第五章注射劑和滴眼液

第一節注射劑概述

注射劑的生產技術、生產管理、生產質量控制系統（QualityAssurance，QA）和藥品質量控制系統（QualityControl，QC）是制劑生產的典型代表，其生產車間是實施GMP的主要制劑車間。

1一、定義和分類注射劑（injection）系指經皮膚或黏膜注入體內的藥物無菌制劑。包括滅菌的溶液、乳濁液和混懸液，以及供臨床前配成溶液或混懸液的無菌粉末和濃縮液；也包括供靜脈滴注的輸液劑。可分為四類：1、溶液型含水溶液及非水溶液兩類；2、混懸型僅供肌注，往往能延長藥效；3、乳濁液型水不溶性液體藥物；4、注射用無菌粉末即粉針。臨用前用適當的溶劑溶解或使混懸的制劑。2二、注射劑的特點1、有效性好療效確切可靠，起效迅速，無首過效應，生物利用度100%。適于不宜口服的藥物和不能口服藥物的病人；具有局部定位及靶相給藥作用；能延長藥效。2、穩定性差劑型的特殊性決定其穩定性差，同時須經高溫滅菌，也對穩定性不利。3、安全性及機體適應性差直接進入體內，避開了正常生理屏障的保護，細小的問題都有可能引發安全問題；還存在使用不便，注射引起疼痛等問題。4、生產工藝嚴格它代表藥品生產和質量控制的最高水平，是一個高技術高成本的劑型。3四、注射劑的給藥途徑1.靜脈注射（i.v）：分推注和滴注，藥效最快；2.脊椎腔注射：由于神經組織比較敏感，可因滲透壓的紊亂引起頭痛和嘔吐，故應嚴格控制，滲透壓與脊椎液相等，用量在10ml以下；3.肌肉注射（i.j）：一次劑量一般在5ml以下；4.皮下注射：注射于真皮與肌肉之間，通常1-2ml/次；5.皮內注射：注射于表皮與真皮之間，注射量在0.2ml/次以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷，如青霉素皮試。5第二節注射劑溶劑及附加劑一、注射用水注射用水為蒸餾水或去離子水經重蒸餾所得的水，或為常水經二次蒸餾所得的水，稱重蒸餾水。規定其PH值應為5.0-7.0，氨不超過0.00002%。其質量控制重點為熱原。6㈠熱原熱原為微生物（細菌）代謝產物，是一種大分子物質，進入人體后，可引起發冷、寒顫、發燒、疼痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應，有時體溫可升至40℃，嚴重者出現昏迷、虛脫，甚至有生命危險。熱原主要成分是脂多糖，存在于細胞壁和細胞膜之間，微生物學將這種物質稱為細菌的內毒素。致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌所產生的熱原，霉菌、病毒也能產生熱原。72、熱原的污染途徑①從溶劑、原料、容器、用具、管道和裝置等帶入；②從制備過程帶入；③從輸液器具帶入。3、熱原的除去方法

①高溫法：250℃加熱30分鐘，可以破壞熱原；②酸堿法：用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉，可將熱原破壞；③吸附法——注射劑生產中最常用的方法，采用活性炭吸附；④反滲透法：通過三醋酸纖維膜；⑤其他如超過濾法、離子交換法、凝膠濾過法等。94、熱原的檢查方法①家兔法：將注射劑注入家兔體內，測定其體溫變化；此法準確可靠，但實驗條件嚴格，操作煩瑣；②鱟試劑法：利用鱟試劑與細菌內毒素反應產生膠凝現象來檢查是否含有熱原。

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鱟的長相既像蝦又像蟹，人稱之為“馬蹄蟹”,是一類與三葉蟲(現在只有化石)一樣古老的動物。鱟的祖先出現在地質歷史時期古生代的泥盆紀,當時恐龍尚未崛起，原始魚類剛剛問世，隨著時間的推移，與它同時代的動物或者進化、或者滅絕，而惟獨只有鱟從4億多年前問世至今仍保留其原始而古老的相貌，所以鱟有“活化石”之稱。

每當春夏季鱟的繁殖季節，雌雄一旦結為夫妻，便形影不離，雌鱟常馱著丈夫蹣跚而行。此時捉到一只鱟，提起來便是一對，故鱟享“海底鴛鴦”之美稱。鱟的血液中含有銅離子，它的血液是藍色的。這種藍色血液的提取物——“鱟試劑”，可以準確、快速地檢測人體內部組織是否因細菌感染而致病；在制藥和食品工業中，可用它對毒素污染進行監測。此外，鱟的肉、卵均可食用。

112、注射用水制備

自來水→預處理→弱酸床→反滲透→脫氣→混床→紫外線殺菌→超濾→微孔濾膜→注射用水注射用水可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下的方式貯存。可滅菌注射劑使用的注射用水在80℃以上保溫下的貯存時間不宜超過12小時。裝置有：離子交換柱、電滲析器、反滲透裝置、多效蒸餾水機等。133、綜合制備注射用水工藝：

自來水→砂濾器→活性炭過濾器→細過濾器→電滲析裝置→陽離子樹脂床→脫氣塔→陰離子樹脂床→混合樹脂床→多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機→熱貯水器（80℃）→注射用水

14二、注射用油和其它注射用溶劑1、常用的油溶劑為麻油、茶油等；酸值、碘值、皂化值是評定注射用油的重要指標。酸值說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高，質量差，也可以看出酸敗程度。碘值說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不宜注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結合成酯的脂肪酸的總量，可以看出油的種類和純度。15三、注射劑的附加劑目的：增加藥物的穩定性；增加藥物的溶解度；減輕疼痛，增加機體適用性；抑制微生物的生長。1、增加藥物化學穩定性的附加劑藥物發生化學變化最常見的是水解和氧化，所以，針對其水解或氧化的特征加入適當的附加劑；2、增加藥物物理穩定性的附加劑針對混懸型或乳濁型注射劑；3、增加主藥溶解度的附加劑成鹽如鹽酸普魯卡因，或者加增溶助溶劑；4、抑制微生物生長的附加劑靜脈或脊椎用的注射劑不得加抑菌劑，劑量超過5ml的注射劑應慎加；5、增加機體適用性的附加劑PH調節劑、等張調節劑、局部止痛劑。

17第三節注射劑車間的設計要求及生產管理一、車間設計要求1、滅菌制劑的車間按其生產工序可分為：一般生產區、控制區、潔凈區、無菌區。一般生產區：可安裝空調和空氣過濾設備，以除去空氣中大部分肉眼可見的污染物;

控制區：安裝凈化空調，控制溫度18-26℃，相對濕度45%-65%;潔凈區：采用系統空調和高效過濾設備或局部層流潔凈設備，控制溫度20-24℃，相對濕度45%-65%，菌落合格率≥80%；設計時潔凈區應相對集中，潔凈級別高的應位于中心，便于空氣系統管道的安排，保證潔凈區空氣的相對穩定。182、空氣潔凈度：是指潔凈環境中空氣含塵（微粒）多少的程度。空氣潔凈級別：是以單位體積空氣中含粒徑≥0.5μm的微粒的最大允許粒數來確定。潔凈室（區）空氣潔凈度級別：100級潔凈室和10000級潔凈室。

19②潔凈室的氣流組織：氣流組織：為達到特定目的而在室內造成的一種空氣流動狀態與分布。室內含塵濃度與換氣次數有密切關系，目前采用的主要氣流組織有亂流和層流（單向流、平行流）兩種方式。亂流方式：主要利用稀釋作用，使室內塵源產生的灰塵均勻擴散而被“沖淡”。醫藥生產上大多數潔凈室都采用這種方式。層流方式：指流線平行、流向單一、具有一定的和均勻的斷面速度的氣流組織方式。它象“活塞運動”那樣把室內隨時產生的灰塵壓至下風側，再把灰塵排至室外。它又可以分為：垂直層流和水平層流。21③潔凈室的壓力控制：為了維持潔凈室的潔凈度免受鄰室的污染或者污染鄰室，必須防止當門開啟后空氣從低潔凈區流向高潔凈區。a.潔凈室必須維持一定的正壓。不同等級的潔凈室之間的靜壓差，不應小于5Pa。潔凈室與室外大氣的靜壓差應大于10Pa。b.潔凈室壓差是由送風量、排風量和漏風量決定的。因此排風量和回風量的多少對維持室內正（負）壓有極大的影響。c.青霉素類等高致敏性藥品的分裝室相對同一空氣潔凈度級別的鄰室應保持相對負壓。22④潔凈室的設施：內表面：應光潔、平整、耐腐蝕、耐水、易清洗、防霉。內表面交界處：應有≥50mm的弧度，以減少灰塵積聚和便于清潔。門窗：門窗于內墻面宜平整，不易積塵，清掃方便。照明：能夠提供足夠的照明，安裝時避免出現不易清潔的部位。送、回風道：與墻壁、天棚的連接部分應密封。地漏：不得對藥品產生污染。防塵、捕塵：保證潔凈室的清潔，維持其潔凈度。物流傳遞窗：避免與人流的交叉，保證物料的清潔。風淋室：對人進行清潔，避免人對藥品生產的污染。23第四節注射劑的制備一、水針劑

水針劑是指水溶性注射劑。最具代表性的一種注射劑。水針劑生產是用注射用水作為溶媒溶解藥物灌封在安瓿瓶內的生產過程，故又稱小針劑。按國家標準，安瓿分為1ml、2ml、5ml、10ml及20ml等5種規格；由于安瓿規格不同，生產的專用設備也不全相同。水針劑的生產過程有滅菌工藝和無菌工藝兩種。目前我國的水針劑生產大多采用滅菌生產工藝，其特點是將已灌封的半成品經過高壓蒸汽或水浴式滅菌從而達到成品。水針劑使用的玻璃小容器稱為安瓿，我國目前水針劑生產所使用的容器都是安瓿。251、安瓿

制作安瓿一般采用中性玻璃。含鋯的中性玻璃具有較高的化學及熱穩定性，其耐酸、耐堿性能均較好，不受藥液腐蝕，內表面耐水性較高。多數安瓿用無色玻璃制成，有利于檢查藥液澄明度。對需遮光藥品的水針劑，采用棕色玻璃制造安瓿。為避免折斷安瓿瓶頸時造成玻璃屑、微粒、進入安瓿污染藥液，新國標GB2637-1995規定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿（色環易折安瓿、點刻痕易折安瓿）。

264、灌封:

將過濾潔凈的藥液，定量地灌注進經過清洗、干燥及滅菌處理的安瓿內，并加以封口的過程。對于易氧化的藥品，還要在灌裝藥液的同時，充填惰性氣體以取代安瓿內藥液上部的空氣。藥液的灌裝和封口一般在同一臺設備上完成。目前，國內藥廠所采用的安瓿灌封設備主要是拉絲封口機有1-2ml、5-10ml、20ml三種機型。這三種灌封機是為滿足不同規格安瓿而設計制造的，因此并不能通用；但它們的結構并無太大的差異。其中，在灌裝的同時提供的空氣潔凈級別為局部100級垂直層流。如：安瓿洗灌封聯動機

295、異物檢查：經真空檢漏、外壁洗擦干凈的安瓿通過一定照度的光線照射，用人工或光電設備可進一步判別是否存在破裂、漏氣、裝量過滿或不足等問題。空瓶、焦頭、泡頭或有色點、混濁、結晶、沉淀以及其他異物等不合格的安瓿，需加以剔除。異物檢查的方式有：人工目測和儀器檢查。人工目測：人工目測檢查主要依靠待測安瓿被振搖后藥液中微粒的運動從而達到檢測目的。光電檢查儀：其作用原理一般均是采用將待測安瓿高速旋轉隨后突然停止的方法，通過光電系統將動態的異物和靜止的干擾物加以區別，從而達到檢出異物的目的。306、滅菌為確保針劑的內在質量，對灌封后的安瓿必須進行高溫處理滅菌和檢漏以殺死可能混入藥液或附在安瓿內壁的細菌，確保藥品治病救人的功能。灌封后安瓿內不可能達到完全無菌，因此滅菌是針劑生產必不可少的環節。針劑滅菌宜采用雙扉式滅菌箱，或采取其他能防止滅菌前后半成品混淆的措施。灌封后的注射劑必須在12小時內進行滅菌。

318、安瓿印字包裝

安瓿印字包裝是水針制劑生產的最后工序，整個過程包括安瓿印字、裝盒、加說明書、貼標簽及捆扎多道工作內容。目前我國水針制劑生產廠多采用機器和人工配合操作的半機械化安瓿印包生產線進行生產操作。經過燈檢、熱原、PH值等檢查合格的安瓿還需于瓶身上正規印寫上普通人能夠讀懂的藥品名稱、含量、批號、有效期以及商標等標記。并將印字后的安瓿裝入貼有明確標簽的紙盒里。印包生產線由開盒機、印字機、裝盒關蓋機、貼簽機等四個單機聯合組成。

329、質量檢查包括外觀、裝量、澄明度、無菌檢查和熱原檢查以及降壓物檢查等。

33實例1：2%鹽酸普魯卡因注射液【處方】鹽酸普魯卡因20.0g氯化鈉4.0g0.1N鹽酸適量注射用水加至1000ml【制法】取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1N鹽酸溶液調節PH，再加水至足量，攪勻，過濾分裝，流通蒸汽100℃30-45分鐘滅菌。說明：0.1N鹽酸用來調節PH，其PH應控制在3.5-5.0；氯化鈉用于調節等滲。34實例2：維生素C注射液【處方】維生素C104g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉2g依地酸二鈉0.05g注射用水加到1000ml【制法】在配置容器中，加配劑量80%的注射用水，通二氧化碳飽和，加維生素C溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預先配置好的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調節PH6.0-6.2，添加二氧化碳飽和的和注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮氣流下灌封，最后用100℃流通蒸汽15分鐘滅菌。

注：VC顯強酸性，注射時刺激大，加碳酸氫鈉或碳酸鈉能中和部分VC，以減少疼痛，同時，還起調節PH的作用，以增加穩定性。VC易氧化，應嚴格控制。亞硫酸氫鈉對改善本品色澤作用顯著

35實例3：二巰丙醇注射液（金屬化合物的解毒劑）【處方】二巰丙醇100g苯甲酸芐酯192g注射用油加到1000ml【制法】取注射用油于不銹鋼配液桶中，加熱至150滅菌一小時，放冷備用。另取苯甲酸芐酯加二巰丙醇攪拌溶解后，加入上述放冷的油中攪拌均勻，使溫度降至低于60℃時用垂熔玻璃濾器濾過，通氮氣灌封，100℃30分鐘流通蒸汽滅菌。

注：二巰丙醇在水中溶解，但極不穩定，易分解失效，只能制成油溶液，而二巰丙醇在油中不溶，故用苯甲酸芐酯為潛溶劑，且能增加主藥的穩定性。36二、粉針劑

以固體形態封裝，使用前加入注射用水或其他溶媒，將藥物溶解而使用的一類滅菌制劑。主要是一些在水溶液中易降解失效的抗菌素、生物制品等。371、粉針制備方法一般有兩種：1）無菌分裝將藥物精制成無菌粉末，在無菌條件下直接分裝在滅菌容器中密封而成，個別品種可先分裝再滅菌。2）冷凍干燥將藥物制成無菌水溶液，在無菌條件下經濾過、灌裝、冷凍干燥、再充惰性氣體，封口而成。粉針劑一般不耐熱，不耐濕。對生產環境有其特殊的要求。分裝的容器大致分為：西林瓶（5ml、7ml管子瓶或模子瓶）、直管瓶、安瓿瓶三種。以西林瓶使用較多。

382、冷凍干燥設備冷凍干燥設備是以高真空、低溫方式進行物料干燥的設備。其過程是將物料在低溫下凍結，并在凍結狀態升下抽真空，使溶劑在冰態直接進行升華干燥。具有物料保持凍結狀態被干燥，不產生形狀收縮；適用于不耐熱物料；使用時復溶性優良等優點。制品的冷凍干燥過程包括預凍和干燥兩個階段，其中干燥又可以分為第一階段干燥和第二階段干燥。預凍：在常壓下使制品凍結，使之進入適于升華干燥狀態。干燥階段：制品預凍后，啟動真空泵，冰的升華隨即開始。39冷凍干燥的過程可表述如下：

恒壓降溫（預凍溫度在產品共熔點以下10-20℃）→恒溫減壓（冰升華）抽氣→恒壓升溫（溫度在0℃至室溫）→再抽氣（再干燥過程）凍干前灌裝：凍干粉針用水溶液調制并定量灌注，比粉體準確，藥液的配制和灌封均在無菌條件下進行。

403、冷凍干燥中常出現異常現象及處理方法a.含水量偏高裝入容器的液層過厚，超過10-15mm；干燥過程中熱量供應不足；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高。找到原因后可采用相應方法解決。b.噴瓶預凍溫度過高，產品凍結不實，升華時供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶。為防止噴瓶，預凍溫度應控制在共熔點以下10-20℃，同時加熱升華，溫度不超過共熔點。c.產品外形不飽滿或萎縮成團粒有些藥物由于粘度較大，凍干時外殼結構致密，內部水氣無法升華出來，放置時部分藥物逐漸潮解，以至體積收縮所致。解決方法主要從處方配制和凍干工藝入手，如調整填充劑或采用反復預凍升華法等。414、粉針劑玻璃瓶的清洗、滅菌、干燥：根據《藥品生產質量管理規范》要求，粉針劑玻璃瓶必須根據玻璃瓶潔凈度經過清洗或超聲波清洗、用純水沖洗，最后一次用孔徑0.45微米濾膜濾過的注射用水沖洗。同時要求洗凈的玻璃瓶在4h內滅菌和干燥，使玻璃瓶達到潔凈、無菌、干燥、無熱原。粉針劑玻璃瓶的清洗、滅菌和干燥分別在專用的清洗設備和滅菌干燥設備中進行。42①超聲波洗瓶機：是目前工業上應用較廣、效果較好的一種清潔方法，具有效率高、質量好，特別能清洗盲孔狹縫中的污物，容易實現清洗過程自動化等優點。工藝過程：（同安瓿、口服液瓶超聲洗瓶設備）玻璃瓶（瓶口向上）→槽→過橋→超聲波換能器（清洗瓶壁污垢）→輸瓶螺桿→提升裝置→機械手夾持→翻轉（瓶口向下）→噴針插入瓶內→噴針噴水（沖洗內壁）→吹入潔凈空氣（吹干殘留水）→翻轉（瓶口向上）→出瓶機構→撥瓶盤→出瓶43②西林瓶烘干設備：

滅菌干燥設備的用途主要是對洗凈后的玻璃瓶進行干燥和滅菌，使其達到干燥、無菌和無熱原。滅菌干燥設備常用兩種：柜式電熱烘箱和隧道式滅菌干燥機柜式電熱烘箱一般應用在小量粉針生產的玻璃瓶滅菌干燥，也可用烘箱和隧道式滅菌干燥機于鋁蓋或膠塞的滅菌干燥。

隧道式滅菌干燥機從玻璃瓶的輸入、預熱、滅菌干燥、冷卻，至輸出都是連續進行的，具有自動化程度高，生產能力高的優點，根據加熱方式不同，分為紅外輻射加熱式和凈化熱空氣式兩種。

445、膠塞、鋁蓋的處理:膠塞的處理先用0.3%的HCL煮沸5-15分鐘后，再用過濾的自來水連續沖洗1-2小時，并不斷用空氣攪拌，再用過濾蒸餾水沖洗兩次，最后經硅化處理后置于120℃電烘箱內干燥，滅菌備用。鋁蓋的處理油污先用洗滌劑清洗，再用去離子水沖洗干凈后置于120℃電烘箱內1小時干燥滅菌。若無油污，只需滅菌。

456、粉針劑的分裝：是將無菌的粉劑藥品定量分裝在經過滅菌干燥的玻璃瓶內，并蓋緊膠塞密封。常用分裝機：螺桿式分裝機和氣流分裝機；目前常用的粉針劑分裝設備均是依靠粉體的體積進行分裝，但由于固體狀的藥物在松密度、流動性、晶型等物理性狀方面存在有很大的差異，采用容積定量出現的誤差也大于重量定量法，因此對要求分裝設備既能適應不同種類的藥物，又要能夠分裝不同劑量的藥物。分裝環境：滅菌室內，濕度45-60%，恒溫20±2℃，潔凈度≤1萬級467、無菌分裝存在的問題a.裝量差異藥粉因吸潮而粘性增加，流動性下降，藥物的物理性質及設備性能均能影響裝量差異。b.澄明度問題粉末溶解后出現澄明度不合要求。c.無菌度問題成品檢驗合格只能說明檢品合格，不能代表全部產品完全無菌。d.貯存過程吸潮變質主要由于橡膠塞透氣所致。

47實例1：注射用阿糖胞苷（2ml/支）——凍干制品【處方】鹽酸阿糖胞苷500g5%氫氧化鈉溶液適量注射用水加至1000ml【制法】在無菌室稱取鹽酸阿糖胞苷500g，置無菌容器中，加無菌注射用水約950ml，攪拌使溶，加5%氫氧化鈉溶液調節pH至6.3-6.7范圍內，補加滅菌注射用水至足量，然后加配置量的0.02%的活性炭，攪拌5-10分鐘，用無菌抽濾漏斗鋪二層滅菌濾紙過濾，再用經滅菌的垂溶漏斗精濾，濾液合格后，分裝于2ml安瓿中，低溫冷凍干燥約26小時后無菌熔封即得。

48實例2：注射用苯巴比妥鈉粉末——注射用無菌粉末【處方】苯巴比妥鈉1份氫氧化鈉0.172份活性炭0.01份乙醇2.6份【制法】⑴開口工段：乙醇置反應鍋中，在不停攪拌下加入氫氧化鈉使全溶，分次加入苯巴比妥，攪拌至全溶，加活性炭并冷卻，攪拌20分鐘，粗濾脫碳，精濾后由管道輸入無菌室。⑵無菌工段：精濾液輸至結晶釜中，78℃加熱回流1-2小時，析出結晶，冷卻至室溫，出料甩濾，結晶用無水乙醇洗滌、甩干、回收乙醇，結晶經干燥后過篩，分裝。

注：苯巴比妥鈉的水溶液放置后易發生水解，同時溶液易吸收CO2，水解更快，從而析出苯乙基醋酰脲沉淀，失效。故制成粉針。

49三、輸液劑1、輸液劑是指通過靜脈注射直接進入人體血液循環系統而起作用的大容量注射劑。按國家標準，輸液劑有50ml、100ml、250ml、500ml、1000ml五種規格。輸液劑的制備主要采用可滅菌生產工藝，即先將配制好的藥液灌封于輸液瓶或輸液袋內，再用蒸汽熱壓滅菌。輸液劑包裝目前中國常采用的是：玻璃瓶裝或塑料瓶、袋裝三種，其中玻璃瓶裝輸液劑較為普遍。502、璃瓶清洗設備大多數輸液劑采用玻璃瓶灌裝，且均為多次使用，所以洗瓶工序是輸液劑生產中的一個重要工序，直接影響產品質量。目前，一些企業已采用塑料容器灌裝輸液產品。塑料輸液瓶為一次使用容器，且制備在灌裝工序前，省卻了洗瓶。生產流水線體積小，配合緊湊，符合GMP。

513、輸液劑灌裝：灌裝工作室的局部潔凈度為100級；進入灌裝機的容器應潔凈。灌裝誤差按中國藥典規定為標準容積的0-2%。根據灌裝工序的質量要求，灌裝后首先檢查藥液澄明度，其次是灌裝差異。灌裝機是將經含量測定、澄明度檢查合格的藥液灌入潔凈的容器中。

輸液劑灌裝設備的基本要求是：與藥液接觸的零部件有可能產生摩擦時，如計量泵注射式，須加終端過濾器；灌裝易氧化的藥液時，設備應有充氮裝置等。

52灌裝設備：灌裝機是將經含量測定、澄明度檢查合格的藥液灌入潔凈的容器中。如：旋轉式灌裝機、直線式灌裝機封口設備：封口機是與灌裝機配套使用的，藥液灌裝后必須在潔凈區內立即封口，免除藥品的污染和氧化。我國使用的封口形式有翻邊形橡膠塞和“T”形橡膠塞，膠塞的外面再蓋鋁蓋并扎緊，封口完畢。塞塞翻塞機:塞塞翻塞機用于翻邊型膠塞對B型玻璃輸液瓶進行封口，能自動完成輸瓶、理塞、送塞、塞塞、翻塞等工作。

扎蓋機是根據符合國標的各種鋁蓋型式來設計制造的。能夠進行電磁振蕩輸送和整理鋁蓋、掛鋁蓋、撳鋁蓋、扎鋁蓋等工序。

534、滅菌及設備：目前國際上采用的滅菌方式有高壓蒸汽滅菌和水浴式滅菌兩種。滅菌柜的形式以方形和圓筒形較為普遍。滅菌工藝條件：a.熱分布均勻滅菌工藝規定的階段時間是對瓶內藥液進行升溫、保溫、降溫的整個滅菌過程，在滅菌柜內任何一點的溫度都應達到規定的溫度。b.滅菌藥品的裝載方式根據不同規格和不同的包裝容器必須設計出不同的裝載方式。c.升溫和冷卻時間升溫和冷卻時間與滅菌對象有關。d.壓力調節問題由于藥品包裝容器的材質的不同，對溫度壓力比較敏感的材質需用調節壓力的方法以保證藥品在滅菌過程中，不致遭到破壞。54水浴式滅菌柜：水浴式滅菌柜的滅菌方法是采用國際上通用的以去離子水為載熱介質，用被加熱的介質去加熱輸液瓶內的藥液，并通過高溫將藥液中的微生物殺死。它利用潔凈的去離子水作為對輸液瓶加熱升溫、保溫、降溫三階段的載熱介質，而對載熱介質的加熱和冷卻都是在柜體外的板式熱交換器中進行的。回轉式水浴滅菌柜：全套裝置由柜體、旋轉內筒、減速傳動機構、熱水循環泵、熱交換器、工業計算機控制柜等組成。工業計算機控制滅菌柜循環水通過熱交換器加熱、恒溫、冷卻。循環水從上面和兩側向藥液瓶噴淋，藥液瓶隨柜內筒旋轉，藥液傳熱快，溫度均勻，確保滅菌效果。555、輸液存在的問題：

主要存在細菌污染、熱原反應和澄明度三個問題。56例：10%葡萄糖注射液【處方】注射用葡萄糖100g注射用水1000g【制法】取葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成50%-70%濃溶液，用鹽酸調節PH至3.8-4.0，加0.1%（g/ml）量的活性炭混勻，煮沸約20min，趁熱濾過脫炭，濾液加注射用水至所需量，測PH及含量，合格后濾至澄明，灌裝封口，115℃，30min熱壓滅菌。說明：為什么沒有加防腐劑？57四、血漿代用液血漿代用液在機體內有代替血漿的作用，但不能代替全血。膠體輸液是主要的血漿代用品。有右旋糖酐注射液、羥乙基淀粉、409代血漿等。右旋糖酐注射液處方：右旋糖酐60g氯化鈉9g注射用水加至1000ml制法：將注射用水適量加熱至沸，加入右旋糖酐，溶解、使濃度為12-15%，加入1.5%活性炭，保持微沸1-2小時，加壓濾過脫碳，加注射用水稀釋至6%的溶液，然后加入氯化鈉，溶解，冷卻，測定含量和PH（4.4-4.9），再加活性炭0.5%，攪拌，加熱至70-80℃，過濾，藥液澄明后灌裝，用120℃，30分鐘滅菌。

58五、其它類型注射劑1、混懸型注射劑一般用于肌肉注射，其質量要求除與一般注射劑相同外，還要求注射時不易堵塞，通常采用流通蒸汽滅菌。如醋酸氫化可的松混懸注射劑。實例：醋酸氫化可的松注射液處方：醋酸氫化可的松（微晶）25g氯化鈉9g吐溫8035gCMC-Na5g硫柳汞0.01g注射用水加至1000ml注：處方中氯化鈉為等滲調節劑，吐溫80為表面活性劑用以防止主藥微晶在滅菌或貯存時長大，CMC-Na為助懸劑，硫柳汞為抑菌劑。592、乳濁型注射劑

一些油性或脂肪性藥物制成乳濁型注射劑，可使原來不能靜脈注射的油溶液變成可以靜脈注射，并為全靜脈營養輸液奠定了基礎。制備中，乳化劑是關鍵，一般采用磷脂和普朗克尼。如靜脈脂肪乳注射液。如：靜注安定微乳。

603、中草藥注射劑

將中草藥中的有效成分提取精制后制成注射劑。實例：柴胡注射液為柴胡揮發油的滅菌水溶液處方：北柴胡1000g氯化鈉8.5g吐溫8010ml注射用水制成1000ml制法：北柴胡加10倍量水，加熱回流6小時后蒸餾，收集初蒸餾液6000ml，將初蒸餾液重蒸餾，收集1000ml，作含量測定，再加氯化鈉及吐溫80，使全部溶解，濾過、灌封，100℃滅菌30min。注：采用重蒸餾制備柴胡注射液是由于盡可能多的提取柴胡揮發油；處方中吐溫80為揮發油的增溶劑、氯化鈉調節等滲。

61六、注射劑新產品試制和質量研究㈠注射劑處方設計1、藥物物理化學性質的測定包括化學含量、溶解度與溶出速度、分配系數、水分、PH-速度圖、穩定性等。同時還必須了解藥物的分子結構、分子量、藥物顏色、嗅味以及藥物顆粒大小、形狀、晶型、熔點、熱分析圖、吸收光譜、吸濕性等。以上這些性質的測定，對于制備穩定的注射劑十分重要，是處方設計前的基礎工作，我國新藥審批辦法中也有規定。其中特別重要的是溶解度與穩定性。

622、藥物的溶解性根據臨床需要，許多在水中溶解度很小的藥物需制成溶液型注射劑。所以，首要問題是解決溶解性。如何解決其溶解性呢？633、藥物的化學穩定性和生物學穩定性①化學穩定性

首先要考慮主藥是否穩定，屬于何種降解途徑；其次是處方因素如PH、溶劑、緩沖劑等和外界因素如溫度、光線、氧等對主藥的影響。②生物學穩定性

微生物不僅可傳染疾病，也可引起藥物的分解變質，解決生物學穩定性的方法，除滅菌外，還可添加抑菌劑。凡加有抑菌劑的注射劑，應在標簽或說明書上說明抑菌劑的名稱和用量。

644、注射劑的安全性和滲透壓的調節①注射劑的安全性，包括注射劑本身的毒性、溶血性（滲透壓過低也能導致溶血）及局部的刺激性、疼痛性。因此要進行必要的實驗。②滲透壓的調節是相對低滲溶液所進行的調節。常用的方法有冰點降低數據法、氯化鈉等滲當量法等。

65A.冰點降低數據法

血漿的冰點為-0.52℃，因此任何溶液，只要其冰點降低為0.52℃，即與血漿等滲。凡和血漿或淚液具有相同滲透壓的溶液稱為等滲溶液。等滲水溶液冰點與血漿或淚液相同（-0.52℃），與0.9%氯化鈉溶液相當。溶液冰點相同時，滲透壓相等，血漿或淚液的冰點為-0.52℃，因此，任何溶液只要其冰點降低為0.52℃，即與血漿或淚液等滲。根據藥物1%水溶液的冰點降低數據（有表可查），可計算該藥配成等滲溶液應加入相應物質的濃度。可采用如下公式：W=（0.52-a）/b進行計算。式中：W：配成等滲溶液應加入相應物質的濃度（%）（g/ml）；a：未經調整的藥物水溶液冰點降低度（（藥液需配置的濃度/1%）×查表數據）；b：用以調整等滲的物質1%（g/ml）溶液的冰點降低度。66例1：用氯化鈉配制100ml等滲溶液，需要多少氯化鈉？查表可知，1%氯化鈉溶液的冰點降低為0.58℃，設氯化鈉在等滲溶液中的濃度為X%，則：1%∶X%=0.58∶0.52，解之得X=0.9，即配制100ml氯化鈉等滲溶液，需要0.9g氯化鈉。

67例2：配2%鹽酸普魯卡因100ml，用氯化鈉調節成等滲溶液，計算氯化鈉的濃度。查表知：1%鹽酸普魯卡因水溶液冰點降低度為0.12℃，1%氯化鈉溶液的冰點降低度為0.58℃；則a=2×0.12=0.24，b=0.58W=（0.52-a）/b=（0.52-0.24）/0.58=0.48（%（g/ml））∴氯化鈉的濃度為0.48%（g/ml）

68B.氯化鈉等滲當量法即與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉量。例如，鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當量為0.18，即1g鹽酸普魯卡因在溶液中，能產生與0.18g氯化鈉相同的滲透壓效應。又如，配制2%的鹽酸普魯卡因100ml，需加入氯化鈉的量為0.9-0.18×2=0.54g。69③注射劑的無痛化：

有些注射劑，為了解決其在醫療上的需要和藥物穩定性，而不能兼顧最合適的酸堿度和滲透壓。同時有些藥物本身就具有刺激性。此時，對于肌注或皮下注射的藥物，可酌加局部止痛劑如苯甲醇、利多卡因等。

70㈡典型產品試制分析（溶液型注射劑）題目：復方SMZ注射劑的配制研究藥物組成要求：SMZ含2%，TMP含0.4%711、資料調查：先弄清兩個藥物的化學結構和有關理化性質。如兩者在水中溶解度極小，但SMZ分子中有一個酸性基團，可與堿成鹽而增加溶解度，此鹽堿性很強；TMP分子中有-NH2，可與酸成鹽，該鹽必然偏酸。現要求SMZ與TMP組成復方，如果PH低SMZ就會析出，PH高則TMP析出。所以，主要矛盾出來了，就是解決溶解度問題。同時SMZ中還有芳胺基，有氧化變色的可能——不穩定。SMZ可溶于丙二醇、PEG400，能與NaOH（PH≥9.5）、乙醇胺（PH≥9.25）成鹽，TMP可溶于丙二醇或PEG400，可與枸櫞酸或乳酸成鹽。722、預試：SMZ要求濃度較高，可采用將SMZ成鹽而用丙二醇溶解TMP的辦法來解決。此時，PH較高，注射時必會產生疼痛，可用苯甲醇適量緩解疼痛。

3、影響主藥穩定性因素的考察：氧、光線、金屬離子對復方SMZ注射液有顯著影響，加入抗氧劑可解決，如0.03%的無水亞硫酸鈉，并控制原料質量，避免金屬離子混入。

734、處方設計處方：SMZ20gTMP4g乙醇胺（PH8.5-10）適量丙二醇50g苯甲醇1.0g無水亞硫酸鈉0.3g注射用水加至1000ml考慮該注射劑PH較高，又無法調整，注射時必會產生疼痛，應加適量止痛劑如苯甲醇。5、毒性實驗、藥理實驗與臨床觀察74第五節滴眼劑滴眼劑是直接用于眼部的外用液體制劑，以水溶液為主，包括少量水性混懸液和油溶液，主要用于眼部殺菌、消炎、散瞳、麻醉等。75一、質量要求1、PH值正常眼可耐受的PH為5.0-9.0，所以，滴眼劑要選擇適當的PH值。由PH值不當而引起的刺激，可增加淚液的分泌，導致藥物迅速流失，甚至損傷角膜。2、滲透壓眼球能適應的滲透壓范圍相當于濃度為0.6%-1.5%的氯化鈉溶液。3、無菌一般滴眼劑要求無致病菌，絕對不能有綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌，為避免多次使用后染菌，成品要加入抑菌劑；對于眼部有外傷或手術后使用滴眼劑的，要求絕對無菌，一次性使用，不允許加入抑菌劑。（正常人的淚液中可能含有溶菌酶，有殺菌作用）4、澄明度應澄明無異物。5、粘度符合要求。6、穩定性類似于注射劑。76二、眼用藥物的吸收途徑及影響吸收的因素㈠藥物溶液滴入結膜囊內后主要經過角膜和結膜兩條途徑吸收。㈡影響吸收的因素：1.藥物從眼瞼縫隙的損失眨眼可導致90%的藥液損失。2.藥物從外周血管消除有可能引起全身作用。3.PH與PKa與藥物本身的理化性質有關。4.刺激性刺激性大時，血管擴張，淚腺分泌增多，影響藥效。5.表面張力表面張力愈小，愈有利于淚液與滴眼劑的混合，利于藥物吸收。6.粘度增加粘度，有利于吸收，并能減少刺激性。

77三、滴眼劑的生產工藝㈠制備流程：根據藥物性質有三種工藝。1、藥物性質穩定者：原輔料投料→配濾→滅菌→（洗瓶、塞→滅菌）無菌分裝→質量檢查→印字包裝2、主藥不耐熱的品種，全部按無菌操作法制備。3、用于眼部手術或眼外傷的制劑，必須制成單劑量包裝，按注射劑工藝保證完全無菌。㈡容器處理：與注射劑相同。㈢配濾要求無菌。㈣藥液的分裝減壓灌注法分裝。㈤質檢與印包78四、處方設計和附加劑選用㈠PH值滴眼劑常選用緩沖液作溶媒，目的是：減少刺激性；增加藥物穩定性；增加藥物療效。1、磷酸鹽緩沖液按不同比例配置成PH5.9-8.0（PH6.8最常用）的緩沖液，適用的藥物如阿托品、麻黃堿、毛果蕓香堿、東莨菪堿等。2、硼酸緩沖液PH值為5，適用的藥物如鹽酸可卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因等。3、硼酸鹽緩沖液PH值為6.7-9.1，適用于磺胺類藥物。

79㈡滲透壓對于滴眼劑，低滲溶液需調至等滲，如加入氯化鈉、硼酸、硼砂、葡萄糖等。調節等滲的方法采用冰點降低數據法。㈢粘度適當提高滴眼劑的粘度，可減少刺激，延長藥效，提高療效。合適的粘度是4.0-5.0cPa·s。常用的增粘劑是甲基纖維素。㈣抑菌劑要求作用迅速、無刺激、性質穩定。㈤穩定劑、增溶劑、助溶劑等可參見液體藥劑等章節。㈥刺激性實驗80實例1：磺胺乙酰鈉滴眼劑【處方】磺胺乙酰鈉10-30g尼泊金乙酯0.025g硫代硫酸鈉0.1g依地酸二鈉0.01g蒸餾水加至100ml【制法】將尼泊金乙酯溶于適量煮沸的蒸餾水中，另取硫代硫酸鈉及磺胺乙酰鈉溶解于適量煮沸放冷的蒸餾水中，將兩溶液合并，加水至定量，濾過，分裝，100℃流通蒸汽加熱30min，滅菌即得。說明：煮沸的目的？尼泊金乙酯？硫代硫酸鈉？依地酸二鈉？磺胺乙酰鈉與硫代硫酸鈉都能與水中溶解的CO2作用而析出沉淀，煮沸的目的是驅除CO2；磺胺乙酰鈉易氧化變色，加硫代硫酸鈉和金屬螯合劑依地酸二鈉有抗氧化作用；尼泊金乙酯作為抑菌劑。81實例2：水楊酸毒扁豆堿滴眼劑【處方】水楊酸毒扁豆堿5g氯化鈉6.2g維生素C5g依地酸鈉1g尼泊金乙酯0.3g精制水加至1000ml【制法】將氯化鈉、尼泊金乙酯用滅菌蒸餾水加熱溶解，放冷。再加維生素C、依地酸鈉及水楊酸毒扁豆堿使之溶解，濾過，自濾器上加蒸餾水至足量，攪勻，分裝，100℃流通蒸汽加熱30min，滅菌即得。注：維生素C可防止水楊酸毒扁豆堿變色，并有調節PH值的作用，本品在PH5時較穩定；依地酸鈉為金屬螯合劑，間接起穩定作用，同時兼有抑菌作用。

82附：一、接觸眼鏡附屬制劑㈠接觸眼鏡種類1.軟接觸眼鏡（Softcontactlens簡稱SCL）是一種放在眼角膜表面用于矯正視力的薄型軟性角膜鏡片，由甲基丙烯酸羥乙基酯的聚合物。聚合物中有許多微孔，低分子量分子或離子可以自由滲透。因此SCL可作藥物載體，治療眼疾。2.硬接觸眼鏡（簡稱HCL）系用聚甲基丙烯酸甲酯等材料制成薄型硬性角膜鏡片，主要用于矯正屈光不正。㈡常用的附屬制劑1.硬接觸鏡附屬制劑按其作用分：①潤濕液，戴鏡前潤濕鏡片。②清洗液，清除鏡面污物。③貯存液，維持鏡面水合狀態和無菌。④再潤濕液，潤濕角膜上的鏡片和角膜。⑤多用液，同時具有多種作用。2.軟接觸鏡附屬制劑①清洗液，②滅菌液，③復原液。

83二、鼻腔給藥系統㈠鼻腔給藥是指在鼻腔內使用，發揮局部或全身治療作用的制劑。該給藥途徑歷史悠久，除用于局部治療外，還通過下列三種需要方式發揮全身作用：1.中醫急癥用藥中醫認為“鼻為肺之竅，其氣上通于腦，下行于肺”，說明對其具有發揮全身作用并能用于急癥治療方面早有認識和實踐。近年來，如用清開靈滴鼻劑治療昏厥、高熱病癥，有滿意效果。2.提高口服劑型的生物利用度。3.口服被破壞或不被吸收的藥物，改成鼻腔給藥，便于患者自己用藥。㈡滴鼻劑滴入鼻腔內的液體藥劑。此時應注意若鼻腔發炎或呈過敏反應時顯堿性，甚至高達PH9，易使細菌繁殖，并影響正常纖維運動。所以滴鼻劑PH值應為5.5-7.5。三、其它五官科用液體藥劑：如滴耳劑、漱口劑、口腔涂劑、滴牙劑（只供口腔科門診用）等。

84練習題一、名詞解釋

1.滅菌制劑和無菌制劑2.注射劑和輸液3.等滲和等張4.熱原和反滲透5.原水、純化水和注射用水6.滴眼劑和洗眼劑7.海綿劑和凍干制劑8.滅菌法9.無菌10.防腐和消毒11.濕熱滅菌法12.低溫間歇式滅菌法13.