自身免疫病

AutoimmuneDiseases概述概念：自身免疫是指機體免疫系統對自身成分發生免疫應答的現象。自身免疫疾病是因機體免疫系統對自身成分發生免疫應答而導致的疾病狀態。5.病情轉歸與自身免疫應答強度密切相關6.反復發作和慢性遷延7.有遺傳傾向8.部分自身免疫性疾病易發生于女性異常自身免疫應答的發生機制異常自身免疫應答的發生機制主要在于“自身耐受的破壞”，機體產生自身抗體和（或）致敏淋巴細胞，損傷表達相應自身抗原的靶器官組織，導致疾病發生。自身免疫性疾病的發病機制一、自身抗體引起的自身免疫性疾病1、細胞膜或膜吸附成分的自身Ab自身抗體識別并結合細胞膜上的抗原→激活補體系統→膜表面形成復合物→破壞細胞；結合自身抗體的細胞循環到脾臟時→被表達Fc受體的吞噬細胞清除；自身抗體包被的細胞被自然殺傷細胞（NK）→抗體依賴的細胞介導細胞毒作用（ADCC）殺傷；自身抗體包被的細胞→激活補體系統→招募中性粒細胞到達發生反應的局部→釋放酶和介質引起細胞損傷。自身免疫性疾病的發病機制2、細胞表面受體自身抗體引起的自身免疫性疾病：自身抗體與細胞表面受體結合，過度刺激器官功能（如Graves病），或阻斷受體與配體結合，抑制器官功能（如重癥肌無力）。激動型——毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）：血清中針對促甲狀腺激素受體（TSHR）的IgG抗體（抗TSHR），與TSHR結合模擬了甲狀腺刺激素的作用，持續刺激甲狀腺細胞分泌甲狀腺素，進而發生甲狀腺功能亢進。阻斷型——重癥肌無力：患者體內存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，Ag-Ab結合后，并使之內化減少，從而使肌細胞對運動神經元釋放的乙酰膽堿的反應性降低，出現進行性肌無力。甲亢（激動型）的發病機制重癥肌無力（阻斷型）的發病機制自身免疫性疾病的發病機制4、自身抗體—免疫復合物引起的系統性自身免疫性疾病

自身抗體和相應抗原結合形成的免疫復合物可引起自身免疫性疾病。系統性紅斑狼瘡（SLE）患者體內存在在多種針對抗DNA和組蛋白的自身抗體，抗紅細胞、血小板等自身抗體。自身抗體和自身抗原形成大量的免疫復合物可沉積在皮膚、腎小球、關節、小血管壁，激活補體，造成組織細胞損傷。自身免疫性疾病的發病機制二、自身反應性T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病胰島素依賴型糖尿病——由CD8+T細胞介導：患者體內存在的自身反應性T淋巴細胞可持續殺傷胰島β細胞，致使胰島素分泌嚴重不足。

多發性硬化病——患者體內的自身反應性T淋巴細胞浸潤腦組織，引起典型的炎性損害。不同機制的共同作用：如重癥肌無力（MC）在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，也存在乙酰膽堿受體自身反應性T淋巴細胞。一、自身抗原方面的因素隱蔽抗原的釋放自身抗原的改變針對外來抗原的抗體與自身抗原發生交叉反應

（2）、自身抗原發生改變

Ag變性、代謝改變、遺傳結構改變致Ag表達改變、藥物影響

a-甲基多巴：RBC膜上e抗原 抗RBCAb 自身溶血性貧血

肼苯噠嗪：改變核成分 抗核Ab SLE樣綜合癥

病毒感染：整合DNA 抗自身Ab，干擾FasL表達，T、B增生

（3）

共同抗原引發的交叉反應:

1.A型乙型溶血性鏈球菌vs人心肌Ag 鏈球菌vs腎小球基底膜2.某些病毒氨基酸序列和人的多肽序列相同（4）

表位擴展(epitopespreading)

優勢表位(dominantepitope)初始接觸免疫細胞時刺激免疫應答的表位

隱蔽表位(crypticepitope)

后續免疫應答中刺激免疫應答的表位

EB病毒、細菌產物(如內毒素)等可繞過耐受的特異性TH直接非特異性地激活多克隆T、B細胞。例如,EB病毒感染(見于傳染性單核細胞增多癥)后,患者體內可出現多種自身抗體,其中僅少部分是特異性抗病毒抗體,其他則是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴細胞和紅細胞等的自身抗體。多克隆激活三、免疫調節機制紊亂（一）MHC-II類抗原表達異常（二）細胞因子產生失調（三）抑制性免疫調節作用減弱年齡性激素四、生理因素

易感性個體

Sle1,Sap,C1q等

如抗核抗體(2-4%的正常人群陽性)

Sle2,Sle3,Fas,SHP-1等

自身免疫性病理損傷

Sle6,FcgRIII等

腎炎 神經系統 關節炎 脈管炎HLA

基因與自身免疫病相關性舉例

自身免疫病 HLA基因 相關系數 男/女比例

強直性脊椎炎 B27 87.4 4

全身性紅斑狼瘡DR3 5.8 0.1

I型糖尿病 DR3/DR4 10 1

類風濕性關節炎 DR4 5 0.3

橋本氏病 DR5 3 1復習：四種類型超敏反應比較復習：FourTypesofHypersensitivities（一）由II型超敏反應引起的自身免疫性疾病抗血細胞表面抗原抗體引起的自身免疫病抗細胞表面受體抗體引起的自身免疫病Graves’disease重癥肌無力細胞外抗原的自身抗體引起的自身免疫病細胞外抗原的自身抗體也可引起自身免疫性疾病。IV型膠原廣泛地分布在身體各處的基底膜。抗基底膜IV型膠原抗體可引起肺出血腎炎綜合征(Goodpasture'ssyndrome),患者因腎小球基底膜受損而發生腎炎,約40%的肺出血腎炎綜合征的患者發生肺出血,而發生肺出血的患者幾乎都是吸煙者。（二）自身抗體-免疫復合物引起的自身免疫性疾病（三）T細胞對自身抗原應答引起的炎癥性傷害CD8+CTL和Th1細胞都可對自身細胞進行攻擊，引起自身免疫病胰島素依賴性糖尿病（IDDM），髓鞘堿性蛋白（MBP）特異性TH1細胞可引起小鼠實驗性變態反應性腦脊髓炎（EAE）I型糖尿病類風濕性關節炎定義：以關節病變引起肢體嚴重畸形，關節滑膜炎及漿膜、心肺、皮膚、眼、血管等結締組織廣泛性炎癥為主要表現的慢性全身性自身免疫性疾病。發病特點：好發于手、腕、足等小關節，反復發作，呈對稱分布。早期有關節紅腫熱痛和功能障礙，晚期關節可出現不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。自身免疫病的治療原則去除引起免疫耐受異常的因素： 常規治療：預防和控制微生物感染、疫苗、抗生素 謹慎使用藥物抑制對自身抗原的免疫應答 應用免疫抑制劑環胞酶素A(CsA) 細胞因子及受體的抗體或阻斷劑 抗細胞表面分子抗體自身免疫病的治療原則重建對自身抗原的免疫耐受口服自身抗原誘導免疫耐受模擬胸腺陰性選擇誘導免疫耐受年輕雄激素無易感基因避免微生物感染清新的環境少有組織損傷良好的飲食習慣