執業藥師專業知識一

輔導講座主講人：孟歌2020/12/181新版考試大綱簡介4個層次：大單元小單元細目要點2020/12/182新版考試題目簡介試題量：120題，120分題型：A型題(最佳選擇題);B型題(配伍選擇題);C型題(綜合分析選擇題);X型題(多項選擇題)。2020/12/183藥學專業知識(一)增加藥品不良反應與藥物濫用監控的內容。專業知識(一)藥劑學藥物化學藥理學藥物分析2020/12/184藥學專業知識一：教材章節分析2020/12/185藥學專業知識一各科目題量分配1：藥物化學；2：藥理學；3：藥物分析；4：藥劑學2020/12/186藥學專業知識一各科分數的百分比藥物化學藥物分析藥劑學藥理學

2020/12/187《藥物化學》部分藥物化學部分由原來一門課程（37章）調整為2大章，分別如下：第二章藥物的結構與藥物作用（新增內容）第十一章常用藥物的結構與作用（涵蓋不同系統的藥物）刪除部分：1.整體章節刪除：泌尿系統（利尿劑等4章）、維生素（2章），抗寄生蟲藥、神經進行性疾病治療藥、抗心力衰竭藥、抗血小板和抗凝藥、及抗變態反應藥等章節。2.具體藥物品種變化：由原來472種藥物調整為臨床常用的209種藥物。3.具體藥物介紹：刪除了較難理解和背記的理化性質、穩定性、體內代謝、作用機制等內容，只需要掌握藥物結構特征與作用。

2020/12/188專業知識一2016教材新變動情況1.總體術語變化情況（1）“甲氧芐氨嘧啶”更改為“甲氧芐啶”。（2）“屈奈達隆”更改為“決奈達隆”。（3）“大型輸液”更改為“大容量輸液”。（4）“阿齊霉素”更改為“阿奇霉素”。（5）“氯仿”更改為“三氯甲烷”。（6）“（＋）-（S）”更改為“（S）-（＋）”。（7）“（－）-（R）”更改為“（R）-（－）”。2020/12/1892020/12/1810Changing在藥學專業知識一中，藥效學（Chapter7）常用藥物結構特征和作用（Chapter11）所占比例較大。2020/12/1811

復習：第一章

藥物結構與命名2020/12/1812常見化學結構與名稱2020/12/18132020/12/18142020/12/18152020/12/18162020/12/1817水解復習2020/12/1818氧化和異構化2020/12/1819聚合與脫羧2020/12/1820一、最佳選擇題

A型題:A.C.D.E.B.答案：D

真題改錯：page2最上端的結構式修改

1H-benzo[d]imidazole苯并咪唑化學結構和編號2020/12/1821大單元：第二章

藥物的結構與藥物作用2016,08,062020/12/1822第二章含三個小單元構代關系構效關系構性關系0302012020/12/1823三個小單元內容之間的關聯活性代謝理化性質結構前言2020/12/1824第一小單元藥代動力學性質主要是由藥物理化性質決定的，理化性質包括藥物的溶解度(Solubility）、分配系數(Partitioncoefficient)、解離度(Degreeofionization)、氧化還原勢(Oxidation-reductionpotentials)、熱力學性質和光譜性質等。2020/12/1825第一小單元藥物理化性質與藥物活性含2個細目2020/12/1826細目1：含3個要點要點1：藥物的脂水分配系數及其影響因素要點2：藥物溶解性、滲透性及生物藥劑學分類要點3：藥物活性與藥物的脂水分配系數關系2020/12/1827要點1：藥物的脂水分配系數及其影響因素①水是生物系統的基本溶劑，體液、血液和細胞漿液的實質都是水溶液，藥物要轉運或擴散至血液或體液，需要溶解在水中，即要求一定的水溶性（親水性）；②藥物要通過生物膜需要一定的脂溶性（親脂性）。2020/12/1828藥物口服吸收過程過大或過小的水溶性和脂溶性都可構成吸收過程的限速步驟，不利于藥物的吸收！親脂（水）性的評判標準？脂溶性和水溶性的相對大小很關鍵！2020/12/1829分配系數P為藥物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相（正辛醇）中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。即：

P=P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，則脂溶性越高。由于P的數值較大，常用其對數LgP表示。要點1:脂水分配系數的計算2020/12/1830要點1：脂水分配系數的解釋親水性:藥物如果在水中溶解度較大.親脂性:在水中溶解度很小。P值通常較大，常用logP表示，即：P＝CO/CWlogP＝logCO/CW可以客觀反應脂水分配系數的變化2020/12/1831要點1：脂水分配系數對吸收性的影響當藥物脂溶性較低時，隨脂溶性增大，藥物吸收性提高，當達最大脂溶性后，再增大脂溶性，則藥物吸收性降低，吸收性和脂溶性之間的關系近似于拋物線的變化規律。2020/12/1832要點1：脂水分配系數的影響因素當藥物結構中含有氫鍵的接受體官能團，以及氫鍵的給予體官能團時，可增加藥物的親水性。這種官能團的數目越多，藥物親水性越強，這種官能團主要有羥基、氨基和羧基，通過這些基團的數目，可以判斷藥物的溶解度趨勢。分子中如含有親脂性的烷基、鹵素和芳環等，一般會增加藥物的脂溶性。2020/12/1833

藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性。當藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團時，將使水溶性增強。如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數下降。反之，在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。要點1：脂水分配系數的影響因素2020/12/1834要點2：藥物溶解性、滲透性及生物藥劑學分類生物藥劑學分四類1.第一類:高溶高滲2.第二類:低溶高滲3.第三類:高溶低滲4.第四類:低溶低滲滲透性溶解性平衡2020/12/1835

藥物從吸收進入機體后，到產生作用要經歷一系列的過程。補充知識2020/12/1836補充知識：體液和生物膜水是生物系統的基本溶劑–體液、血液和細胞漿液的實質都是水溶液；水溶性：–藥物要轉運擴散至血液或體液，需要溶解在水中；脂溶性：–藥物要通過脂質的生物膜；–生物膜包括各種細胞膜、線粒體和細胞核的外膜等。2020/12/18371.第一類:高溶高滲藥物結構特征：兩親分子體內吸收取決于：胃排空速率藥物舉例：普萘洛爾：依那普利：地爾硫卓：2020/12/18382.第二類:低溶高滲藥物結構特征：親脂性分子體內吸收取決于：溶解速率藥物舉例：雙氯芬酸：卡馬西平：吡羅昔康：2020/12/18393.第三類:高溶低滲藥物結構特征：水溶性分子體內吸收取決于：滲透效應藥物舉例：雷尼替?。杭{多洛爾：阿替洛爾：2020/12/18404.第四類:低溶低滲藥物結構特征：疏水性分子體內吸收：比較困難藥物舉例：特非那定：酮洛芬：呋塞米：2020/12/1841藥物的其他分類藥物非特異性結構藥物Structurallynonspecificdrug特異性結構藥物Structurallyspecificdrug結構對生物活性影響程度或藥物在分子水平上作用方式藥物種類較少藥物種類較多，SAR2020/12/1842結構非特異性藥物結構非特異性藥物（StructurallyNonspecificDrugs）活性主要取決于藥物分子的各種理化性質，與化學結構關系較少，當結構有所改變時，藥物的活性并無大的變化。如–全身麻醉藥化學結構:氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等；影響作用:藥物的脂水（氣）分配系數。鎮靜催眠藥2020/12/1843特異性結構藥物結構特異性藥物（StructurallySpecificDrugs）。靶點是不同的受體（酶、蛋白），故生物活性主要與藥物結構與體內特定的受體間的相互作用有關。依賴于藥物特異化學結構，及其按某種特異空間關系；活性與化學結構關系密切?！斠姡篊hapter11九個單元受體是具有彈性三維結構的生物大分子（其中主要為蛋白質），具識別小分子配體的能力。

該類藥物與受體的結構互補，可相互結合形成復合物?！斠姡篊hapter7小單元二2020/12/1844細目2：藥物酸堿性、解離度、pKa對藥效的影響細目2含2個要點要點1）藥物解離常數（pKa）、體液介質pH與藥物在胃和腸道中的吸收關系要點2）藥物的酸堿性、解離度與中樞作用2020/12/1845要點1：藥物解離常數（pKa）、體液介質pH與藥物在胃和腸道中的吸收關系要點1.1：藥物解離常數（pKa）：

弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由酸（或堿的共軛酸）的解離常數（pKa值）和體液介質的pH值決定。解離常數的計算公式：2020/12/1846要點1.2：體液介質pH-胃和腸道中的吸收關系主要核心：脂溶性藥物容易吸收，水溶性藥物容易被排泄。

酸酸堿堿促吸收：酸性藥物在酸性（胃）環境下多為分子狀態，易于吸收。堿性藥物在堿性（小腸）環境下也易于吸收。酸堿堿酸促排泄：酸性藥物在堿性環境下都為離子狀態，易于排泄。堿性藥物在酸性環境下同樣易于排泄。

胃：酸性小腸：堿性2020/12/1847補充解釋：離子型不易通過細胞膜（1）水是極化分子，可與帶有電荷的離子產生靜電引力，成為水合物

離子的水合作用將增大其體積，并且使它更易溶于水，以致難于通過脂質組成的細胞膜（2）由帶電荷的大分子層所組成的細胞膜，能排斥或吸附離子，阻礙離子的通過

（如組成蛋白質的部分氨基酸可解離為羥基負離子和銨基正離子）2020/12/1848例1：弱酸性藥物在胃中吸收弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收，如：苯巴比妥（pKa7.4)、阿司匹林（pKa3.5~3.7)。弱堿性的藥物，在酸性介質中解離也很少，在胃內易吸收，–如咖啡因和茶堿:2020/12/1849例2：弱堿性藥物在腸道中吸收弱堿性藥物在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收在pH值較高的腸內呈分子型才被吸收如氨苯砜、地西泮?？鼘巔Ka（HB+)4.2麻黃堿pKa（HB+)9.62020/12/1850例3：離子化藥物的吸收完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差消化道吸收差不容易通過血腦屏障達到腦部如氫溴酸東莨菪堿，溴甲阿托品，季銨鹽類和磺酸類藥物。2020/12/1851要點2：酸堿性和解離度對藥效的影響當藥物的解離度增加，會使藥物離子型濃度上升，未解離的分子型減少，可減少在親脂性組織中的吸收。而解離度過小，離子濃度下降，也不利于藥物的轉運，一般只有合適的解離度，才使藥物有最大活性。2020/12/1852要點2：藥物酸堿性、解離度與中樞作用要點2.1藥物的酸堿性與中樞作用中樞神經系統的藥物，需要穿過血腦屏障，適當增強藥物親脂性，有利吸收，可增強活性。而一般降低親脂性，不利吸收，活性下降。容易解離的藥物，很難跨膜吸收，進入中樞神經系統。如巴比妥類藥物是作用于中樞神經系統，活性好的藥物的分配系數logP在2.0左右。如：巴比妥酸則難以進入CNS。2020/12/1853

有機藥物多數為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解；藥物的離子型和分子型在體液中同時存在。通常藥物以分子型通過生物膜，進入細胞后，在膜內的水介質中解離成離子型，以離子型起作用。故藥物應有適宜的解離度。要點2.2解離度對藥效的影響2020/12/1854一般性規則：酸性藥物隨介質pH增大，解離度增大，體內吸收率較低；堿性藥物隨介質pH增大，解離度減小，體內吸收率較高。解離度對藥物吸收的影響2020/12/1855與考試相關的思考題？阿司匹林和西咪替丁分別口服，主要在胃腸道的哪個部位吸收？西咪替?。浊柽潆遥?020/12/1856解離常數影響生物活性舉例說明：巴比妥類藥物，在5位有兩個烴基取代時，顯示出鎮靜安眠作用。

2020/12/1857但巴比妥酸卻無活性？巴比妥酸的pKa值約為4.12，在生理pH7.4時，有99%以上呈離子型，不能通過血腦屏障進入中樞神經系統而起作用。2020/12/1858苯巴比妥的生物活性5位雙取代后不能轉變成芳環結構--pKa通常在7.0-8.5間，在生理pH（7.4）下，苯巴比妥約有50%左右以分子型存在，可進入中樞而起作用。2020/12/1859作用于中樞神經系統的藥物作用于中樞神經系統的藥物，需要通過血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數。脂水分配系數有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能顯示最好效用。lgP值0.5~2為好。2020/12/1860局麻藥作用于局部，不需要透過血腦屏障進入腦組織，脂溶性要求與全麻藥不同；在穿透局部神經組織細胞膜時，須有一定脂溶性才能穿透脂質生物膜，使藥物在局部濃度高；為保持合適的脂水分配系數，產生較好的局麻作用，也要有較好的親脂性部分。局麻藥2020/12/1861藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團時增強水溶性如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數下降。反之，在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性2020/12/1862脂水分配系數取決于化學結構疏水性基團：芳香基、脂肪基、鹵素親水性基團：氨基、羧基、羥基如增加鹵素，lgP增加4~20倍；增加CH2

，lgP增加2~4倍；引入OH，lgP下降5~150倍。引入下列基團至脂烴化合物（R），其LgP的遞降順序大致為：C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2

引入下列基團至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH22020/12/1863第二小單元藥物結構與藥物活性藥物結構與官能團細目1.藥物化學結構與生物活性

細目2.小單元二含2個細目2020/12/1864細目1：藥物結構與官能團藥物的母核結構和必需結構（藥效團）藥物的典型官能團對生物活性的影響化學藥物的主要結構骨架與典型官能團要點1要點2要點3含3個要點2020/12/1865藥物的基本結構對藥效的影響同一藥理作用類型的藥物與某一特定受體相結合，在結構上往往具有某種相似性；在構效關系研究中，具有相同藥理作用的藥物，將其化學結構中相同部分，稱為基本結構或藥效結構（pharmacophore）。許多類藥物都可以找出其基本結構，如：基本結構可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結構的專屬性。各類藥物基本結構的確定有助于結構改造和新藥設計。2020/12/1866要點1：藥物主要結構骨架與典型官能團2020/12/1867藥物常見的化學結構及名稱2020/12/1868藥物常見的化學結構及名稱2020/12/1869藥物常見的化學結構及名稱2020/12/1870藥物常見的化學結構及名稱2020/12/1871藥物母核結構:核心主要結構骨架；藥效團：與母核相連的基團或片段。是指藥物與受體結合時，在三維空間上具有相同的疏水、電性和立體性質，具有相似的構象。藥物產生藥效的兩個決定性因素是藥物理化性質及藥物與受體相互作用。官能團：將在要點3中逐一剖析。要點2：藥物母核結構和藥效團2020/12/1872應用舉例:HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀(六氫萘)、辛伐他汀(六氫萘)、氟伐他汀(吲哚)、阿托伐他汀(吡咯)、瑞舒伐他汀(嘧啶)。共同藥效團：3,5-二羥基羧酸。2020/12/1873

β-受體阻斷藥青霉素類藥物補充舉例：藥物母核結構和藥效團2020/12/1874

局部麻醉藥磺胺類藥物擬腎上腺藥物補充舉例：藥物母核結構和藥效團2020/12/1875補充舉例：局麻藥的結構特點剖析2020/12/1876補充舉例：各官能團對藥效的影響喹諾酮類藥物結構剖析：2020/12/1877藥物的藥理作用主要依賴于其化學結構的整體性，但某些特定官能團變化可使整個分子結構發生變化，從而改變藥物的理化性質，進一步影響藥物與受體結合及藥物在體內轉運、代謝，最終使藥物的生物活性改變。要點3：典型官能團對藥效的影響2020/12/1878（1）烴基藥物分子中引入烴基，可改變溶解度、解離度、分配系數，還可增加空間位阻，從而增加穩定性。比較環己巴比妥和海索比妥的化學結構：NH引入甲基，不易解離，生理pH下未解離分子占90.81%。

不易解離口服吸收快，10分鐘起效。易解離中時效2020/12/1879如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內易被代謝氧化，口服無效，睪酮雌二醇舉例：烴基引入帶來的改變若在C17位引入α-甲基或α-乙炔基，分別制得甲睪酮和炔雌醇，因位阻增加，不易代謝而口服有效。甲睪酮炔雌醇2020/12/1880如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內易被代謝氧化，口服無效，睪酮雌二醇甲睪酮炔雌醇位阻增加，不易代謝而口服有效（一）烴基2020/12/1881（2）鹵素鹵素是一強吸電子基團，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時間。如：第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星6位引入氟原子比氫原子類似物抗菌活性增強。2.氟奮乃靜為奮乃靜2-氯被三氟甲基取代衍生物。氟奮乃靜安定作用比奮乃靜強4~5倍。2020/12/1882（3）羥基和巰基

引入羥基-OH可增加與受體的結合力；或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。巰基-SH形成氫鍵能力比羥基低，引入巰基時，脂溶性比相應的醇高，更易吸收。

例：硫噴妥鈉&異戊巴比妥2020/12/1883（4）醚和硫醚醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂-水交界處定向排布，易于通過生物膜。

2020/12/1884硫醚類化合物硫醚與醚類化合物不同是可氧化成亞砜或砜，亞砜或砜的極性強于硫醚，同受體結合能力及作用強度因此有很大不同。如質子泵抑制劑奧美拉唑：結構中亞砜基（亞磺?；┦侵匾幮Щ鶊F，還原成硫醚或氧化成砜都將失去活性。奧美拉唑2020/12/1885

解釋：亞砜和砜的區別硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對稱結構，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩定的棱錐形結構，形成新的手性中心，可拆分對映異構體。硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大。氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對生物活性影響不大。但氧的負電性如影響了分子近旁的正電性，則會對活性有一定影響。2020/12/1886（5）磺酸、羧酸、酯5.1磺酸基的引入:使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導致生物活性減弱，毒性降低。硫酸分子式中失去一個羥基后剩余的部分叫做磺酸基，也稱為磺基，分子式為HSO3

2020/12/1887羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。解離度小的羧酸可與受體的堿性基團結合，因而對增加活性有利。

5.2羧酸基的引入[R-COOH]2020/12/1888羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類化合物進入人體內后，易在體內酶的作用下發生水解反應生成羧酸，有時利用這一性質，將羧酸制成酯的前藥，降低藥物的酸性，減少對胃腸道的刺激性。5.3酯基的引入2020/12/1889引入酯基的實例

如將阿司匹林制成貝諾酯。2020/12/1890酸類藥物成酯后，其理化性質變化是A.脂溶性增大，易離子化B.脂溶性增大，不易透過生物膜C.脂溶性增大，刺激性增加D.脂溶性增大，易吸收E.脂溶性增大，與堿性藥物作用強【答案】D一、最佳選擇題A型題2020/12/1891（6）酰胺酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結合能力，常顯示結構特異性。如β-內酰胺類抗生素和多肽類的胰島素等均顯示獨特的生物活性。

2020/12/1892用酰胺代替酯，生物活性一般無多大改變，如普魯卡因和普魯卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。酰胺代替酯的實例2020/12/1893（7）胺類胺類藥物氮原子上含未共用電子對N:

一方面顯示堿性，伯胺>仲胺>叔胺,易與核酸或蛋白質的酸性基團成鹽；另一方面N:又是較好氫鍵受體，能與多種受體結合，表現出多樣生物活性。伯胺仲胺2020/12/1894Summary：官能團對藥效的影響1、烴基（-R）增大脂溶性2、鹵素（-X）增大脂溶性3、羥基（-OH）增大水溶性引入巰基（-SH），增大脂溶性4、氧醚鍵（-O-）影響脂水兩相分布硫醚鍵（-S-)增大水溶性亞砜或砜增大酯溶性。5、磺酸基（-SO3H-）增大水溶性羧酸（-COOH）成鹽增大水溶性，生物活性下降。酯（-COOR）脂溶性增大，易被吸收6、酰胺（-CONHR)提高穩定性7、胺類（-NH2,-NHR,-NR2)影響2020/12/1895細目2藥物化學結構與生物活性要點1:藥物化學結構對藥物轉運、轉運體的影響要點2:藥物化學結構對藥物不良反應的影響要點3:藥物與作用靶標結合的化學本質要點4:共價鍵鍵合和非共價鍵鍵合類型要點5:藥物的手性特征及其對藥物作用的影響要點6:對映體、異構體之間生物活性的變化含6個要點2020/12/1896要點1:藥物結構對藥物轉運、轉運體影響藥物跨膜轉運方式被動轉運載體媒介轉運膜動轉運借助膜上轉運蛋白寡肽轉運體PEPT1二肽底物三肽底物轉運體P-糖蛋白2020/12/1897細胞膜的結構2020/12/1898肽底物類似藥物CK二藥口服合用，競爭小腸PEPT1，C吸收速率常數降低30%，血藥濃度-時間曲線下的面積（AUK）亦下降30%，致使二藥血藥濃度顯著降低。上述不同類別的藥物之間和同類不同種的藥物之間聯合用藥不僅不能達到療效，還會增加藥物-藥物相互作用的毒性反應。

藥物種類烏苯美司（二肽）β-內酰胺類（類二肽）ACEI

（類二肽）伐昔洛韋（類二肽）頭孢氨芐（C，似三肽）喹那普利（K，類二肽）2020/12/1899轉運體P-糖蛋白底物類藥物P-gp介導的腎近端曲小管地高辛的分泌會被異搏定和奎尼丁抑制。地高辛與奎尼丁合用，地高辛的機體清除率降低。臨床上異搏定和奎尼丁導致地高辛血濃度和毒性的增加，也許正是通過抑制P-gp而發生。

2020/12/18100結構修飾增加轉運體對藥物的轉運將阿昔洛韋用L-纈氨酸酯化得伐昔洛韋，使藥物通過PEPT1的轉運增加，藥物吸收增加3~5倍，D-纈氨酸不被PEPT1識別和轉運。2020/12/18101要點2:藥物化學結構對藥物不良反應的影響毒副作用P450hERGK+抑制誘導Q-T間期延長可逆性不可逆性類不可逆性含氮雜環烯炔肼，雜環咪唑吡啶呋喃噻吩胺類苯并環二噁烷2020/12/18102抑制細胞色素P450的化學結構片段2020/12/18103影響心臟快速延遲整流鉀離子通道hERGK+：Humanethera-go-go-relatedgeneIKr-a亞基：誘發間斷扭轉室性心動過速，產生心臟不良反應。常見藥物心臟用藥非心臟用藥抗心律失常藥抗心絞痛藥強心藥抗高血壓藥抗抑郁藥抗過敏藥抗菌藥局部麻醉藥麻醉性鎮痛藥抗震顫麻痹藥抗腫瘤止吐藥胃腸動力藥降血脂藥P34~37表2-22020/12/18104要點3:藥物與作用靶標結合化學本質影響藥物與受體間相互作用的因素有很多，如藥物受體的結合方式、藥物結構中的官能團、藥物分子電荷分布等電性因素、及藥物分子的構型構象等各種立體因素等。鍵合共價鍵鍵合非共價鍵鍵合可逆，常見不可逆，不常見化療藥物，烷化劑！種類繁多，需要記！2020/12/18105要點4-1:共價鍵鍵合影響藥物與受體間相互作用（鍵合）的因素有很多，除了上述藥物受體的結合方式、還有許多因素，如藥物結構中的官能團、藥物分子電荷分布等電性因素、及藥物分子的構型構象等各種立體因素等。藥物與受體的共價鍵鍵合方式是不可逆的。藥物與受體以共價鍵結合時，形成不可逆復合物，往往產生很強的活性。如：青霉素的作用機制是與黏肽轉肽酶酰化反應。生物烷化劑等！2020/12/18106要點4-2:非共價鍵鍵合類型但在大多數情況下，藥物與受體的結合是可逆的，藥物與受體可逆的結合方式主要有：離子鍵、氫鍵、離子偶極、偶極-偶極、范德華力、電荷轉移復合物和疏水作用等。鍵合特性對藥效的影響非共價鍵合氫鍵離子-偶極偶極-偶極相互作用電荷轉移復合物疏水性相互作用范德華引力2020/12/18107藥物與受體作用常見鍵合方式示意圖藥物與受體往往是以多種鍵合方式結合，一般作用部位越多，作用力越強而藥物活性較好。

2020/12/181084.1氫鍵對藥效的影響氫鍵是指藥物分子中和C、N、F、O等共價結合的H原子和具有孤對電子的O、N、S、F、Cl等原子間形成的化學鍵，氫鍵的鍵能較弱。若藥物分子內或分子間形成氫鍵，既影響藥物的理化性質，如溶解度、極性、酸堿性，又影響藥物的生物活性。分子間形成氫鍵2020/12/18109分子內氫鍵的形成對藥效的影響

如水楊酸甲酯，由于形成分子內氫鍵，用于肌肉疼痛的治療，而對羥基苯甲酸甲酯的酚羥基則無法形成分子內氫鍵，能抑制細菌生長。2020/12/181104.2離子-偶極和偶極-偶極相互作用C-C變成C-N,C-O,Ｃ-Ｓ,Ｃ-Ｘ電負性導致電子云分布不均。乙酰膽堿和受體的相互作用2020/12/181114.3電荷轉移復合物對藥效影響電荷轉移復合物（ChargetransfercomplexesCTC）是在電子相對豐富的分子與電子相對缺乏的分子之間通過電荷轉移發生鍵合形成的復合物。小分子和小分子之間或小分子和大分子之間，只要電子密度相互能供受，相應互補，即可形成電荷轉移復合物。2020/12/18112電荷轉移復合物的形成可增加藥物的穩定性，如苯佐卡因與咖啡因形成的電荷轉移復合物。電荷轉移符合物的形成可增加藥物溶解度。

苯佐卡因與咖啡因形成電荷轉移復合物2020/12/181134.4疏水性相互作用2020/12/181144.5范德華引力2020/12/18115螯合物是由兩個或兩個以上配位體和一個金屬離子通過離子鍵、共價鍵合配位鍵等形成的環狀化合物，通常為四、五、六元環，其中五元環最穩定。在生物系統中存在較多發揮作用的螯合物。金屬離子對機體存在特殊生物效應，使用時要注意可能產生的不良反應。含多羥基和氨基的四環素類藥物易與Ca2+、Mg2+、Al3+等形成穩定的螯合物。目前，金屬螯合物在抗腫瘤藥物研究中較為活躍。補充：金屬螯合物作用對藥效的影響2020/12/18116要點5:藥物手性及其對藥物作用的影響光學異構具有手性中心的藥物旋光性不同物理性質和化學性質相同生物活性有時存在很大差別，主要有以下六種情況：2020/12/18117種情123456對映體具有等同的藥理活性和強度對映體產生相同藥理活性，但強弱不同對映體中一個有活性，一個沒有活性對映異構體之間產生相反的藥理活性對映異構體之間產生不同類型的藥理活性一種異構體具有藥理活性，另一種異構體具有毒性六況要點6:對映體異構體之間生物活性變化2020/12/181186.1對映體具有等同的藥理活性和強度例如：抗組胺藥：異丙嗪抗心律失常藥：普羅帕酮、氟尼卡局部麻醉藥丙胺卡因2020/12/181196.2對映體產生相同藥理活性，但強弱不同例如：組胺類抗過敏藥氯苯那敏，其右旋體的活性高于左旋體2020/12/181206.3對映體中一個有活性，一個沒有活性例如：抗高血壓藥物L-甲基多巴和D-甲基多巴，僅L-構型的化合物有效。2020/12/18121例如：喹諾酮類抗菌藥氧氟沙星，其左旋體具有抗菌活性，右旋體無活性。氧氟沙星左旋體6.4對映異構體之間產生相反的活性再如：利尿藥依托咪唑的左旋體→利尿右旋體→抗利尿2020/12/18122異構體之間活性相反的實例2020/12/18123(+)-多巴酚丁胺對β受體的激動作用為(-)-多巴酚丁胺的10倍以上；(-)-多巴酚丁胺對α1受體具有激動作用，而(+)-多巴酚丁胺對α1受體具有阻斷作用。醫用多巴酚丁胺的藥理作用是其兩個立體異構物作用的總和。兩個對映異構體產生相反的作用2020/12/181246.5對映異構體之間產生不同類型藥理活性

如丙氧酚，其右旋體產生鎮痛活性，而左旋體則產生鎮咳作用。2020/12/181256.6一種具有藥理活性，另一種具有毒性如：四環素和差向四環素，后者的毒性是前者的幾百倍再如：氯胺酮、乙胺丁醇、丙胺卡因、四咪唑、米安色林、左旋多巴2020/12/18126二氫吡啶類鈣通道阻滯劑108.本類藥物通常以消旋體上市，但有一藥物分別以消旋體和左旋體上市，且左旋體活性較優，該藥物是:A.尼群地平B.硝苯地平C.非洛地平D.氨氯地平E.尼莫地平【答案】D2020/12/18127第三小單元藥物化學結構與藥物代謝小單元三含2個細目細目1.藥物結構與第I相生物轉化的規律官能團氧化、還原和水解細目2.藥物結構與第Ⅱ相生物轉化的規律與內源性物質的結合反應2020/12/18128藥物代謝的背景知識脂溶性藥物在體內要經歷生物轉化，即藥物代謝。藥物代謝轉化可分為非結合反應（或稱第一相反應）和結合反應（或稱第二相反應）。由于藥物的化學結構中往往有許多可代謝基團，因此一種藥物可能有許多種代謝轉化方式和產物。例如:碳氫化合物（RH）在體內可氧化產生含羥基化合物（ROH）（第一相反應）。此羥基還可以進一步O-甲基化或與葡糖醛酸（GA）或硫酸鹽結合（第二相反應）。2020/12/18129細目1藥物結構與第I相生物轉化規律要點1.含芳環、烯烴、炔烴類、飽和烴類藥物第I相生物轉化規律要點2.含鹵素的藥物第I相生物轉化規律要點3.含氮原子（胺類、含硝基）藥物第I相生物轉化規律要點4.含氧原子（醚類、醇類和羧酸類、酮類）藥物第I相生物轉化規律要點5.含S的硫醚S-脫烷基、硫醚S-氧化反應、硫羰基化合物的氧化脫硫代謝、亞砜類藥物代謝規律要點6.酯和酰胺類藥物第I相生物轉化規律含6個要點2020/12/18130要點1.芳烯炔飽和烴類藥物轉化規律1.1含芳環的藥物經CYP450酶系氧化生成酚。2020/12/181311.1含芳環的藥物2020/12/181321.2含烯烴和炔烴的藥物2020/12/181331.3含飽和碳原子的藥物長鏈烷烴：末端羥基化，羧基化.2020/12/181341.3當飽和碳原子在sp2碳原子鄰位在CYP450酶系催化下，經氧化的羥基化合物。2020/12/181351.3當飽和碳原子在芐位和烯丙位在CYP450酶系催化下，被氧化成芐醇和烯丙醇。伯醇進一步氧化成羧酸；仲醇則成酮。降血糖藥物：2020/12/18136芐位甲基芐位甲基的氧化可生成苯甲酸衍生物：2020/12/18137要點2.含鹵素藥物第I相生物轉化規律含鹵素藥物部分與谷胱甘肽成硫醚氨酸結合物代謝排出體外，部分經氧化脫鹵素（常見）和還原脫鹵素反應代謝?；钚灾虚g體和組織蛋白產生毒性。經偕鹵醇，消除氫鹵酸得羰基化合物（酮，醛，酰氯）毒性2020/12/18138要點3.胺和硝基類藥第I相生物轉化規律胺類藥物：氮原子上或鄰位碳原子上。N-脫烷基化（常見）和脫氨基反應。N-氧化反應。無活性2020/12/18139胺類藥第I相生物轉化規律叔胺（脂溶性好）脫烷基化速度比仲胺（脂溶性?。┛?，體積越小的烷基越容易脫去。中樞神經毒性2020/12/18140一、最佳選擇題

A型題利多卡因在體內代謝如下，其發生的第I相生化轉化反應是A.O-脫烷基化B.N-脫烷基化C.N-氧化D.C-環氧化E.S-氧化【答案】B2020/12/18141含硝基化合物的第I相生物轉化規律芳香族硝基化合物可被CYP450酶系消化道細菌硝基還原酶等催化，還原生成芳香氨基。中間步驟經歷亞硝基，羥胺，毒性大，致癌產生細胞毒性。硝基苯長期會引起高鐵血紅蛋白癥，是因為苯基羥胺所致。如：2020/12/18142要點4.醚、醇和羧酸、酮類藥轉化規律4.1醚類藥物經肝藥酶氧化O-脫烷基化反應生成醇或酚，以及羰基化合物。分枝多，鏈越長，速度慢。長鏈末端可被氧化。芳香醚類藥物：可待因經O-脫甲基化生成嗎啡。吲哚美辛經O-脫甲基化生成無活性物。4.2醇和羧酸類藥物經醇脫氫酶（雙功能）高pH（10）利于醇的氧化，低pH（7，生理）利于醛的還原。醇氧化得羰基化合物伯醇成醛，繼而成酸。仲醇成酮或直接排出叔醇經結合排出。2020/12/181434.3酮類藥物酶催化成相應的仲醇。不對稱酮還原得手性醇，產生光學異構體。2020/12/18144要點5.含S類藥物代謝規律要點5.1

含S的硫醚S-脫烷基、要點5.2硫醚S-氧化反應、要點5.3硫羰基化合物的氧化脫硫代謝、要點5.4亞砜類藥物代謝規律2020/12/18145要點5.1硫醚類藥物硫醚類藥物主要經歷S-脫烷基和S-氧化；1）S-脫烷基2020/12/18146要點5.2硫醚類藥物的S-氧化2）S-氧化在黃素單加氧酶或CYP450酶作用下，氧化成亞砜，繼而成砜。驅腸蟲藥Albendazole：生物活性提高2020/12/18147要點5.3含硫的羰基化合物含硫的羰基化合物會發生氧化脫硫代謝；氧化脫硫：C=S氧化得C=O;P=S氧化得P=O硫羰基藥物硫代酰胺硫脲硫噴妥戊巴比妥氧化塞替哌替哌脫硫脂溶性降低作用強度減弱2020/12/18148要點5.4

亞砜類藥物亞砜類藥物則經過氧化成砜或還原成硫醚。氧化還原2020/12/18149要點6.酯和酰胺類藥第I相生物轉化規律普魯卡因水解成對氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇，失去活性。普魯卡因胺代謝水解速度較慢，60%原藥形式從尿液排出。酰胺也可被N-氧化成羥胺，致癌毒性較高。菲那西丁的N-羥基化產生毒性，而被淘汰。2020/12/18150體內酯酶水解和酰胺酶水解立體專一性局麻藥丙胺卡因只有R型異構體可以被水解，水解產生N-氧化物，有毒副作用2020/12/18151還原水解氧化I官能團Ｉ：非結合反應2020/12/18152

藥物代謝的結合反應結合反應在藥物代謝轉化是很普遍的。所謂結合反應是指藥物或其初步（第一相反應）代謝物與內源結合劑的結合反應（第二相反應），它是由相應基團轉移酶所催化的。結合反應一般是使藥物毒性或活性降低和極性增加而易于排出，所以它是真正的解毒反應。結合反應的結合劑也有多種，如１葡糖醛酸、２硫酸鹽、３乙酰化劑、４甲基化劑、和５氨基酸（包括谷胱甘肽等）等。（要點）2020/12/18153細目2藥物結構與第II相生物轉化規律要點1:與葡萄糖醛酸的結合反應要點2:與硫酸的結合反應要點3:與氨基酸的結合反應要點4:與谷胱甘肽的結合反應要點5:乙?；Y合反應要點6:甲基化結合反應

含6個要點2020/12/18154要點1:與葡萄糖醛酸的結合反應葡糖醛酸結合物都是水溶性的，因分子中引進了極性糖分子，而且在生理pH條件下，羧基可以解離。所以葡糖醛酸結合幾乎都是活性降低，水溶性增加，易從尿和膽汁排出。許多藥物如嗎啡、可卡因、樟腦、大黃蒽醌衍生物、類固醇、甲狀腺素、膽紅素等在體內可與葡糖醛酸結合。結合類型Ｏ－Ｎ－Ｓ－Ｃ－結合位點2020/12/18155葡萄糖醛酸的生成示意圖鳥苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶新生兒UDPG脫氫酶不健全，氯霉素的代謝問題致灰嬰綜合征2020/12/18156一、最佳選擇題A型題7.不屬于葡萄糖醛酸結合反應的類型是A.

O-葡萄糖醛苷化B.

C-葡萄糖醛苷化C.

N-葡萄糖醛苷化D.

S-葡萄糖醛苷化E.

P-葡萄糖醛苷化【答案】E2020/12/18157要點2:與硫酸的結合反應此反應主要是硫酸鹽與含羥基（酚、醇）或芳香胺類的氨基結合，包括正常代謝物或活性物如甲狀腺素、5-羥色胺、酪氨酸、腎上腺素、類固醇激素等；外來藥物如氯霉素、水楊酸等；吸收的腸道腐敗產物如酚和吲哚酚。此外，硫酸鹽也與胺類（如苯胺、萘胺）的氨基結合。2020/12/18158酚羥基優先成硫酸化物酚羥基和胺類化合物能生成穩定的硫酸化結合產物。產物因硫酸酯的離去，生成正電中心具有親電能力，顯著增加藥物毒性。2020/12/18159要點3:與氨基酸的結合反應羧酸類藥物芳香羧酸芳基乙酸雜環羧酸氨基酸內源性AA食物中AA甘氨酸羧酸類藥物和代謝物可與體內許多氨基酸進行結合。甘氨酸結合的酶系存在于肝和腎線粒體。作用機制是先活化底物，后由甘氨酸N-酰化酶將酰基轉移至甘氨酸。2020/12/18160芳香羧酸與甘氨酸的結合反應苯甲酸及其衍生物與甘氨酸的結合反應實例：如苯甲酸和水楊酸在體內參與和甘氨酸的結合反應后生成馬尿酸和水楊酸甘氨酸。Mechanism：苯甲酸自由羥基被活化后，經酰基轉移酶轉移到Gly取代的苯甲酸未取代苯甲酸2020/12/18161要點4.1與谷胱甘肽的結合反應谷胱甘肽（谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸）含巰基的三肽（GSH)SH：NG可與有害親電物質結合，并清除之。GSH還有氧化還原的性質。結合反應SN2?；磻狹ichael加成還原反應芳環SN22020/12/18162要點4.2與谷胱甘肽的結合反應舉例1.抗腫瘤藥物的甲磺酸酯是較好的LG，先與巰基生成硫醚結合物，然后再分子內環合，生成四氫噻吩衍生物。2.環氧化物與GSH的結合生成硫醚加合物。硫醚結合物四氫噻吩2020/12/18163要點4.3谷胱甘肽的解毒作用酰氯或光氣來源于多鹵代烴的體內代謝，對生物大分子進行酰化，產生毒性。GSH酰化GSH解毒與酰氯反應2020/12/18164要點5.1乙?；Y合反應許多含伯胺基或磺酰胺基的生理活性物質或藥物可在體內?；D移酶的催化下，以乙酰輔酶A作輔酶進行乙?；?。在通常情況下，磺胺乙?；词タ咕钚?，水溶性反而降低，脂溶性增加，可引起尿道結石。藥物種類含伯氨基化合物芳香胺磺酰胺氨基酸肼和酰肼脂肪胺磺胺異煙肼對氨基苯甲酸苯乙胺氨基葡萄糖組胺2020/12/18165要點5.1乙酰化結合反應舉例抗結核藥對氨基水楊酸經乙?；玫絅-乙酰氨基水楊酸。2020/12/18166要點6:甲基化結合反應內源性物質（腎上腺素，褪黑激素）的代謝。分解某些生物活性胺及調節活化蛋白質，核酸等生物大分子活性起重要作用。一般來說，甲基化產物極性反而降低（除叔胺季胺化）。甲基化反應的甲基供體是來自活化型S-腺苷甲硫氨基酸，通過轉甲基（或甲基移換）酶將甲基轉移給受體（藥物）。轉甲基酶系存在于許多組織細胞（尤其是肝和腎）的可溶性部分。藥物種類酚胺類巰基腎上腺素多巴胺去甲腎上腺素5-羥色胺組胺菸酰胺苯乙胺兒茶酚胺N-或O-甲基化雖少見，但重要：2020/12/18167甲基化結合反應的區域選擇性甲基化反應對兒茶酚胺類活性物的生成（活性增加）和滅活（活性降低）起著重要作用。腎上腺素經甲基化后生成3-O-甲基腎上腺素。非兒茶酚胺類結構的藥物一般不發生酚羥基的甲基化，如支氣管擴張藥物布他林含有兩個間位酚羥基，不發生甲基化。2020/12/18168硫酸谷胱甘肽甲基化乙?；被崞咸烟侨┧酙I結合反應2020/12/18169X型題112.屬于第II相生物轉化的反應有A.對乙酰氨基酚和葡萄糖酸醛的結合反應B.沙丁胺醇和碳酸的結合反應C.白消安和谷胱甘肽的結合反應D.對氨基水楊酸的乙?；Y合反應E.腎上腺素的甲基化結合反應【答案】ABCDE2020/12/18170藥物代謝和轉化的意義！藥物代謝設計劑型合理用藥作用機理聯合用藥2020/12/18171Thanksforattention!

GoodLuck!2016,08,062020/12/18172試題選講52、與藥物吸收有關的生理因素是

A、胃腸道的pH

B、藥物的pK

C、食物中的脂肪量

D、藥物的分配系數

E、藥物在胃腸道的代謝標準答案： A,C,E2020/12/18173試題選講53、通過結合代謝使藥物去活性化，并產生水溶性代謝物的有

A、與葡萄糖醛酸結合

B、與硫酸結合

C、甲基化

D、乙酰化

E、與氨基酸結合標準答案：A,B,E2020/12/18174課堂練習題1、關于生物轉化論述正確的是：

A．使毒性物質的毒性降低

B.使生物活性物質滅活

C.使藥物失效

D．使藥物脂溶性增強

E．使非營養性物質極性增強2020/12/181752、膽固醇在體內代謝的主要去路是：

A．轉變成維生素D3B．轉變成性激素

C．轉變成類固醇激素

D．轉變成膽汁酸

E．在腸道，膽固醇受細菌作用排出體外

2020/12/181763．生物轉化中最常見的一種結合物是：

A.乙?；鵅．甲基

C．谷胱甘肽D．葡萄糖醛酸

E．硫酸4．在生物轉化中活性硫酸供體是：

A．H2S04B．胱氨酸

C．半胱氨酸D.?；撬?/p>

E．3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸