優選第十章抗變態反應藥物第一頁，共五十一頁。抗變態反應藥物作用原理第二頁，共五十一頁。第一節組胺H1受體拮抗劑和抗變態反應藥物HistamineH1-ReceptorAntagonistsandRelatedAntiallergicAgents第三頁，共五十一頁。組胺histamine化學名：4(5)-(2-氨乙基)咪唑呈堿性，NπpKa1=5.08;NαpKa2=9.40;NτpKa3=14.0互變異構體：80%以Nτ-H形式，20%以Nπ-H形式存在第四頁，共五十一頁。形成組胺-肝素蛋白絡合物（無活性）貯存于肥大細胞和嗜堿性粒細胞中組胺釋放與組胺受體作用組胺的生物合成途徑：（磷酸吡哆醛）內源性和外源性刺激引發生理活動第五頁，共五十一頁。H受體的分型和生物活性作用組胺受體（H受體）——G蛋白偶聯受體（Gproteincouplingreceptor,GPCR）第六頁，共五十一頁。1933年：Fourneau和Bovet報道哌羅克生緩解支氣管痙攣，而引起研究興趣。但哌羅克生活性低，未能成藥1940's：結構中引入第二個環可增加抗組胺活性，如苯海拉明和氯苯那敏——第一代經典的抗組胺藥物。由于與其它藥物結構相似，表現出不同程度的擬交感、抗5-羥色胺、鎮靜和類似抗膽堿的副作用，如發困、口干、視覺模糊等1980's：尋找副作用小的抗組胺藥物，發現阿伐斯汀等第二代抗組胺藥物，非鎮靜抗過敏藥。但仍有心臟毒性等副反應1990's：發現第二代藥的體內代謝物如非索那定和光學異構體如左卡巴斯汀H1受體拮抗活性更高——第三代抗組胺藥物抗組胺藥物發展史第七頁，共五十一頁。一、經典的H1受體拮抗劑ClassicalH1-ReceptorAntagonists乙二胺類氨烷基醚類丙胺類三環類第一代抗組胺藥結構修飾SAR第八頁，共五十一頁。1、乙二胺類ethylenediamines芬苯扎胺，Phenbenzamine：第一個乙二胺類抗組胺藥曲吡那敏，Tripelennamine：作用較強、持久，副作用較少西尼二胺，Thenyldiamine：作用更強，副作用更少

類型衍化方法——藥物設計的常用方法之一。對模型化合物所含的官能團，用體積大小和理化性質相似的其它基團進行置換，得到與模型化合物生物活性相似的活性化合物。第九頁，共五十一頁。氯環利嗪，Chlorcyclizine：作用時間較長布克利嗪，Buclizine：還有抗暈動作用（中樞副作用）羥嗪，Hydroxyzine：抗焦慮藥。有抗組胺作用，及鎮靜、安定及肌松作用西替利嗪，Cetirizine：H1受體選擇性好，作用強，迅速，持久。

為羥嗪的羧酸代謝物，不易穿透BBB，鎮靜作用少。左旋體比右旋體拮抗活性更強環化成哌嗪環的乙二胺類第十頁，共五十一頁。2、氨烷基醚類aminoalkyletheranalogs第十一頁，共五十一頁。鹽酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride化學名：2-二苯甲氧基-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽第一個氨烷基醚類藥物藥理作用：競爭性阻斷組胺H1受體而產生抗組胺作用，對CNS有較強的抑制作用，有鎮靜、防暈動和止吐作用；引起困倦和嗜睡臨床用途：用于蕁麻疹、枯草熱、過敏性鼻炎和皮膚瘙癢等皮膚、黏膜變態性疾病；預防暈動病及治療妊娠嘔吐第十二頁，共五十一頁。合成方法：1、氯芐經F-C反應得二苯甲烷，再經氧化、還原得二苯甲醇，再與β-氯乙醇脫水成醚，胺化得苯海拉明，最后成鹽2、二苯甲醇與二甲氨基氯乙烷醚化制備3、二苯甲烷經側鏈溴代后直接醚化制取第十三頁，共五十一頁。抗暈動病藥物，預防乘車、船引起的惡心嘔吐易吸收，30min之內起效茶苯海明，Dimenhydrinate，暈海寧苯海拉明中樞抑制副作用8-氯茶堿具中樞興奮作用第十四頁，共五十一頁。優對映體：RR和RS

體。ER=29SR構型活性小SS構型活性最小氨烷基醚類藥物中第一個非鎮靜性抗組胺藥，作用強，起效快，嗜睡副作用輕微優對映體：S（+）體ER=30第十五頁，共五十一頁。3、丙胺類，monoaminopropylanalogs第十六頁，共五十一頁。馬來酸氯苯那敏，ChlorphenamineMaleate化學名：(±)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽對組胺H1受體的競爭性阻斷作用強，且作用持久對中樞抑制作用較輕，嗜睡副作用較小臨床用途：治療枯草熱、蕁麻疹、過敏性鼻炎、結膜炎等。適用于日間服用第十七頁，共五十一頁。合成方法：1、2-甲基吡啶X經氯化，然后與苯胺縮合，經Sandmeyer反應得2-對氯芐基吡啶；與溴代乙醛縮二乙醇縮合得縮醛，再與二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸經Leuckart反應縮合得氯苯那敏，最后成鹽2、將2-對氯芐基吡啶與二甲氨基氯乙烷直接縮合第十八頁，共五十一頁。為兩性離子化合物，不能通過BBB，中樞副作用小無鎮靜作用，屬非鎮靜H1受體拮抗劑臨床用途：治療枯草熱、風疹熱等阿伐斯汀，AcrivastinelgP=0.33第十九頁，共五十一頁。4、三環類，tricyclines第二十頁，共五十一頁。吩噻嗪環衍化為抗精神失常藥有鎮靜副作用鎮靜作用小第二十一頁，共五十一頁。化學名：1-甲基-4(5H-二苯并[a,d]環庚三烯-5-亞基)哌啶鹽酸鹽倍半水合物藥理作用：H1受體拮抗作用強于馬來酸氯苯那敏和異丙嗪；有部分抗5-羥色胺和抗膽堿作用，并可抑制醛固酮和ACTH的分泌臨床用途：治療蕁麻疹、濕疹、過敏性和接觸性皮炎、皮膚瘙癢、過敏性鼻炎、支氣管哮喘等。鹽酸賽庚啶

CyproheptadineHydrochloride第二十二頁，共五十一頁。合成方法：苯乙酸與鄰苯二酸酐反應得亞芐基酞，經水解、鋅粉還原、脫水、氫化、環合等反應制得二苯并環庚酮，再經溴代、脫溴化氫、格氏反應和脫水反應而得第二十三頁，共五十一頁。H1受體拮抗作用增大，為氯苯那敏的3.4倍強效、長效、選擇性外周H1受體拮抗劑無鎮靜作用，無抗膽堿能活性H1受體拮抗劑+過敏介質釋放抑制劑體內代謝H1受體選擇性好第二十四頁，共五十一頁。化學名：4,9-二氫-4-(1-甲基-4-亞哌啶基)-10H-苯并[4,5]環庚并[1,2-b]噻吩-10-酮反丁二烯二酸鹽雙重藥理作用：H1受體拮抗劑作用+過敏介質釋放抑制作用為堿性抗過敏藥。臨床用途：對內源性及外源性哮喘有防治作用，對過敏性鼻炎、皮炎和結膜炎及蕁麻疹等均有效。但有較強的中樞抑制、嗜睡副作用富馬酸酮替芬，Ketotifenfumarate第二十五頁，共五十一頁。二、非鎮靜H1受體拮抗劑NonsedativeH1-ReceptorAntagonists副作用大的H1受體拮抗劑局麻藥抗精神病藥M受體拮抗劑5HT3受體拮抗劑α受體激動劑第二十六頁，共五十一頁。引起抗組胺藥物副作用的原因：對H1受體的選擇性差，產生抗5-羥色胺、抗膽堿和抗腎上腺能和安定副作用——改造結構藥物進入CNS，中樞副作用——改善藥動學特征非鎮靜抗過敏藥——H1受體選擇性高、無鎮靜作用第二十七頁，共五十一頁。特非那定Terfenadine藥理作用：外周H1受體選擇性拮抗劑；還具抑制過敏介質釋放的作用。不進入大腦，無中樞鎮靜作用，對α、β、M或H2受體的親和力很低；無抗5-HT、抗膽堿和抗腎上腺能活性。S-異構體活性更高，作為新藥臨床用途：治療過敏性鼻炎、蕁麻疹和哮喘，副作用小。罕見心血管毒性，應加強不良反應監測第二十八頁，共五十一頁。藥代學性質：體內99.5%很快被代謝成羧酸化合物非索那非定和二苯基-4-哌啶甲醇具強抗組胺活性作為新藥無抗H1活性非索非那定為第三代H1受體拮抗劑非索非那定第二十九頁，共五十一頁。比特非那定作用更強，持續時間更長依巴斯汀Ebastine第三十頁，共五十一頁。阿司咪唑Astemizole化學名：1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙基]-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺藥理作用：強效、長效H1受體拮抗劑，但選擇性稍差，有5-HT2受體、α1受體拮抗活性。難通過BBB，為無中樞鎮靜和無抗膽堿作用的H1受體拮抗劑臨床應用：治療過敏性鼻炎、結膜炎、蕁麻疹等過敏性反應副作用：導致心血管疾病尋找苯并咪唑胺類安定藥時意外發現，經結構改造得到第三十一頁，共五十一頁。合成方法：對氟芐胺與鄰硝基氯苯縮合，催化氫化，再與4-異硫氰基-1-哌啶甲酸乙酯縮合，在HgO和硫作用下環合得2-苯并咪唑胺取代物。經水解、脫羧后與對(2-溴乙基)苯甲醚縮合第三十二頁，共五十一頁。藥代學性質：在肝代謝。產物中去甲阿司咪唑和諾阿司咪唑均有抗組胺作用有抗組胺作用有H1受體拮抗作用作用更強，選擇性更高成為新藥o-DesmethylastemizoleNorastemizole諾阿司咪唑為第三代H1受體拮抗劑第三十三頁，共五十一頁。富馬酸依美斯汀，EmedastineDifumarate具較強的選擇性和競爭性H1受體拮抗作用，起效快，抗膽堿和抗5-HT等中樞副作用較弱適用于過敏性鼻炎和蕁麻疹第三十四頁，共五十一頁。咪唑斯汀，Mizolastine藥理作用：高效、選擇性H1受體拮抗劑，無抗膽堿、抗腎上腺素和抗5-羥色胺作用，還有5-脂氧酶抑制作用和抗炎免疫作用，服藥后起效快，作用時間長臨床用途：治療過敏性鼻炎、結膜炎和蕁麻疹第三十五頁，共五十一頁。卡巴斯汀，CabastineH1拮抗活性更高，ED50比阿司咪唑強100倍治療劑量極低，作用快而持久左旋體左卡巴斯汀（Levocabastine）為高活性異構體，已作為新藥治療變態反應性結膜炎和鼻炎左卡巴斯汀為第三代H1受體拮抗劑第三十六頁，共五十一頁。替美斯汀，Temelastine高選擇性H1受體拮抗劑脂水分配系數較高P=3900，但形成氫鍵能力強，難以通過BBB，幾無中樞神經作用H2受體拮抗劑第三十七頁，共五十一頁。鹽酸西替利嗪（CetirizineDihydrochloride）化學名：(±)-2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸鹽為羥嗪的人體代謝物，可選擇性拮抗H1受體。不易通過血腦屏障，對中樞無鎮靜作用。適用于過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、蕁麻疹等。西替利嗪——l體對H1受體親和力比d體大10倍，已開發出左西替利嗪第三十八頁，共五十一頁。合成方法：以氯苯為起始原料，經傅-克苯甲酰基化、Leuckart反應和水解，得中間體4-氯苯基苯甲胺，再經環化、去保護、N-烷基化、水解得到。如將中間體4-氯苯基苯甲胺拆分，可制備左西替利嗪。4-氯苯基苯甲胺第三十九頁，共五十一頁。氯雷他定（Loratadine）化學名：4-(8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]環庚并[1,2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶甲酸乙酯結構上是賽庚啶的類似物。為強效、長效、選擇性對抗外周H1受體的非鎮靜類H1受體拮抗劑，為第二代抗組胺藥。無抗腎上腺素能和抗膽堿能活性及中樞神經抑制作用。臨床上用于治療過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過敏性皮膚病。第四十頁，共五十一頁。在體內代謝生成去乙氧羰基化合物，對H1受體選擇性更好，藥效更強，現已開發成新的抗組胺藥地氯雷他定（Desloratadine），為新型第三代抗組胺藥。無心臟毒性，且有起效快、效力強、藥物相互作用少等優點。第四十一頁，共五十一頁。乙二胺類：X=N氨基醚類：X=CH-O-丙胺類：X=CH三環類：X=tricyclo三、組胺H1受體拮抗劑的構效關系SARofHistamineH1-ReceptorAntagonists50~60nm芳環叔胺基本藥效基團第四十二頁，共五十一頁。大多數H1受體拮抗劑都有手性的二苯甲基結構，在與H1受體相互作用時起關鍵作用，使不同對映異構體產生不同生物活性。氯苯那敏——

d體對H1受體的親和能力大約是其l體的200倍，d-氯苯那敏對α受體及M受體的作用比對H受體的作用弱1000倍。西替利嗪——l體為優映體H1受體拮抗劑的立體化學第四十三頁，共五十一頁。若分子的手性來自于側鏈的苯丁基哌啶醇，則由手性帶來的生物活性差異相差不大。特非那定——二個對映異構體的活性基本接近，但在體內的代謝速度有所差異，造成活性的一定差異。特非那定第四十四頁，共五十一頁。第二節過敏介質與抗變態反應藥物AllergicMediatorsandAntiallergicAgents如:白三烯、緩激肽、血小板活化因子抗過敏——多途徑、多靶點過敏介質受體拮抗劑過敏介質生成抑制劑第四十五頁，共五十一頁。色甘酸鈉，CromolynSodium藥理作用：增加細胞膜穩定性，抑制顆粒膜與漿膜的融合，阻止過敏介質的釋放。為酸性抗過敏藥臨床應用：治療過敏性哮喘、過敏性鼻炎和季節性枯草熱等一、過敏介質釋放抑制劑

InhibitorofAllergicMedicatorRelease作用——穩定肥大細胞膜，減少抗原抗體反應引起的肥大細胞釋放過敏介質第四十六頁，共五十一頁。作用機理與色甘酸鈉相似為酸性抗過敏藥曲尼司特，Tranilast第四十七頁，共五十一頁。二、過敏介質拮抗劑AllergicMediaorAntagonists過敏介質：白三烯（