依諾肝素在急性冠狀動脈綜合征抗凝治療的中國專家共識中國醫師協會心血管內科醫師分會中國醫師協會循證醫學專業委員會中國老年學學會心腦血管病專業委員會

買買提艾力核心專家團和支持媒體核心專家團和起草人起草專家：丁榮晶博士主審專家：胡大一教授核心專家團：23位呂樹錚，陳韻岱，張抒揚，霍

勇，李小鷹，何

奔，萬

征，李

凌韓雅玲，李廣鐮，杜志民，朱國英，黃德嘉，馬依彤，王建安陳紹良，方唯一，郭新貴，嚴曉偉，李虹偉，張福春，鄭楊，于波

專業媒體支持：《中華內科雜志》,

內容3我國急性冠脈綜合征抗凝治療現狀依諾肝素在ACS抗凝中的應用依諾肝素藥物機制和藥代動力學12我國ACS患者

院內抗血小板/抗栓/抗凝治療情況ShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.我國ACS抗凝治療現狀低分子肝素在我國ACS抗凝治療中的應用比例已達到50%ShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.依諾肝素在ACS中的應用最為廣泛ShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.健康從“心”做起《依諾肝素在急性冠狀動脈綜合征抗凝療的

中國專家共識》澄清抗凝治療中概念的混淆，正確、合理、規范使用依諾肝素，遵循指南進行UA/NSTEMI和STEMI的抗凝治療，進一步提高ACS患者近遠期預后。宗旨內容3我國急性冠脈綜合征抗凝治療現狀依諾肝素在ACS抗凝中的應用依諾肝素藥物機制和藥代動力學12普通肝素與低分子肝素的分子結構差異普通肝素的分子鏈通常在18個糖單位以上，同時具有滅活IIa和Xa的作用低分子肝素的分子鏈多數少于18個糖單位，滅活Xa的作用更強而對凝血因子IIa的作用較小，故引起aPTT延長程度較輕三種低分子肝素的藥代和藥理學特性低分子肝素半衰期（min）生物利用度（%）分子量（KD）達峰時間（h）抗Xa/抗IIa比依諾肝素(Enoxaparin)275約1003.5-5.52.353/1-4/1達肝素(Dalteparin)22890532/1-3/1那屈肝素(Nadroparin)201983.6-54-63/1普通肝素(Heparin)608012-152-41/1依諾肝素、法安明（達肝素）、速碧林（那屈肝素）產品說明書依諾肝素-抗Xa活性-死亡率的聯系抗Xa活性(IU/mL)

0.50.60.70.80.91.0 抗Xa活性(IU/mL)依諾肝素(mg/kgbid)1.8–

1.6–

1.4–

1.2–

1.0–

0.8–

0.6–

0.4–

0.2–

0–r2=0.97MontalescotG,etal.Circulation.2004;27;110:392.與其他低分子肝素相比，

依諾肝素具有更強和更長的抗Xa作用1.02.03.04.005.0半衰期(h)NS2P<0.052P<0.052曲線下面積(1,000IUanti-Xa/ml)00.40.81.21.6P<0.0011P<0.0011P<0.0011達肝素5,000IUanti-Xa那屈肝素3,075IUanti-Xa亭扎肝素50IUanti-Xa/kg依諾肝素40mg(4,000IUanti-Xa)1.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost.1995;73:398-401內容3我國急性冠脈綜合征抗凝治療現狀依諾肝素在ACS抗凝中的應用依諾肝素藥物機制和藥代動力學12依諾肝素在ACS抗凝治療中的應用一、依諾肝素在UA/NSTEMI

保守治療中的應用患者比例（%）死亡/心肌梗死/心絞痛02468101201020304050UFH依諾肝素P=0.022血運重建入組后時間（月）P=0.00201020304050024681012UFH依諾肝素GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000;36:693-8.ESSENCE（1年隨訪結果）：

依諾肝素治療的長期獲益顯著優于UFH薈萃分析：依諾肝素降低UA/NSTEMI患者的死亡或非致死性MI優于UFH研究nESSENCE3171TIMI11B3910ACUTEⅡ525INTERACT746AtoA3620SYNERGY9974總體997430天的死亡或心梗BassandJP,etal.EurHeartJ.28:1598-1660.AndersonJL,etal.Circulation.2007;116:e148-304.與普通肝素相比，

僅依諾肝素治療ACS患者顯示更優療效達肝素，n=1482那屈肝素，n=2357依諾肝素，n=3171依諾肝素，n=3910傾向于LMWH傾向于普通肝素三重終點事件：死亡、心梗、再發性缺血±需要血運重建天數Braunwaldetal.JAmCollCardiol.2002Oct2;40(7):1366-74二、依諾肝素在STEMI溶栓

治療中的應用ExTRACT-TIMI25研究：依諾肝素降低STEMI患者復合終點優于普通肝素AntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354(14):1477首要終點30天死亡/非致死性心梗患者比例（%）時間（天）

0-3-6-9-12-15-051015202530UFH：12.0依諾肝素：9.9RR=0.83

P

=0.000003RRR17.0%MurphySA,etal.

EurHeartJ.Epub2007Jun28.STEMI薈萃分析：

依諾肝素的臨床凈獲益大于普通肝素臨床凈獲益：30天的死亡/再發心梗/嚴重出血0.215傾向于依諾肝素傾向于普通肝素依諾肝素在ACS溶栓治療領域得到

權威指南推薦依諾肝素在ACS溶栓治療中的應用三、依諾肝素在冠狀動脈介入治療中的應用

兩組患者在年齡、先前是否接收過ASA治療、接受PCI治療的時間、是否吸煙、從癥狀發作到溶栓治療的時間、以及接受PCI治療的可能性大小等方面完全一致ExTRACT-TIMI25PCI亞組：較普通肝素相比顯著降低死亡和心梗再發的風險達23％治療時間（天）051015202530死亡或心梗再發患者的百分比(%)RR0.77ORadj0.7295%CI0.60-0.87p=0.00113.8%

普通肝素克賽10.7%

051015C.MichaelGibson,SabinaA.Murphy,GillesMontalescot,etal.

JACC.2007;49(23):2238-46..STEEPLE研究：依諾肝素用于擇期PCI術中可顯著降低出血風險GillesMontales,HarveyD.White,RichardGallo,etal.

NEnglJMed.2006;355:1006-17.P=0.001P=0.051P=0.004P=0.007-57%P=0.30P=0.53意向治療人群(N=3,528)20

151050事件（天）累積或者比例（%）051015202530UFH依諾肝素HR=0.809

95%CI:0.702,0.93315.612.8P=0.0029RRR=17.9%FergusonJJ,etal.JAMA.2004;292:45-54.SYNERGY研究：依諾肝素連續治療可顯著降低30天死亡和心梗風險達17.9%諸多專家通過研究證實：依諾肝素應用于PCI術中抗凝安全有效諸多專家通過研究證實：依諾肝素應用于PCI術中抗凝安全有效四、依諾肝素與GPIIb/IIIa抑制劑的

聯合應用AtoZ研究ACUTEII研究INTERACT研究高危UA/STEMI患者依諾肝素（1mg/kg皮下注射，12小時一次）聯合應用GPIIb/IIIa抑制劑24-96小時，療效和安全性至少等于或優于普通肝素聯合應用GPIIb/IIIa抑制劑，PCI術中依諾肝素與替羅非班或埃替非巴肽聯合應用是安全的依諾肝素與GPIIb/IIIa抑制劑聯合應用于ACS抗凝治療過程安全、結果有效五、依諾肝素在特殊人群中的應用《專家共識》特殊人群治療建議：特殊人群應用建議嚴重腎功能不全者中度腎功能不全患者用藥期間應嚴密監測，腎功能不全的患者，依諾肝素應減少給藥劑量。超重或肥胖患者按照體重-劑量調整方案給藥，無需做額外調整老年人群按年齡調整藥物劑量，以減少中風和顱內出血的發生率出血高危人群接受低分子肝素治療的患者計劃手術，應于術前24小時停用低分子肝素依諾肝素出血應平衡血栓和出血的風險，可根據病情兇險程度進行停藥、補液和魚精蛋白靜脈注射六、依諾肝素治療建議《專家共識》治療建議UA/NSTEMI除非計劃24小時內行CABG，UA/NSTEMI患者無論接受保守治療或介入治療，依諾肝素代替UFH作為輔助抗凝治療藥物，建議抗凝持續時間8天。STEMI依諾肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的輔助抗凝治療，療程至少48小時，建議抗凝持續時間8天。《專家共識》介入治療術治療應用建議依諾肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者擇期或急診PCI術中抗凝已接受依諾肝素抗凝治療的ACS患者術中繼續追加PCI前8小時內接受1次標準劑量依諾肝素皮下注射，或PCI術前8-12小時接受過標準劑量依諾肝素皮下注射，于PCI前靜脈追加0.3mg/kg的依諾肝素PCI前最后一次使用依諾肝素的時間>12小時，建議在PCI過程中按常規抗凝治療。應注意保持導管內充滿造影劑，防止鞘管內血栓形成，必要時增加抗凝藥物的使用術中無需追加接受過2次標準劑量依諾肝素皮下注射8小時內，無需追加依諾肝素《專家共識》介入治療術治療應用建議：不推薦普通肝素與依諾肝素混用及不同低分子肝素之間交叉使用。非復雜PCI術后不推薦常規抗凝治療。不推薦常規檢測ACT或抗Xa因子活性，出血高危患者必要時監測抗Xa因子活性。嚴重腎功能障礙患者（肌酐清除率<30ml/min）PCI術中如需使用依諾肝素抗凝，其用量應減少50%。股動脈拔鞘時間：若放置閉合裝置，術后可立即拔管；若無，則在最后一次皮下給藥6小時后（靜脈給藥4小時后）拔管。規范給藥方式建議皮下注射給藥，禁止肌肉內注射；血液透析、體外循環時應通過靜脈內給藥途徑。用藥劑量按照年齡、體重、肌酐清除率調整。根據年齡、腎功能推薦給藥劑量如下：

年齡<75歲：起始給予30mg靜脈負荷量，隨后1mg/kg皮下注射12h一次。年齡≥75歲：停用起始負荷量，直接給予0.75mg/kg皮下注射12h一次。無論年齡，Ccr<30ml/min：不用起始負荷量，直接給予1mg/kg皮下注射每天一次。克賽?給藥方案：距最后一次給藥超過8小時:追加0.3mg/kgiv. 距最后一次給藥不足8小時 :不再次給藥.克賽?

（依諾肝素）在ACS領域的應用

得到權威機構的一致推薦病種/治療方式推薦機構指南名稱推薦類別證據級別STEMI中華醫學會心血管病學分會2010急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[1]I類推薦CACC/AHA2007STEMI患者管理指南[2]AUA/NSTEMIACCF/AHA2012UA/NSTEMI患者管理指南[3]AESC2011NSTE-ACS患者管理指南[4]BPCIACCF/AHA/SCAI2011PCI指南[5]B1.中華醫學會心血管病學分會,中華心血管病雜志,2010.38(8).2.Antman,E.M.,Hand,M.,Armstrong,P.W.,etalJAmCollCardiol,2008.51(2):p.210-47.3.Jneid,H.,Anderson,J.L.,Wright,R.S.,etal.,Circulation,20124.Hamm,C.W.,Bassand,J.P.,Agewall,S.,etal.,EurHeartJ,2011.32(23):p.2999-3054.5.Levine,G.N.,Bates,E.R.,Blankenship,J.C.,etal.,Circulation,2011.124(23):p.e574-651.ACC/AHA指南給出STEMI依諾肝素抗凝的詳細推薦I IIa IIb IIIA因延長UFH治療時間可使HIT發生危險增高，如抗凝時間>48h，建議予非UFH抗凝治療方案依諾肝素抗凝方案:<75歲，腎功能正常：初始30mg靜推,15min后繼以皮下注射1.0mg/kgq12h；≥75歲：不予靜推用藥，0.75mg/kgq12h皮下注射；肌酐清除率<30ml/min：不予靜推給藥，1.0mg/kg/24h皮下；推薦持續給予依諾肝素維持劑量至8天，或使用至