腎上腺皮質激素類藥物Adrenocorticosteroids第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.基本要求掌握糖皮質激素的藥理作用、臨床應用、不良反應、應用注意事項及禁忌證。熟悉糖皮質激素抗炎作用的作用機制。了解皮質激素的構效關系、鹽皮質激素類藥的藥理作用和促皮質素及皮質激素抑制藥。2.重點難點重點:糖皮質激素的藥理作用、臨床應用、不良反應、應用注意事項及禁忌證。難點:糖皮質激素的藥理作用及作用機制。第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日①鹽皮質激素（mineralocorticoids）：由球狀帶分泌，有醛固酮（aldosterone）和去氧皮質酮（desoxycortone,desoxycorticosterone）等。

腎上腺皮質激素（adrenocortical

hormones）是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱，屬甾體類化合物。可分為三類：③性激素：由網狀帶所分泌。②糖皮質激素（glucocorticoids）：由束狀帶合成和分泌，有氫化可的松（hydrocortisone）和可的松(cortisone)等，其分泌和生成受促皮質素(ACTH)調節。臨床常用的皮質激素是指糖皮質激素。第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱?；瘜W結構及構效關系腎上腺皮質激素的基本結構為甾核，構效關系非常密切：①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵是保持其生理功能所必需；②糖皮質激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；對糖代謝及抗炎的作用較強，而對水、鹽的作用較弱；③鹽皮質激素的C17上無-OH；C11上無=O或有O但與C18位碳相聯；對水鹽的作用較強，而對糖代謝的作用較弱；④C1～2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱；第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日第一節糖皮質激素

糖皮質激素作用廣泛而復雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質激素主要影響正常的物質代謝過程。缺乏時，將引起代謝失調以致死亡。當應激狀態時，機體分泌大量的糖皮質激素，通過允許作用等，使機體能適應內外環境變化所產生的強烈刺激。超生理劑量（藥理劑量）的糖皮質激素則還有抗炎、抗過敏、抑制免疫反應等藥理作用。第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日1、吸收：口服、注射均可吸收。口服可的松或氫化可的松后1～2小時血藥濃度可達高峰。一次給藥作用持續8～12小時。一、體內過程2、分布：80%與皮質激素轉運球蛋白（CBG）結合，10%與白蛋白結合。雌激素水平降低或肝、腎功能低下時，游離型激素↑，易致不良反應。3、代謝和排泄：肝代謝、腎排泄，可的松和潑尼松需在肝內轉化為氫化可的松和潑尼松龍后才能發揮作用，嚴重肝病時只宜用經轉化后的如氫化可的松或潑尼松龍。與酶誘導劑合用時需加大GCS用量。第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、藥理作用和作用機制1、糖代謝：糖皮質激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機制為：①促進糖原異生；②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程；③減少機體組織對葡萄糖的利用。（一）對物質代謝的影響2、蛋白質代謝：促進胸腺、肌肉、骨、皮膚等的蛋白質分解，抑制蛋白質的合成。久用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日3、脂肪代謝：促進脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血膽固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪減少，還使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成滿月臉和向心性肥胖。4、水和電解質代謝：也有較弱的鹽皮質激素的作用，能保鈉排鉀。增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素，故有利尿作用。長期使用還可引起低血鈣，可致骨質脫鈣。5、核酸代謝：第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日（二）允許作用（permissiveaction）

糖皮質激素對有些組織細胞雖無直接活性，但可給其它激素發揮作用創造有利條件，稱為允許作用。第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日

糖皮質激素有強大的抗炎作用，能對抗各種原因如物理、化學、免疫性等所引起的炎癥。在炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀；在后期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。注意：炎癥反應是機體的一種防御功能，炎癥后期的反應更是組織修復的重要過程。因此，糖皮質激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創口愈合。（三）抗炎作用第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日

未活化的GRα在胞漿內與熱休克蛋白90（HSP90）結合而處于失活狀態。一旦GC進入細胞與GR結合使GR構象發生改變，則HSP與GRα分離，且GR發生磷酸化，轉變為活性態?；罨腉C-GR復合物快速地進入細胞核，在細胞核內與特異性DNA位點即靶基因的啟動子（promoter）序列的GCs反應元件（GRE）或負性GCs反應元件（nGRE）相結合，影響基因轉錄，相應地引起轉錄增加或減少，改變介質相關蛋白的水平，進而對炎癥細胞和分子產生影響而發揮抗炎作用?？寡讬C制：（1）基因效應：是GCs發揮作用的基本機制第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日誘生炎癥抑制蛋白脂皮素l的產生；抑制誘生型NO合成酶和環氧化酶2的產生；抑制細胞因子及粘附分子的表達；誘導炎性細胞的凋亡?；蛐木唧w表現如下：第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日

是GCs發揮作用的另一重要機制。主要包括非基因的受體介導效應和生化效應兩類。其主要特點表現為起效迅速，對轉錄和蛋白質合成抑制劑不敏感。（2）快速效應：細胞膜類固醇受體：非基因的生化效應：第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日1、免疫抑制作用（四）免疫抑制與抗過敏作用

隨動物種屬不同而有明顯差異。大鼠、小鼠、家兔等較敏感，而豚鼠、猴和人的敏感性則較差。GCs能干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T淋巴細胞所誘發的單核細胞和巨噬細胞的募集從而抑制組織器官的移植排斥反應和皮膚遲發性過敏反應。機制：①誘導淋巴細胞DNA降解；②影響淋巴細胞的物質代謝；③誘導淋巴細胞凋亡；④抑制核轉錄因子NF-κB活性。第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日

②糖皮質激素能減少上述過敏介質的產生，抑制因過敏反應而產生的病理變化，因而減輕過敏性癥狀。（2）抗過敏作用

①抗原-抗體反應引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應物質、緩激肽等，從而引起一系列過敏性反應癥狀。第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日

大劑量的糖皮質激素類藥物用于各種嚴重休克的治療與下列因素有關：①抑制某些炎性因子的產生，減輕全身炎癥反應綜合癥及組織損傷，降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，使微循環血流動力學恢復正常，改善休克狀態；②穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成。③擴張痙攣收縮的血管、興奮心臟和加強心臟收縮力；④提高機體對細菌內毒素的耐受力。

(五)抗休克

第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日1、血液與造血系統能刺激骨髓造血機能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加，大劑量可使血小板增多并提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；促使中性白細胞數增多，但卻降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而減弱對炎癥區的浸潤與吞噬活動。對淋巴組織也有明顯影響，在腎上腺皮質功能亢進者，淋巴細胞減少，淋巴組織萎縮。（六）其他作用第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日2、中樞神經系統3、消化系統糖皮質激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化，但大劑量應用可誘發或加重潰瘍病。

能提高中樞神經系統的興奮性，出現欣快、激動、失眠等，偶可誘發精神失常。大劑量對兒童能致驚厥。第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日4、骨骼、肌肉系統

抑制成骨細胞活力，減少骨中膠原的合成，促進膠原和骨基質的分解，使骨質形成發生障礙；另外，還能增加破骨細胞數量和功能；減少Ca2+的吸收，抑制蛋白質合成，促進分解。出現骨質疏松或生長發育遲緩等。5、心血管系統

增加心血管系統對兒茶酚、ATⅡ敏感性，誘發動脈粥樣硬化（AS）。6、退熱作用第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日1、替代療法三、臨床應用

用于急、慢性腎上腺皮質功能減不全（包括腎上腺危象）、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術后作替代療法。第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日2、嚴重感染或炎癥

主要用于中毒性感染或同時伴有休克者，如中毒性菌痢、暴發型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重癥傷寒、急性粟粒性肺結核、猩紅熱及敗血癥等，在應用有效的抗菌藥物治療感染的同時，可用皮質激素作輔助治療。由于目前缺乏有效的抗病毒藥物，因此，病毒性感染一般不用激素，因用后可減低機體的防御能力反使感染擴散而加劇。（1）嚴重急性感染第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日

如結核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎、損傷性關節炎、睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮等，早期應用皮質激素可防止后遺癥發生。對虹膜炎、角膜炎、視網膜炎和視神經炎等非特異性眼炎，應用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕粘連的發生。（2）抗炎治療及防止某些炎癥后遺癥第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日

嚴重風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、結節性動脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎病綜合征等應用皮質激素后可緩解癥狀。一般采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應。3、自身免疫性疾病、器官移植排斥反應及過敏性疾?。?）自身免疫性疾病第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日異體器官移植手術后所產生的排異反應也可應用皮質激素。一般術前1-2天開始服用潑尼松，每日100mg，術后1周改為每日60mg，以后逐漸減量。若已發生排斥反應，可采用大劑量氫化可的松靜脈滴注，排斥反應控制后再逐漸減少劑量至最小維持量，并改為口服。（2）器官移植排斥反應第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日

蕁麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等，治療主要應用腎上腺受體激動藥和抗組胺藥治療，對于病情嚴重或無效時，也可應用糖皮質激素輔助治療，能抑制抗原-抗體反應反致的組織損害和炎癥過程。（3）過敏性疾病第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日感染中毒性休克時，在有效的抗菌藥物治療下，可及早、短時間突擊使用大劑量皮質激素，見效后即停藥；對過敏性休克，糖皮質激素為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；對心原性休克，須結合病因治療；對低血容量性休克，在補液補電解質或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量的皮質激素。4、抗休克治療第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日5、血液病可用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復發。6、局部應用對接觸性皮炎、濕疹、肛門搔癢、牛皮癬等都有療效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松。對天皰瘡及剝脫性皮炎等嚴重病例仍需全身用藥。

肌肉韌帶或關節損傷，可局部注射。第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日因物質代謝和水鹽代謝紊亂所致，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、水腫、低血鉀、高血壓、糖尿等。停藥后可自行消退，必要時采取對癥治療，如應用降壓藥、降糖藥治療；采用低鹽、低糖、高蛋白飲食及加用氯化鉀等措施。

四、不良反應1.長期大量應用引起的不良反應(1)醫源性腎上腺皮質功能亢進（類腎上腺皮質功能亢進綜合征）第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日

因皮質激素抑制機體防御功能所致。長期應用?？烧T發感染或使體內潛在病灶擴散，特別是在原有疾病已使抵抗力降低如白血病、再生障礙性貧血、腎病綜合征者更易產生。還可使原來靜止的結核病灶擴散、惡化。故結核病患者必要時應合用抗結核藥。（2）誘發或加重感染第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日

使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力，故可誘發或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對少數患者可誘發胰腺炎或脂肪肝。（3）消化系統并發癥

長期應用，由于水、鈉潴留和血脂升高可引起高血壓和動脈粥樣硬化。

（4）心血管系統并發癥第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日與糖皮質激素促進蛋白質分解、抑制其合成及增加鈣、磷排泄有關。骨質疏松多見于兒童、老人和絕經婦女，嚴重者可有自發性骨折。因抑制生長激素分泌和造成負氮平衡，還可影響生長發育。長期應用導致高脂血癥，脂肪栓子阻塞軟骨下的骨終末動脈，引起股骨頭無菌性缺血壞死。對孕婦偶可引起畸胎。（5）骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日（7）其他（6）糖尿病

誘發精神失常。有精神病或癲癇病史者禁用或慎用。GCs促進糖原異生，降低組織對葡萄糖的利用，抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，長期應用超生理劑量GCs，將引起糖代謝紊亂，出現糖耐量受損或糖尿病。第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日（1）醫源性腎上腺皮質功能不全2.停藥反應

長期應用尤其是連日給藥的病人，減量過快或突然停藥，特別是患者遇到嚴重應激情況如感染、創傷、手術時可發生腎上腺危象，如惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時搶救。防治措施:停藥須經緩慢的減量過程，不可驟然停藥；停用GCs后應連續應用ACTH7天左右;在停藥1年內如遇應激情況，應及時投予足量的GCs。第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日

由于糖皮質激素的反饋性抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質萎縮和機能不全。多數病人可無表現。腎上腺皮質功能恢復的時間與劑量、用藥期限和個體差異有關。停用激素后垂體分泌ACTH的功能需經3～5個月才恢復；腎上腺皮質對ACTH起反應機能的恢復約需6～9個月，甚至1～2年才能恢復。因此不可驟然停藥。原因：第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日

因病人對激素產生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復發或惡化。常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。（2）反跳現象第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日

糖皮質激素的禁忌證有：曾患或現患嚴重精神病和癲癇、活動性消化性潰瘍病、新近胃腸吻合術、骨折、創傷修復期、角膜潰瘍、腎上腺皮質功能亢進癥、嚴重高血壓、糖尿病、孕婦及抗菌藥不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等。當適應證與禁忌證同時并存時，則應全面分析，權衡利弊，慎重決定。一般說，病情危重的適應證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。五、禁忌證第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日

宜根據病人、病情、藥物的作用和不良反應特點確定制劑、劑量、用藥方法及療程：

六、用法及療程

用于嚴重中毒性感染及各種休克的搶救。氫化可的松首次劑量可靜脈滴注200～300mg，一日量可達1g以上，以后逐漸減量，療程3~5天。1、大劑量突擊療法第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日

用于結締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘等。一般開始時用潑尼松口服10～30mg或相應劑量的其他皮質激素制劑，每日3次，產生臨床療效后，逐漸減量，每3~5天減量1次，每次按20%左右遞減，直至最小維持量，持續數月。2、一般劑量長期療法維持量用法有兩種：①每日晨給藥法：即每日晨7~8時1次給藥，用短效的可的松、氫化可的松等；②隔晨給藥法：每隔1日，早晨7~8時1次給藥，用中效糖皮質激素。第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日

糖皮質激素的分泌具有晝夜節律性，每日上午8～10時為分泌高潮（約450nmol/L），隨后逐漸下降（下午4時約110nmol/L），午夜12時為低潮，這是由ACTH晝夜節律所引起。臨床用藥可隨這種節律進行，即長期療法中對某些慢性病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，此時正值激素正常分泌高峰，外源性糖皮質激素類藥物對腎上腺皮質功能的抑制較小。隔日服藥以用潑尼松、潑尼松龍等中效制劑較好。3、隔日療法第四十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日

用于急、慢性腎上腺皮質功能不全癥（包括腎上腺危象、阿狄森?。?、腦垂體前葉功能減退及腎上腺皮質次全切除術后。一般用維持量，可的松每日12.5～25mg，或氫化可的松每日10～20mg。4、小劑量替代療法第四十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日第二節鹽皮質激素（Mineralocorticoids）

鹽皮質激素類主要有醛固酮（aldosterone）和去氧皮質酮（desoxycorticosterone）兩種，因其對水、鹽代謝有較強的作用，而對糖代謝的作用很弱而得此名。第四十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日作用：主要促進遠曲小管中Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，其中潴Na+的作用是原發的。此外，醛固酮對唾液腺、汗腺、肌肉和胃腸道粘膜細胞也同樣有潴Na+、排K+的作用。潴鈉排鉀機制是：通過與腎遠曲小管上皮細胞內特殊受體相結合，轉位進入細胞核，作用于染色質DNA，引起某種特異mRNA的合成，生成一類醛固酮誘導蛋白質(aldosteroneinducedprotein,AIP)，使上皮鈉通道（epithelialsodiumchannel，ENaC）活性增強，表現為ENaC開放頻率及開放