16④外祖母把d同時傳給Ⅲ2和Ⅲ3的概率為(1/2×1/2)×(1/2×1/2)=1/16⑤Ⅲ2為雜合子Dd時，Ⅲ3同時為雜合子Dd的概率為(1/2×1/2)×(1/2×1/2)﹢(1/2×1/2)×(1/2×1/2)=1/8第73頁/共137頁姨表兄妹的親緣系數為1/8⑥已知雜合子婚配時，出生隱性遺傳病患兒的概率為1/4⑦半乳糖血癥在人群中的雜合子的攜帶率為1/150若隨機婚配：兩個雜合子婚配概率為1/150×1/150生出患兒的機率：1/150×1/150×1/4=1/90000姨表兄妹婚配：兩個雜合子婚配概率為1/150×1/8生出患兒的機率：1/150×1/8×1/4=1/4800＊第74頁/共137頁

例2：設隱性致病基因a，正常顯性基因A，若群體中某AR的發病率為10-4，根據Hardy-Weinberg平衡定律：

A+a=1A2+2Aa+a2=1

發病率=a2=10-4a=0.01

顯性基因A=1-a=1-0.01=0.99

群體中攜帶者頻率=2Aa=2×0.99×0.01≈1/50第75頁/共137頁

①隨機婚配時：夫婦雙方同為攜帶者的概率為：

(2Aa)2=(1/50)2

雙親同為攜帶者，其子女發病的概率為1/4

故子女的發病風險為(1/50)2×(1/4)=1/10000②近親婚配，表兄妹同為攜帶者的可能性為(1/50)×(1/8)

子女的發病風險為(1/50)×(1/8)×(1/4)=1/1600第76頁/共137頁Ⅰ

ⅡⅢⅣ2112345121圖4-19：上一代有先證者，近親婚配后子女中AR病的發病風險估計Ⅱ5

為先證者，Ⅱ2和Ⅱ3為攜帶者的機率為2/3，Ⅲ1和Ⅲ2為攜帶者的機率為1/3,Ⅳ1發病的機率為：1/3×1/3×1/4=1/362)家族有患者時發病風險的估計﹡上一代有先證者，近親婚配后子女中AR病的發病風險估計↗第77頁/共137頁Ⅰ

ⅡⅢⅣ2112345121﹡同代有先證者，近親婚配后，子女中AR病的發病風險估計3Ⅲ1為先證者，Ⅲ2為攜帶者的機率為2/3，Ⅱ2為攜帶者，Ⅱ3為攜帶者的機率為1/2，Ⅲ3為攜帶者的機率為1/4，Ⅳ1發病的機率為：2/3×1/4×1/4=1/24圖4-21：同代有先證者，近親婚配后子女中AR病的發病風險估計↗第78頁/共137頁﹡下一代有先證者，近親婚配后子女中AR病的發病風險Ⅳ1為先證者，Ⅲ2肯定是攜帶者，Ⅲ3是Ⅲ2的同胞，Ⅲ3是攜帶者機率為1/2，Ⅲ4是Ⅲ2的表姐妹，她是攜帶者機率為1/8。Ⅲ3和Ⅲ4婚后所生子女AR病的發病風險為：1/2×1/8×1/4=1/64圖4-22下一代有先證者，近親婚配后子女中AR病的發病風險第79頁/共137頁7常染色體隱性遺傳病舉例嬰兒黑蒙性白癡(Tay-Sach)

先天性腎上腺皮質增生β-珠蛋白生成障礙性貧血同型胱胺酸尿癥苯丙酮尿癥丙酮酸激酶缺乏癥尿黑酸尿癥Friedreich家族性共濟失調半乳糖血癥家族性非容血性黃膽肝豆狀核變性粘多糖累積癥Ⅰ型遺傳性肺氣腫纖維蛋白原(第一因子)血漿活酶前體(第Ⅸ因子)缺乏癥缺乏癥第80頁/共137頁(三)X連鎖顯性遺傳病：決定某種性狀或疾病的基因位于X染色體上，基因是顯性的，這種遺傳病的遺傳方式稱為X連鎖顯性遺傳或X連鎖顯性遺傳病(X-linkeddominantinheritanceXD)。第81頁/共137頁

1婚配類型與子代發病風險

XD遺傳病雜合子女性患者與正常男性婚配正常男性XY

XY

雜合子XRXRX患者XRY患者

女性患

者XRXXXX正常XY正常

子代表正常雜合子女正常男性現型女性性患者男性患者概率1/41/41/41/4

概率比1：1：1：1第82頁/共137頁

XD遺傳病半合子男性患者與正常女性婚配

半合子男性患者XRY

XRY

正常X

XRX患者XY正常

女性

XXXXRX患者XY正常子代表現型雜合子女性患者正常男性

概率1/21/2

概率比1：1第83頁/共137頁圖4-23抗維生素D性佝僂病

(XD遺傳病)家系圖抗維生素D性佝僂病第84頁/共137頁2XD遺傳病的遺傳特征

1)系譜中女性患者多于男性(約多一倍，前者病情常較輕)。2)患者雙親中必有一方患病，致病基因的傳遞具交叉遺傳特點。如果雙親無病，則來源于新的突變。3)男性患者的女兒全部發病，兒子均正常，女性患者的子女中，各有1/2發病。

4)可見連續幾代中都有患者，連續傳遞。第85頁/共137頁交叉遺傳(crossinheritance)：X連鎖遺傳中男性的致病基因只能從母親傳來，也只能傳給女兒，不存在男性向男性傳遞，稱為交叉遺傳。第86頁/共137頁

低磷酸鹽血癥(抗維生素D佝僂病)

身材矮小,可伴有佝僂病或骨質疏松癥的各種表現圖4-24

低磷酸鹽血癥患者第87頁/共137頁圖4-25遺傳性腎炎(XD遺傳病)家系圖遺傳性腎炎第88頁/共137頁(四)X連鎖隱性遺傳病：與一種性狀或遺傳病有關的基因位于X染色體上，基因是隱性的，并隨著X染色體的行為而傳遞，其遺傳方式稱為X連鎖隱性遺傳或X連鎖隱性遺傳病(X-linkedrecessiveinheritance,XR)。第89頁/共137頁

1婚配類型與子代發病風險

XR遺傳病正常男性與女性攜帶者婚配正常男性XY

X

Y

女性攜XaXaX攜帶者XaY患者

帶者

XaXXXX正常XY正常

子代表正常女性攜正常男性

現型女性帶者男性患者

概率1/41/41/41/4

概率比1：1：1：1第90頁/共137頁

XR遺傳病半合子男性患者與正常女性婚配

半合子男性患者XaY

XaY

正常XXaX攜帶者XY正常

女性

XXXXaX攜帶者XY正常子代表現型女性攜帶者正常男性

概率1/21/2

概率比1：1

第91頁/共137頁

XR遺傳病半合子男性患者與女性攜帶者婚配

半合子男性患者XaY

XaY

女性XXXa攜帶者XY正常

攜帶者

XXaXaXaXa患者XaY患者子代表女性女性正常男性現型患者攜帶者男性患者

概率1/41/41/41/4

概率比1：1：1：1第92頁/共137頁2XR遺傳病的遺傳特征

1)男性患者較女性患者多，系譜中往往只有男性患者。

2)雙親無病時，兒子有1/2的可能發病，女兒則不發病，兒子如果發病，母親肯定是攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者，如母親不是攜帶者，則來源于新的突變。

第93頁/共137頁3)男性患者的兄弟、外祖父、舅舅、姨表兄、外甥、外孫也有可能是患者。

4)系譜中常看到幾代經過女性攜帶者的傳遞，男性發病的現象；如果是女性患者，其父親一定是患者，母親一定是攜帶者。第94頁/共137頁

圖4-26假性肥大性肌營養不良(XR)

3XR遺傳病舉例⑴假性肥大性肌營養不良第95頁/共137頁例：假肥大型進行性肌營養不良(Duchenne型進行性肌營養不良)﹡進行性加重的肌肉萎縮和無力﹡通常兒童期發病,首發癥狀通常是腰帶肌肉無力,走路緩慢無力,特征性的Gower。第96頁/共137頁圖4-27

假肥大型進行性肌營養不良患兒的Gowers征第97頁/共137頁圖4-28假性肥大性肌營養不良第98頁/共137頁圖4-29杜氏肌營養不良第99頁/共137頁⑵血友病A(經典型血友病或第Ⅷ因子缺乏癥)﹡基因定位：Xq28XR﹡臨床表現：自幼在輕微外傷后出血不止，大量出血罕見,皮下出血可形成血腫,關節肌肉出血常累及膝關節致跛行,嚴重者因顱內出血死亡。﹡病因：編碼凝血因子Ⅷ基因突變,點突變,缺失插入等。第100頁/共137頁圖4-30歐洲王室第一代血友病基因攜帶者為英國的維多利亞女王，XR遺傳病系譜涉及歐洲多個國家的王室成員第101頁/共137頁(五)Y連鎖遺傳：致病基因位于Y染色體上，并隨著Y染色體而傳遞，只有男性才出現癥狀。這種遺傳方式稱為Y連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)。

第102頁/共137頁這類致病基因只由父親傳給兒子，兒子傳給孫子。女性不會出現相應的遺傳性狀或遺傳病，這些基因控制的性狀，只能在雄性個體中表現。圖4-31外耳道多毛癥患者第103頁/共137頁圖4-32外耳道多毛癥系譜（Y連鎖遺傳）第104頁/共137頁四影響單基因遺傳病分析的幾個問題(一)外顯率(penetrance)：具有某一顯性基因(通常是雜合子)的個體在一個群體中得以表現的百分比。外顯率等于

100%時為完全外顯(completepenetrance)，低于100%時為外顯不全或不完全外顯

(incompletepenetrance)。第105頁/共137頁

群體調查：

多指(趾)表現型人數為20人

具有該致病基因的人數為25人外顯率=20/25=80%

外顯率與表現度是兩個不同的概念。區別在于外顯率闡明了基因表達與否，是個“質”的問題，而表現度說明在表達前提下的表現程度如何,是“量”的問題。第106頁/共137頁視網膜母細胞瘤是常染色體顯性遺傳病，常表現為不規則顯性，外顯率為70％。

圖4-32

視網膜母細胞瘤患者第107頁/共137頁系譜中，Ⅱ3表型正常，婚后生了一個患病的女兒，說明她一定是致病基因攜帶者，她再生孩子的患病風險為1/2×70％＝35％，系譜中所有患者生患兒的風險也是1/2×70％＝35％。圖4-32

視網膜母細胞瘤系譜第108頁/共137頁

(二)擬表型（phenocopy）：由于環境因素的作用使個體的表現型恰好與某一特定基因所產生的表現型相同或相似，這種由環境因素引起的表型稱為擬表型或表型模擬。

﹡先天性聾啞(AR病)表現為聾啞

﹡藥物引起耳聾擬表型第109頁/共137頁

(三)基因的多效性(pleiotropy)：指一個基因可以決定或影響多個性狀。

﹡基因產物(蛋白質或酶)直接或間接控制或影響不同組織和器官的代謝功能初級效應

﹡在基因初級效應基礎上通過連鎖反應引起一系列次級效應。第110頁/共137頁鐮狀紅細胞貧血：基因突變異常血紅蛋白鐮狀紅細胞血液粘滯度增加局部血流停止組織器官血管栓塞組織壞死第111頁/共137頁鐮形細胞貧血鐮形紅細胞正常紅細胞圖4-33鐮形細胞貧血第112頁/共137頁

(四)遺傳異質性(geneticheterogeneity)：是指一種遺傳性狀可由多個不同的遺傳改變所引起。這種表現型相同而基因型不同的現象稱為遺傳異質性。包括基因座異質性和等位基因異質性。第113頁/共137頁

﹡基因座異質性：同一遺傳病是由不同基因座的突變引起的。半乳糖血癥

苯丙酮尿癥智能發育不全

黑朦性癡呆第114頁/共137頁﹡等位基因異質性：同一遺傳病是由同一基因座上的不同突變引起。例如：Dystrophin基因的不同改變，可引起癥狀嚴重的Duchenne肌營養不良，也可引起癥狀較輕的Becker肌營養不良。第115頁/共137頁

(五)遺傳早現(anticipation)：指一些遺傳病(通常為AD病)在連續幾代的遺傳中，發病年齡提前且病情嚴重程度逐代增加的現象。第116頁/共137頁

圖4-34脊髓小腦性共濟失調系譜遺傳早現舉例(患者下方的數字示發病年齡)第117頁/共137頁圖4-35遺傳早現(患者右上方的數字示發病年齡)第118頁/共137頁(六)從性遺傳(sex-conditionedinheritance)：指常染色體上的基因，在表型上受性別影響而顯示男女分布比例上或基因表達程度上的差異。禿頂(AD病)：男性明顯多于女性

雜合子男性禿頂

女性不表現

原因：禿頂基因能否表達還受雄激素的影響第119頁/共137頁﹡從性遺傳和性連鎖遺傳的表現形式都與性別有密切的關系，但它們是兩種不同的遺傳現象。性連鎖遺傳的基因定位于性染色體上，從性遺傳的基因位于常染色體上。圖4-36禿頂患者第120頁/共137頁

(七)限性遺傳(sex-limitedinheritance)：常染色體上的基因，由于基因表達的性別限制，只在一定性別表現，而在另一種性別則完全不能表現。﹡由于解剖學結構上的性別差異造成的,也可能受性激素的影響。如女性的子宮陰道積水癥，男性的前列腺癌等。第121頁/共137頁

(八)遺傳印記(geneticimprinting)：一個個體的一對等位基因因分別來自父親和母親而表現出功能上的差異，所形成的表型也有不同，這種現象稱為遺傳印記或基因印記(genomicimp