《中國中樞神經系統膠質瘤診斷與治療指南》要點第一章概述膠質瘤是指起源于神經膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發性顱內腫瘤，WHO中樞神經系統腫瘤分類將膠質瘤分為WHO工?IV級，工、n級為低級別膠質瘤，m、iv即為高級別膠質瘤。本指南主要涉及低級別膠質瘤、高級別膠質瘤、大腦膠質瘤和室管膜瘤的診治。近30年，原發性惡性腦腫瘤發生率逐年遞增，年增長率為1%?2%,在老年人群尤為明顯。膠質瘤發病機制尚不明了，目前確定的兩個危險因素是：暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合征相關的高外顯率基因遺傳突變。膠質瘤臨床表現主要包括顱內壓增高機神經功能缺失。膠質瘤治療以手術切除腫瘤為主，結合放療、化療等綜合治療方法。目前膠質瘤治療效果欠佳。第二章影像學評價目前的影像學檢查主要包括CT、MRI和PET等。一、膠質瘤影像學檢查流程二、膠質瘤影像學診斷要點低級別膠質瘤（H級） 彌漫性星形膠質細胞瘤信號相對均勻，T1W低信號，多無強化，T2W和FLAIR高信號：少突膠質細胞瘤MRI表現痛彌漫性膠質瘤，但信號不均勻，常有大塊狀鈣化。PXA多見于額葉，位置表淺，有多發小囊變、強化顯著和鄰近腦膜強化是其特征。第三腦室脊索瘤樣膠質瘤位于第三腦室內。毛黏液樣型星形細胞瘤實性為主，常見于鞍上。間變膠質瘤（皿級） 當MRI考慮的星形細胞瘤或少突細胞瘤出現強化時，提示間變可能性大。IV級膠質瘤膠質母細胞流最主要特征為不規則形周邊強化和中央大量壞死。強化外可見腦水腫。膠質肉瘤依肉瘤或膠質瘤成分優勢，分別表現實性不均勻強化腫塊或膠母樣表現。大腦膠質瘤病MRI要求累及2個腦葉或以上。常見T2/FLAIR彌漫信號異常，或局部腦灰白質增厚。多數無強化，有強化區域提示病理學皿級或以上。室管膜瘤室管膜瘤邊界清楚，位于腦室內，信號可混雜，出血、壞死、囊變和鈣化可并存，瘤體強化常明顯。黏液乳頭型室管膜瘤好發于馬尾。三、膠質瘤影像學邊界確定CT平掃難以確定腫瘤邊界，增強CT可以顯示部分膠質瘤強化邊界。MRI增強后T1強化僅代表血腦屏障破壞的邊界，不代表膠質瘤浸潤的真實邊界。MRIT2/FLAIR信號異常：這些異常表現均非特異性，需結合其他有關檢查，加以鑒別。四、膠質瘤影像學分級.推薦使用常規MRIT1W增強。.采用多功能MRI檢查。五、膠質瘤治療后的影像學評價.推薦使用RANO標準評價治療反應。.HGG術后S72h（最好＜24h）需要復查MRI增強，LGG術后任何時間至12周，查T2/FLAIR，作為基線MRI。.假性進展：常表現為原強化增加，需結合臨床謹慎判斷。.假性反應：.放射性壞死：推薦采用常規MRI增強+多模態MRI輔助判斷。影像學評價結果分類.完全緩解（CR）:.部分緩解（PR）:.穩定（SD）:.進展（PD）:第三章病理學診斷劑分子生物學標記一、膠質瘤的病理學診斷膠質瘤是一組具有膠質細胞表型特征的神經上皮腫瘤的總稱，是顱內最常見原發性腫瘤。1.膠質瘤定性和分類：強烈推薦：GFAP（推薦克隆號：6F2）對膠質瘤進行免疫組織學標記。GFAP為膠質細胞特有的一種中間絲蛋白，廣泛分布與星形膠質細胞質和突起內。具有向星形膠質細胞分化特征的膠質瘤及60%?79%少突起膠質細胞瘤對GFAP呈陽性表達（［級證據）。強烈推薦：IDH1（推薦克隆號：H09）基因第132位點的雜合突變出現于80%以上的低級別膠質瘤，包括星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤和少突星形細胞瘤以及繼發性膠質母細胞瘤，進一步研究顯示IDH1突變型的預后明顯好于野生型。因此，對于IDH1基因突變的確定是病理學診斷和預后評估的重要參考指標。同時，可通過免疫組織化學方法檢測IDH1基因突變的表達產物mIDH1R132H的特異性抗體，有利于膠質瘤標記和鑒別診斷（［級證據）。推薦：ATRX（推薦LotNo:E97092，多克隆）在大部分星形細胞膠質和混合型少突星星膠質瘤中表達缺失，而在毛細胞型星形細胞瘤中未見表達缺失，對鑒別毛細胞型和彌漫性星形細胞瘤具有重要的參考價值，尤其是在小活檢樣本時。ATRX突變、聯合IDH突變及1p/19q狀態，有助于高級別膠質瘤患者的預后評估（工級證據）。推薦：少突膠質細胞特異性核轉錄因子（O1ig2）（（推薦LotNo:1B-327,多克隆）對少突膠質細胞瘤進行標記，但不具有特異性。O1ig2主要表達在少突膠質細胞核，也較為廣泛表達于星形細胞腫瘤，采用免疫組化技術與其他抗體聯合使用，對鑒別少突細胞及星形細胞來源的膠質瘤具有一定參考價值，其表達缺失有助于中樞神經細胞瘤或室管膜瘤診斷（工級證據）。推薦：上皮膜抗原（EMA）（推薦GP1.4）對室管膜腫瘤進行免疫組織化學標記。在室管膜瘤中，瘤細胞核旁呈特征性的點狀陽性表達（［級證據）。強烈推薦：p53蛋白（p53protein）（tjDO-7）對星形細胞腫瘤進行免疫組織化學標記。TP53是一種抑癌基因，分為野生和突變2種亞型，其基因的表達產物p53蛋白存在于多種腫瘤組織中。TP53基因突變或缺失是導致腫瘤發生的原因之一。同時，p53蛋白也是細胞凋亡的調控因子。在星形細胞起源的膠質瘤或繼發性膠質母細胞瘤中，TP53基因突變率大65%以上。P53免疫組化顯示，10%以上彌漫星形細胞腫瘤細胞呈強陽性表達，高度提示TP53基因突變（［級證據）。推薦：表皮生長因子受體vm（EGFRvW）對高級別膠質瘤進行免疫組織化學標記，EGFR過表達和突變體均與腫瘤發生發展有密切關系，基于此優點成為目前腫瘤治療的新靶點。EGFR突變體廣泛存在于腫瘤細胞，正常組織不表達。目前發現3中EGFR胞外缺失突變體以EGFRvW最常見。由于EGFRvW僅表達于腫瘤組織，采用特異性EGFRvW單抗檢測高級別膠質瘤，作為靶向治療的突破口，已應用于臨床（工級證據）。推薦：對高級別膠質瘤進行MGMT檢測。MGMT為一種DNA修復酶。細胞內MGMT的水平直接反映了它能耐受的DNA損傷程度。一般認為，沒有或低水平表達MGMT的腫瘤細胞對烷化劑類藥物有效；反之意味著耐藥。利用免疫組化檢測膠質瘤細胞MGMT活性操作簡單易行，但缺乏特異性，因為，MGMT在正常神經元、膠質細胞、淋巴細胞和血管內皮細胞廣泛表達，需要有經驗的神經病理醫生進行觀察和計數。因此，對有條件單位提倡檢測MGMT啟動子甲基化與免疫組化相結合，結果更可靠，對臨床進行療效觀察和預后判斷有一定幫助。然而，對于低級別膠質瘤，檢測MGMT酶的水平與術后輔助治療及臨床預后無關。強烈推薦：細胞增殖活性標志物Ki67抗原（推薦MIB-1）對膠質瘤進行免疫組織化學檢測。Ki67抗原為一種細胞增殖的核抗原，主要用于判斷腫瘤細胞的增殖活性。研究表明，Ki67增殖指數與腫瘤的分化程度、浸潤或轉移及預后有密切關系，是判斷腫瘤預后的重要參考指標之一（［級證據）。推薦：神經元特異核蛋白（NeuN）（推薦A60）特異性地與趨于成熟的神經元細胞核的抗原結合，該抗體可以與中樞神經系統多種類型的神經細胞反應，包括來自小腦、大腦皮層、海馬椎體神經元、丘腦和脊髓的神經細胞。采用免疫組化技術，抗原性主要定位與神經細胞的細胞核，特異性強，對判斷腫瘤中的神經元成分具有重要意義，主要用于膠質神經元腫瘤及神經細胞瘤的診斷及鑒別診斷（［級證據）。推薦：最近發現BRAFV600E錯義突變常發生于小腦外毛細胞型星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤及節細胞膠質瘤。運用免疫組化檢測BRAF（VE1）抗體的表達與BRAFV600E錯義突變具有較好的一致性，因此BRAF（VE1）免疫標記在毛細胞型星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤及部分上皮樣膠質母細胞瘤等鑒別診斷中具有重要意義（工級證據）。.膠質瘤分級：強烈推薦：采用2007版WHO分級標準對膠質瘤進行分級（工級證據）。.膠質瘤病理學診斷流程.病例報告格式二、膠質瘤的分子病理學組織形態學改變仍然是病理學診斷的基礎。強烈推薦：⑴IDH1基因第132位點的雜合突變出現于80%以上的低級別膠質瘤，包括星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤和少突星形細胞瘤以及繼發性膠質母細胞瘤，間變性星形細胞瘤突變率約為70%,原發膠質母細胞瘤重金為5%,IDH1突變型的預后明顯好于野生型。因此，IDH1基因突變是病理學診斷和預后評估的重要參考指標，已被國內外研究證實并被Cochrane數據庫引用。目前，檢測IDH1基因突變的表達產物mIDH1R132H的特異性抗體已經商品化，可通過免疫組織化學方法對膠質瘤進行標記和鑒別診斷（工級證據）。⑵對少突膠質細胞瘤進行1p/191LOH檢測。1p/19q雜合性缺失的患者對烷化劑抗腫瘤藥物敏感，無瘤生長期延長（工級證據）。目前，檢測1p/19q雜合性缺失的方法有PCR、FISH和CGH等，有條件醫院可選擇開展。推薦：⑴星形細胞腫瘤p53蛋白免疫組織化學標記（見前述）。⑵表皮生長因子受體（￡6尸田及其表皮生長因子受體vm（EGFRvW）對高級別膠質瘤進行免疫組織化學標記或PCR測序，EGFR過表達和突變體均與腫瘤發生發展有密切關系（見前述）⑶膠質母細胞瘤的MGMT檢測。⑷端粒酶逆轉錄酶（TERT）啟動子區突變。⑸毛細胞型星形細胞瘤的KIAA1549-BRAF融合基因檢測。通過FISH或RT-PCR等方法對KIAA1549-BRAF融合基因進行檢測，在低級別膠質瘤的鑒別診斷中能發揮一定作用。第四章手術治療腦膠質瘤是否實施手術需要考慮下述因素：患者年齡、身體狀況、腫瘤數目和部位、新發或是復發腫瘤、復發距離前次手術時間、是否存在其他非腫瘤疾患、手術與非手術的利弊及預計生存期等。彌漫性膠質瘤通常呈浸潤性膨脹生長，但局部易受腦溝、腦回的限制，多沿白質纖維束走向擴展，手術切除的總原則是最大范圍地安全切除腫瘤，即以最小程度的組織和神經功能損傷獲得最大程度的腫瘤切除（強烈推薦）。基于膠質瘤浸潤膨脹的生長方式及血供特點，推薦采用顯微神經外科技術及術中導航技術，以腦溝、腦回為邊界，沿著腫瘤的可識邊界作解剖性切除，如果可行則力爭以皮質及皮質下重要功能結構為臨界做超范圍切除。膠質瘤手術活檢的推薦適應證：⑴老年患者或患有嚴重合并疾病；⑵術前神經功能狀況較差（KPS<70）；⑶優勢半球浸潤性生長廣泛或侵及雙側半球；⑷位于功能區皮質、白質深部或腦干部位，臨床無法滿意切除的病灶;⑸腦膠質瘤病。活檢主要包括立體定向（或導航下）活檢和開顱手術活檢。手術切除輔助新技術有助于實現最大范圍地安全切除腦膠質瘤。推薦：常規時間影像導航、功能衰竭影像導航、術中神經電生理監測技術和書中MRI實時影像神經導航。可推薦：熒光引導的顯微手術和術中B超影像實時定位；術前及術中以明確腫瘤與周圍神經束的空間解剖關系和BOLD-fMRI作皮質功能定位。腦膠質瘤手術是否全切及切除程度的判斷：一、高級別膠質瘤對于高級別膠質瘤，如果可行，強烈推薦最大限度地安全切除。新手術輔助技術有助于高級別膠質瘤的最大范圍地安全切除。推薦術后72h內進行影像學復查。可用于判斷腫瘤的手術切除程度。二、低級別膠質瘤對于低級別彌漫性膠質瘤，如果可行也推薦最大程度的安全切除腫瘤。手術切除目標：明確阻滯病理學和分子病理學診斷；降低腫瘤細胞負荷，為輔助化療創造有利條件；降低顱內壓；緩解神經功能障礙；維持可接受的生活質量；延長患者生存期。新手術輔助新技術，尤其是腦功能定位，可以增加患者影像學全切除和次全切除比例，減少術后永久性神經功能障礙可能。喚醒手術技術擴大了在功能區實施手術的指征。三、支持推薦意見的證據第五章放射治療一、高級別膠質瘤高級別膠質瘤以手術治療為主，輔以放療、化療等綜合治療。高級別膠質瘤術后放療可以取得生存獲益（工級證據）。強烈推薦術后盡早開始放療（H級證據），建議采用3D-CRT或IMRT技術進行腫瘤局部放療，以總劑量S60Gy，常規劑量分割的方式進行。新一代烷化劑替莫唑胺（TMZ）在治療高級別膠質瘤中的療效得到肯定，TMZ同步化療加輔助化療聯合治療已經成為新制度GBM的標準治療（工級證據）。.放射治療的時機與模式：.靶區的確定：.放療和TMZ同步應用：.療效的影像學評估：.GBM復發后的再放療：二、低級別膠質瘤本節主要討論WHon級膠質瘤放療。放療是治療低級別膠質瘤的重要手段，但對術后放療的最佳時機和遠期放射性神經毒性風險一直存在爭議。通常根據患者預后風險高低來制定治療策略。.影響預后的因素:.放療時機:.放療劑量：.靶區確定：.放療技術：.遠期放射性毒性：.復發后再治療：三、大腦膠質瘤病大腦膠質瘤病（GC）是一種少見的原發腦惡性腫瘤。2007年版WHO神經系統腫瘤分類中將GC歸類于神經上皮組織腫瘤中的星形細胞腫瘤，其生物學行為相當于WHOW級。GC的診斷標準：彌漫浸潤性的星形細胞瘤，累及衛個腦葉，主要累及腦白質，常侵犯雙側大腦半球可累及腦干、小腦、甚至延伸至脊髓。GC的標準治療并為確定，外科手術可取腫瘤組織進行病理學檢查和環境顱內壓，主要治療依賴于個體化的放療和（或）化療。.放療的作用：.靶區和劑量：四、室管膜瘤手術是室管膜腫瘤的首選治療方法，WHon、m級的室管膜瘤術后需要輔助放療。通常采用局部放療或全腦全脊髓照射。.放療的作用：.靶區和劑量：目前，應用于室管膜瘤放療后還需要鞏固性化療，化療方案主要包括以粕類為基礎的方案，或依托泊苷和環磷酰胺。第六章化學治療一、高級別膠質瘤近來國際大型隨機對照研究提示，輔助化療能延長高級別膠質瘤患者的生存時間。.膠質瘤化療基本原則：⑴絕大多數化療藥物作用與增殖活躍的腫瘤細胞，且遵循一劑藥代動力學原則，即每次化療藥物只能殺滅一定數量腫瘤細胞。當腫瘤體積較小時，增殖細胞的比例最大，化療效果最好，因此，在化療前，應在保留腦功能的前提下，盡量切除腫瘤，以減輕腫瘤負荷。⑵術后盡早開始化療，并可與放療同步進行化療，以取得較好的腫瘤控制結果。⑶聯合化療。⑷充分合理，采取最大耐受化療劑量病以盡可能短的間歇期以獲得最佳的治療效果。⑸合理的化療療程，并注意保護患者的免疫力。⑹根據病理學診斷和分子標志物檢查結果，選擇化療藥物。⑺某些抗腫瘤藥物（如BCNU、順粕）可能會導致抗癲癇藥物的血清濃度降低，而誘發癲癇發作。因此要注意化療藥物與抗癲癇藥物的相互作用。⑻由于抗癲癇藥物誘導肝酶活性增強，降低了某些經P-450肝酶途徑代謝的抗腫瘤藥物的血清濃度（如伊立康唑、洛莫司汀、長春新堿、他莫昔芬、紫杉醇、依托泊苷）；在醫院這類抗癲癇藥物時，應酌情調整化療藥物的劑量。.膠質瘤化療藥物概況：目前高級別膠質瘤的主要化療藥物有：⑴TMZ：⑵亞硝脲類:⑶丙卡巴肼⑷植物類藥物⑸粕類抗腫瘤藥物⑹以VEGF為靶標的分子靶向藥物（貝伐珠單抗）.膠質瘤化療應用概況：⑴化療與放療同步進行：⑵TMZ化療：⑶PCV方案：⑷亞硝脲類化療藥物：⑸化療局部應用：⑹動脈用藥和骨髓移植:⑺基因標志物:二、低級別膠質瘤以往低級別膠質瘤的化療一直存在爭議。隨著研究不斷深入，化療在低級別膠質瘤患者中的作用逐漸得到重視和肯定，主要用于高危新制度或者的輔助化療和復發后再的挽救化療。新發低級別膠質瘤患者的輔助治療，應根據是否存在高危因素實施個體化的治療方案。高危患者術后輔助治療推薦：放療聯合PCV方案化療（工級證據），或放療聯合替莫唑胺化療（H級證據），或放療聯合替莫唑胺同步和輔助化療。但對1p/19q聯合缺失的患者可以選擇單純化療。復發后再的挽救化療根據患者的情況實施個體化的化療。.術后化療：.化療藥物：.基因標志物：.支持推薦意見的證據:三、兒童膠質瘤手術切除是大部分膠質瘤的首選治療方法，對位置深在如腦干膠質瘤以及不能全切的腫瘤，輔助放化療有重要作用。四、大腦膠質瘤病外科治療主要局限于診斷和減壓，放療是GC的主要治療方法，可以局部或全腦放療。GC化療可參考高級別膠質瘤進行。五、室管膜瘤室管膜瘤的治療原則為手術切除+放射治療。第七章復發膠質瘤大多數高級別膠質瘤患者初次治療后都會復發，膠質瘤復發或進展是指在治療過程臨床癥狀惡化，影像學表現為明顯腫瘤增大和（或）出現新的腫瘤病灶。病理學診斷仍是判斷復發的金標準。目前公認的膠質瘤復發的影像學診斷標準為RANO標準。彌漫性低級別膠質瘤如果復發后仍為低級別膠質瘤，治療方案參照低級別膠質瘤治療，如果復發后進展為高級別膠質瘤，治療方案參照復發高級別膠質瘤治療。復發膠質瘤治療較