第七篇內分泌系統(tǒng)疾病

第十三章Cushing綜合征

（Cushing’ssyndrome）1.掌握皮質醇增多癥（庫欣綜合征）的主要病因2.病理生理要點、臨床特征和治療方法

講授目的和要求講授主要內容定義臨床表現(xiàn)診斷和鑒別診斷治療腎上腺解剖位置腎上腺腎上腺下極薄層斷面腎上腺糖皮質激素腎上腺解剖與相應激素鹽皮質激素球狀帶束狀帶性皮質激素網狀帶原發(fā)性醛固酮增多癥Cushing綜合征先天性腎上腺皮質增生癥髓質腎上腺素去甲腎上腺素嗜鉻細胞瘤庫欣綜合征臨床類型：

1.典型病例

2.重型

3.早期病例

4.以并發(fā)癥為主者

5.周期性臨床表現(xiàn)

皮膚菲薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見微血管的紫紋；毛細血管脆性增加易有皮下淤血；肌萎縮及無力；骨質疏松，病理性骨折機制：過多Cortisol致蛋白質分解增加，生糖氨基酸增多致糖異生加強，負氮平衡2蛋白質代謝紊亂

外周組織糖利用減少肝糖輸出增多糖異生增加糖耐量受損繼發(fā)性(類固醇性)糖尿病3糖代謝紊亂

機制：過多Cortisol致潴鈉排鉀，高血壓，低血鉀(去氧皮質酮鹽皮質樣作用)、水腫及夜尿增加，低血鉀性堿中毒(異位ACTH綜合征和腎上腺皮質癌)4電解質紊亂6全身及神經系統(tǒng)肌無力、不同程度的神經、情緒反應，可有類偏狂7對感染抵抗力下降

免疫功能抑制抗體形成受阻中性粒細胞吞噬減弱多血質：（RBC，WBC增多）淋巴組織萎縮淋巴細胞和白細胞百分比率減少8血液改變

機制：腎上腺雄激素產生過多及皮質醇抑制垂體促性腺激素。女性多囊卵巢綜合征：月經紊亂或閉經、痤瘡、多毛、男性化(生須、喉結增大、乳房萎縮、陰蒂肥大—腎上腺癌？)

男性性功能低下：陰莖縮小,睪丸變軟9性腺功能障礙

ACTH-非依賴性腎上腺瘤30.2%腎上腺癌2.7%小結節(jié)樣增生2.7%大結節(jié)樣增生1.4%ACTH-依賴性

Cushing’s病53.4%異位ACTH綜合征9.6%各種類型的病因及臨床特點(1)依賴垂體ACTH的Cushing病庫欣綜合征中最常見(70%)

好發(fā)年齡為20～40歲女性多于男性(女:男=2:1)

1、依賴ACTH的庫欣綜合征ACTHF特征：

垂體ACTH腺瘤雙側腎上腺增生分泌大量皮質醇垂體微腺瘤雙側腎上腺增生庫欣病（垂體瘤所致）垂體ACTH瘤為部分自主性,大劑量DXM可抑制其分泌(2)不依賴CRH(3)ACTH瘤可同時分泌多種激素，如：PRL腫瘤組織功能特點:

垂體外惡性腫瘤分泌ACTH增多,雙側腎上腺皮質增生，由小細胞肺癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰腺癌等引起

分型：1）緩慢發(fā)展型2）迅速進展型(2)異位ACTH綜合征常見原因(按發(fā)病率順序)小細胞肺癌、支氣管類癌胸腺癌胰腺癌(胰島細胞癌)嗜鉻細胞瘤

神經母細胞瘤甲狀腺髓樣癌以及腎上腺髓質睪丸、卵巢腮腺胃腸道腫瘤(1)腎上腺皮質腺瘤占庫欣綜合征20%

成年男性多見起病緩,病情不重多毛及雄激素增多程度輕腎上腺腫瘤肉眼觀：包膜完整,棕黃色,表面光滑,均質,與正常腎上腺組織分界清楚2、不依賴ACTH

的庫欣綜合征顯微鏡:細胞排列呈巢狀或小梁狀,富含脂質,胞漿清亮,

細胞與正常腎上腺皮質束狀帶細胞相似腎上腺皮質腺瘤(2)腎上腺皮質癌

占Cushing’ssyndrome5%以下體積常>100g，腺瘤直徑≥5cm

包膜浸潤,生長快,晚期可轉移至淋巴結、肝、肺臨床癥狀重:高血壓、低血鉀(DOC增多有關)、女性多毛、痤瘡及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮質酮)

ACTHF腎上腺腫瘤引起的Cushing綜合征特征

不依賴ACTH而自主分泌大量F瘤外和對側皮質萎縮腎上腺腺瘤腎上腺癌(3)不依賴ACTH的雙側腎上腺小結節(jié)性增生多為兒童庫欣綜合征表現(xiàn)或為家族性發(fā)病腎上腺多結節(jié)(多數(shù)直徑<0.5cm)ACTH降低大劑量DXM不可抑制(自主分泌)(4)不依賴ACTH的雙側腎上腺大結節(jié)性增生腎上腺增大，重量可達24～500g結節(jié)直徑>0.5cm多為良性ACTH降低大劑量DXM抑制不明顯診斷步驟：（1）是否為庫欣綜合征（2）庫欣綜合征的病因

診斷及鑒別診斷1.有典型癥狀、體征者，可根據(jù)外觀作出診斷最有價值的體征：滿月臉、多血質、紫紋2.癥狀不典型者(以心衰、病理性骨折、神經癥狀為首發(fā)癥狀者)注意鑒別臨床表現(xiàn)1.血生化：血鉀降低、代謝性堿中毒、糖耐量降低2.影像學檢查：

X線：骨質疏松，少數(shù)蝶鞍擴大腎上腺B超或CT：雙側腎上腺增生或腫瘤

MRI：垂體結節(jié)或腫瘤實驗室以及特殊檢查左側腎上腺腫塊(箭頭)攝入放射性標記物濃度增加,右側未見腎上腺攝取.右側大塊背景為肝臟顯影腎上腺皮質腺瘤碘化膽固醇核素掃描

(后位觀)靜脈注射放射性藥物5天后照相(1)正常血漿皮質醇晝夜節(jié)律(μg/dl)8Am：275+66nmol/L(165-441)4Pm129.6+52.4nmol/L(55-138)12N96.5+33.10nmol/L(55-138)

3.糖皮質激素異常的測定異常血漿皮質醇晝夜節(jié)律:晝夜節(jié)律消失,血漿皮質醇水平升高，夜間可以高于白天

(2)24h尿游離皮質醇(24hUFC)

血漿游離皮質醇腎小球濾過，大部腎小管重吸收，小部隨尿排出,不受晝夜分泌節(jié)律影響，具較大診斷價值異位ACTH綜合征和腎上腺皮質癌明顯升高庫欣病及腺瘤輕度或明顯升高連續(xù)3次正常,可排除庫欣綜合征

地塞米松（dexamethasone）抑制試驗

目的：下丘腦–垂體–腎上腺軸是否為外源糖皮質激素抑制？為何選擇地塞米松？①作用強大(>潑尼松40倍)而用量小②代謝物尿排泄量低，不影響尿代謝產物測定③地塞米松D環(huán)已經16α-甲基修飾，皮質醇抗體不與地塞米松反應，不影響血、尿皮質醇測定目的：鑒別肥胖與庫欣病方法：，連續(xù)2天測定試驗口服地塞米松0.6q6h,0.75mgq8h，1mgqd前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC結果：正常人24h尿17-OH,24h尿FC抑制到對照值50%

以下，庫欣綜合征多數(shù)不能抑制到50%以下a.小劑量地塞米松抑制試驗目的：鑒別異位ACTH綜合征,腎上腺皮質腺瘤或癌方法：口服地塞米松2mgq6h,連續(xù)2天測定試驗前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC

結果：庫欣綜合征患者，大劑量dxm可完全抑制

ACTH分泌，異位ACTH綜合征和腎上腺皮質腫瘤者大多不能被抑制b.大劑量地塞米松抑制試驗(4)尿代謝產物測定a.24h尿17-OHCS皮質醇和可的松的四氫代謝產物正常：8.3～33.8μmol/24h尿異常：>55μmol(20mg)/24h尿庫欣:≧75μmol(25mg)/24h尿

睪丸和腎上腺分泌的雄激素及代謝產物男性尿17-KS的1/3來自睪丸，2/3來自腎上腺女性主要來自腎上腺、少量來自卵巢異位ACTH綜合征和腎上腺皮質癌明顯升高b.24h尿17-KS(17-ketosteroid)4.血漿ACTH測定ACTH來源于POMC(腺垂體)正常人ACTH與皮質醇有相同晝夜節(jié)律意義：庫欣病和異位ACTH綜合征時，ACTH增加、晝夜節(jié)律消失、CRH降低；與腎上腺腫瘤相區(qū)別正常值：

8Am2.31～18pmol/L(10.5～82pg/ml)4Pm1.7～16.7pmol/L(7.6～76pg/ml)12Mn0～8.7pmol/L(0～39.7pg/ml)一、Cushing’sdisease治療

1.經蝶竇垂體瘤手術首選，最理想治療方案術后一周內腎上腺功能減低為手術成功表現(xiàn)治療暫時性腎上腺功能不足的處理

手術日靜注氫化可的松300mg；術后第1天200mg；第2～3天150mg；第4～5天100mg；第6～7天50mg；一周后,潑尼松5～10mg/d維持6～12個月；術后4～6個月ACTH分泌功能可恢復2.未能摘除垂體微腺瘤或不能手術者

腎上腺一側全切，另一側次全切(90%)或全切，垂體放療(直線加速器)

術后注意防治Nelson綜合征(皮膚黏膜色素沉著、ACTH升高、垂體瘤)，激素替代治療3.垂體放療：輕癥或兒童成人有效率15%～20%4.垂體大腺瘤：開顱手術5.藥物治療

1)溴隱停(bromocriptine)：庫欣病泌乳素升高者,可用溴隱停5～20mg/d

2)血清素抑制劑賽庚啶用法:24mg/d。作用于垂體以上腦組織,療程

3～6月副作用：嗜睡、體重增加5.藥物治療二、腎上腺腺瘤和腎上腺腺癌手術治療切除腫瘤術后6至12個月為腎上腺皮質功能恢復期糖皮質激素替代治療:

潑尼松20～30mg/d,逐步減量,

維持量2.5～7.5mg/d,維持時間為6至12個月三、不依賴ACTH的雙側腎上腺結節(jié)性增生

1.雙側腎上腺切除

2.糖皮質激素替代治療四、異位ACTH綜合征

1.治療原發(fā)性腫瘤

2.不能根治者，藥物治療，皮質醇合成抑制劑美替拉酮(metopyronetest,metyrapone)

氨魯米特(aminoglutethimide)

米托坦(0,p’-DDD)