萬珂在造血干細胞移植治療多發性骨髓瘤中的應用Slide#SUM05_2.ppt干細胞移植的相關知識干細胞移植Slide#SUM05_3.ppt北美2003年進行造血干細胞移植的疾病類型Allogeneic(TotalN=7,300)Autologous(TotalN=9,600)SUM05_16.ppt怎樣進一步改善ASCT的療效？

（1）移植前及造血干細胞采集階段更有效的移植前誘導化療，獲得更高的CR干細胞動員中采用HD聯合新藥物清除MRD（2）移植中及預處理方案采用更有效的預處理方案,盡可能清除MRD（3）移植后及維持鞏固治療階段

植入后有效的維持鞏固治療--獲得分子緩解萬珂聯合方案用于移植前誘導2007年NCCN推薦:VD和PAD作為適合移植者誘導方案誘導萬珂聯合方案一線治療的療效減量PADOakerveeetal.BrJH2005;129:755-62Pre-SCT29%Post57%212萬珂+阿霉素+Dex(PAD)Mateosetal.Blood2006;108:2143%89%531/2萬珂+馬法蘭+強的松(MPV)Jakubowiak.Blood2006,abs3093302萬珂+

脂質體阿霉素+Dex(VDD)摘要CR+nCRCR+PRn試驗類型方案Oakerveeetal.BrJH2005;129:Pre-SCT29%Post57%Mateosetal.Blood2006;108:2165-217243%Pre-SCT32%Post54%CR+nCR2Pre-SCT89%Post100%Pre-SCT16%Post54%Pre-SCT89%Post96%Pre-SCT95%Post95%Popatetal.Blood2005;106;Abs255419

萬珂＋Dex2

48Pre-SCT75%Post92%Pre-SCT31%Post52%WangMetal.ASH2005.Abs784誘導N=161 Harousseauetal.Hematologica91:1500,2006N=82N=79 VAD BD發熱/感染

17% 14%粘膜炎III/IV級 10% 1%神經病變?級 7% 23% ?級 0% 4%血栓 4% 2%毒性不需要第二次移植 55% 78%誘導后結果分析第一次移植后結果誘導多發性骨髓瘤一線治療

萬珂＋地塞米松(III期)PAD誘導治療初治MM患者天萬珂1.3mg/m2

14815

18第1療程1121地塞米松40mg阿霉素0,4.5,or9mg/m2

萬珂1.3mg/m2

14815

18第2–4療程

1121地塞米松40mg阿霉素0,4.5,or9mg/m2干細胞移植前的初治患者評價療效、毒性反應、干細胞采集及后續移植治療Oakervee,HEetal.Br.J.Haematol.129:755,2005.*阿霉素3個遞增劑量水平（0mg/m2：3例,4.5mg/m2：4例或9mg/m2：14例）19例完成了4個療程

誘導療效單用PAD誘導治療4療程后,CR+PR95%，CR+nCR29%不影響干細胞采集，20/21例干細胞動員成功18/20進行了移植，CR+nCR提高到57%因體位性低血壓及神經毒性出現停藥藥物相關的SAE包括體位性低血壓，帶狀皰疹，惡心/嘔吐，及PN感覺神經病變48%(5%為3級)所有病例在治療結束后有改善安全性Oakervee,HEetal.Br.J.Haematol.129:755,2005.PAD療效和安全性評估誘導誘導治療后和移植后的療效

療效標準：依據EBMT療效評價標準，并增加nCR標準VDD高的CR率在ASCT后進一步提高誘導A.J.Jakubowiak,A.AI-Zoubi,T.Kendall,etal.Blood200610853%79%新藥誘導治療對干細胞動員、采集和植入的影響干細胞動員萬珂加入到干細胞動員方案中患者(n=9)誘導治療：萬珂+地塞米松+/-阿霉素干細胞動員方案萬珂1.3mg/m2

第1,4,8,11天環磷酰胺3g/m2

第8天G-CSF從第9天開始，連續使用10天結果干細胞容易采集中位CD34+采集數21x106

個/kg，采集次數1–5次所有患者都可以接受大劑量馬法蘭預處理和自體移植所有患者的干細胞植入順利中位ANC恢復天數:11天中位血小板恢復天數：18天Sternetal.WeillCornellMedicalCollege,NewYork,USA,IMW2007(abstractPO-842)干細胞動員

干細胞采集/植入:

結論:

沙利度胺誘導比萬珂誘導的干細胞采集量少，采集量的多少對老齡患者、接受過放療或者骨髓漿細胞比例過高患者可能有重要臨床意義。MazumderA,etal.ASCO2007,abstract#8102BD組n=18TD組n=22P值干細胞采集需要≥4天采集才能達標的患者數16<0.01需要≥3次采集才能達標的患者數*417<0.0051天內達標患者數41<0.01每次采集所得CD34+細胞數/kg5.2x1062.8x106

<0.005植入中性粒細胞植入中位天數?1111ns血小板植入中位天數?1516<0.05*4/4接受lenalidomide的病例也需要≥3次采集?植入：中性粒細胞絕對計數>500/μL和血小板>20,000/μL干細胞動員新藥誘導治療對干細胞動員、采集和植入的影響萬珂在常規誘導治療抵抗后的應用15例對移植前常規誘導方案抵抗的患者，加用2個療程的D-PACE(dex,dox,cy,andcisp),：其中7例患者的腫瘤負荷降低－HDCTX+G-CSF－干細胞動員采集另外8例仍然抵抗，接受了萬珂1.3mg/m21,4,8,11+HDCTX第11天＋G-CSF－干細胞動員采集初步結果：兩組平均采集的干細胞都>5.0×106/kg，其漿細胞marker均<2%萬珂＋HD-CTX可以進一步殺死耐藥的殘余腫瘤細胞，且不影響干細胞采集有待繼續觀察其移植后緩解率和生存期

Katzmanetal.Blood2006;108(abs5459);PosteratASH2006干細胞動員萬珂用于移植預處理的探討預處理萬珂加入到移植預處理方案中方案設計萬珂1.0mg/m2

第–6,–3,+1,+4天馬法蘭200mg/m2第day–2外周血干細胞回輸第0天結果(n=35)一線治療后:1CR,7VGPR,8PR,10SD萬珂沒有增加血液學毒性非血液學限制性毒性：5名患者出現3/4級粘膜炎，10名患者出現紅皮病，5名患者出現心率不齊沒有因為毒性導致的死亡CR31.4%,VGPR31.4%Rousseletal.Toulouse,France,IMW2007(abstractPO-832)預處理萬珂用于移植后鞏固的研究鞏固II期試驗VTD早期鞏固ASCT--清除MRD--獲得分子緩解

樣本：ASCT后IgH重排(+)的19例患者

VTD方案(移植后6月內開始)：萬珂1.6mg/m21,8,15,22/35天T50-100-150-200mg每周遞增4療程Dex20mg1-4,8-11,15-18天初步結果：3例2個療程后，巢式PCR(-)3例實時定量PCR平均降低0.87log

結論：ASCT后早期使用VTD鞏固可以有望清除MRD，獲得分子緩解Ladettoetal.Blood,2006,abs,3100#.posteratASH2006.ASCT－鞏固VTD用于ASCT后鞏固治療的研究萬珂用于移植前誘導和移植后鞏固的研究誘導和鞏固加用萬珂的TT3試驗患者:

303例新診斷多發性骨髓瘤；中位年齡：59歲劑量和方案:

2個療程V-DTPACE，馬法蘭預處理的序貫SCT，沙利度胺+地塞米松和V-DTPACE鞏固治療，第2年VDT維持，第3~4年沙利度胺+地塞米松維持BarlogieB,etal.ASCO2007,abstract#8020新診斷MM的II期試驗目的:

與TT2相比，增加CR率和延長EFS/OS，促進序貫移植完成率和減少復發；明確特定基因改變是否預測生存的延長誘導和鞏固V萬珂1.0mg/m2

第1,4,8,11天DDEX40mg第1–4天TTHAL200mg每天4天連續靜脈輸入:P順鉑10mg/m2A阿霉素10mg/m2

C環磷酰胺400mg/m2E依托泊苷40mg/m2THAL+DEXMonthlyV-DT第3-4年第2年月V-DTPACETHAL+DEXTHAL+DEXTHAL+DEXTHAL+DEXV-DTPACEV-DTPACEV-DTPACEMEL200#1MEL200#2PBSC第1年基因表達譜(GEP)定義的危險因素的臨床結果以70基因模型判斷的GEP

~15%的極高危患者BarlogieB,etal.ASCO2007,abstract#8020結果低危高危P值OS91%70%0.0002EFS90%58%<0.0001持續CR比例94%60%0.0008

GEP定義的低危組：TT3優于TT2GEP定義的高危組：TT3優于TT2如果已考慮GEP危險評分，則T(4;14)對生存沒有影響EFS(P=0.002)CR持續比例(P=0.01)EFS(P=0.05)加用萬珂的TT3試驗誘導和鞏固安全性:>2級不良事件：

周圍神經病變和深靜脈血栓；治療相關死亡率低，24個月時為5%。結論:TT3方案依從性高，