萬珂在造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用Slide#SUM05_2.ppt干細(xì)胞移植的相關(guān)知識(shí)干細(xì)胞移植Slide#SUM05_3.ppt北美2003年進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的疾病類型Allogeneic(TotalN=7,300)Autologous(TotalN=9,600)SUM05_16.ppt怎樣進(jìn)一步改善ASCT的療效？

（1）移植前及造血干細(xì)胞采集階段更有效的移植前誘導(dǎo)化療，獲得更高的CR干細(xì)胞動(dòng)員中采用HD聯(lián)合新藥物清除MRD（2）移植中及預(yù)處理方案采用更有效的預(yù)處理方案,盡可能清除MRD（3）移植后及維持鞏固治療階段

植入后有效的維持鞏固治療--獲得分子緩解萬珂聯(lián)合方案用于移植前誘導(dǎo)2007年NCCN推薦:VD和PAD作為適合移植者誘導(dǎo)方案誘導(dǎo)萬珂聯(lián)合方案一線治療的療效減量PADOakerveeetal.BrJH2005;129:755-62Pre-SCT29%Post57%212萬珂+阿霉素+Dex(PAD)Mateosetal.Blood2006;108:2143%89%531/2萬珂+馬法蘭+強(qiáng)的松(MPV)Jakubowiak.Blood2006,abs3093302萬珂+

脂質(zhì)體阿霉素+Dex(VDD)摘要CR+nCRCR+PRn試驗(yàn)類型方案Oakerveeetal.BrJH2005;129:Pre-SCT29%Post57%Mateosetal.Blood2006;108:2165-217243%Pre-SCT32%Post54%CR+nCR2Pre-SCT89%Post100%Pre-SCT16%Post54%Pre-SCT89%Post96%Pre-SCT95%Post95%Popatetal.Blood2005;106;Abs255419

萬珂＋Dex2

48Pre-SCT75%Post92%Pre-SCT31%Post52%WangMetal.ASH2005.Abs784誘導(dǎo)N=161 Harousseauetal.Hematologica91:1500,2006N=82N=79 VAD BD發(fā)熱/感染

17% 14%粘膜炎III/IV級(jí) 10% 1%神經(jīng)病變?級(jí) 7% 23% ?級(jí) 0% 4%血栓 4% 2%毒性不需要第二次移植 55% 78%誘導(dǎo)后結(jié)果分析第一次移植后結(jié)果誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤一線治療

萬珂＋地塞米松(III期)PAD誘導(dǎo)治療初治MM患者天萬珂1.3mg/m2

14815

18第1療程1121地塞米松40mg阿霉素0,4.5,or9mg/m2

萬珂1.3mg/m2

14815

18第2–4療程

1121地塞米松40mg阿霉素0,4.5,or9mg/m2干細(xì)胞移植前的初治患者評(píng)價(jià)療效、毒性反應(yīng)、干細(xì)胞采集及后續(xù)移植治療Oakervee,HEetal.Br.J.Haematol.129:755,2005.*阿霉素3個(gè)遞增劑量水平（0mg/m2：3例,4.5mg/m2：4例或9mg/m2：14例）19例完成了4個(gè)療程

誘導(dǎo)療效單用PAD誘導(dǎo)治療4療程后,CR+PR95%，CR+nCR29%不影響干細(xì)胞采集，20/21例干細(xì)胞動(dòng)員成功18/20進(jìn)行了移植，CR+nCR提高到57%因體位性低血壓及神經(jīng)毒性出現(xiàn)停藥藥物相關(guān)的SAE包括體位性低血壓，帶狀皰疹，惡心/嘔吐，及PN感覺神經(jīng)病變48%(5%為3級(jí))所有病例在治療結(jié)束后有改善安全性O(shè)akervee,HEetal.Br.J.Haematol.129:755,2005.PAD療效和安全性評(píng)估誘導(dǎo)誘導(dǎo)治療后和移植后的療效

療效標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)EBMT療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并增加nCR標(biāo)準(zhǔn)VDD高的CR率在ASCT后進(jìn)一步提高誘導(dǎo)A.J.Jakubowiak,A.AI-Zoubi,T.Kendall,etal.Blood200610853%79%新藥誘導(dǎo)治療對(duì)干細(xì)胞動(dòng)員、采集和植入的影響干細(xì)胞動(dòng)員萬珂加入到干細(xì)胞動(dòng)員方案中患者(n=9)誘導(dǎo)治療：萬珂+地塞米松+/-阿霉素干細(xì)胞動(dòng)員方案萬珂1.3mg/m2

第1,4,8,11天環(huán)磷酰胺3g/m2

第8天G-CSF從第9天開始，連續(xù)使用10天結(jié)果干細(xì)胞容易采集中位CD34+采集數(shù)21x106

個(gè)/kg，采集次數(shù)1–5次所有患者都可以接受大劑量馬法蘭預(yù)處理和自體移植所有患者的干細(xì)胞植入順利中位ANC恢復(fù)天數(shù):11天中位血小板恢復(fù)天數(shù)：18天Sternetal.WeillCornellMedicalCollege,NewYork,USA,IMW2007(abstractPO-842)干細(xì)胞動(dòng)員

干細(xì)胞采集/植入:

結(jié)論:

沙利度胺誘導(dǎo)比萬珂誘導(dǎo)的干細(xì)胞采集量少，采集量的多少對(duì)老齡患者、接受過放療或者骨髓漿細(xì)胞比例過高患者可能有重要臨床意義。MazumderA,etal.ASCO2007,abstract#8102BD組n=18TD組n=22P值干細(xì)胞采集需要≥4天采集才能達(dá)標(biāo)的患者數(shù)16<0.01需要≥3次采集才能達(dá)標(biāo)的患者數(shù)*417<0.0051天內(nèi)達(dá)標(biāo)患者數(shù)41<0.01每次采集所得CD34+細(xì)胞數(shù)/kg5.2x1062.8x106

<0.005植入中性粒細(xì)胞植入中位天數(shù)?1111ns血小板植入中位天數(shù)?1516<0.05*4/4接受lenalidomide的病例也需要≥3次采集?植入：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>500/μL和血小板>20,000/μL干細(xì)胞動(dòng)員新藥誘導(dǎo)治療對(duì)干細(xì)胞動(dòng)員、采集和植入的影響萬珂在常規(guī)誘導(dǎo)治療抵抗后的應(yīng)用15例對(duì)移植前常規(guī)誘導(dǎo)方案抵抗的患者，加用2個(gè)療程的D-PACE(dex,dox,cy,andcisp),：其中7例患者的腫瘤負(fù)荷降低－HDCTX+G-CSF－干細(xì)胞動(dòng)員采集另外8例仍然抵抗，接受了萬珂1.3mg/m21,4,8,11+HDCTX第11天＋G-CSF－干細(xì)胞動(dòng)員采集初步結(jié)果：兩組平均采集的干細(xì)胞都>5.0×106/kg，其漿細(xì)胞marker均<2%萬珂＋HD-CTX可以進(jìn)一步殺死耐藥的殘余腫瘤細(xì)胞，且不影響干細(xì)胞采集有待繼續(xù)觀察其移植后緩解率和生存期

Katzmanetal.Blood2006;108(abs5459);PosteratASH2006干細(xì)胞動(dòng)員萬珂用于移植預(yù)處理的探討預(yù)處理萬珂加入到移植預(yù)處理方案中方案設(shè)計(jì)萬珂1.0mg/m2

第–6,–3,+1,+4天馬法蘭200mg/m2第day–2外周血干細(xì)胞回輸?shù)?天結(jié)果(n=35)一線治療后:1CR,7VGPR,8PR,10SD萬珂沒有增加血液學(xué)毒性非血液學(xué)限制性毒性：5名患者出現(xiàn)3/4級(jí)粘膜炎，10名患者出現(xiàn)紅皮病，5名患者出現(xiàn)心率不齊沒有因?yàn)槎拘詫?dǎo)致的死亡CR31.4%,VGPR31.4%Rousseletal.Toulouse,France,IMW2007(abstractPO-832)預(yù)處理萬珂用于移植后鞏固的研究鞏固II期試驗(yàn)VTD早期鞏固ASCT--清除MRD--獲得分子緩解

樣本：ASCT后IgH重排(+)的19例患者

VTD方案(移植后6月內(nèi)開始)：萬珂1.6mg/m21,8,15,22/35天T50-100-150-200mg每周遞增4療程Dex20mg1-4,8-11,15-18天初步結(jié)果：3例2個(gè)療程后，巢式PCR(-)3例實(shí)時(shí)定量PCR平均降低0.87log

結(jié)論：ASCT后早期使用VTD鞏固可以有望清除MRD，獲得分子緩解Ladettoetal.Blood,2006,abs,3100#.posteratASH2006.ASCT－鞏固VTD用于ASCT后鞏固治療的研究萬珂用于移植前誘導(dǎo)和移植后鞏固的研究誘導(dǎo)和鞏固加用萬珂的TT3試驗(yàn)患者:

303例新診斷多發(fā)性骨髓瘤；中位年齡：59歲劑量和方案:

2個(gè)療程V-DTPACE，馬法蘭預(yù)處理的序貫SCT，沙利度胺+地塞米松和V-DTPACE鞏固治療，第2年VDT維持，第3~4年沙利度胺+地塞米松維持BarlogieB,etal.ASCO2007,abstract#8020新診斷MM的II期試驗(yàn)?zāi)康?

與TT2相比，增加CR率和延長(zhǎng)EFS/OS，促進(jìn)序貫移植完成率和減少復(fù)發(fā)；明確特定基因改變是否預(yù)測(cè)生存的延長(zhǎng)誘導(dǎo)和鞏固V萬珂1.0mg/m2

第1,4,8,11天DDEX40mg第1–4天TTHAL200mg每天4天連續(xù)靜脈輸入:P順鉑10mg/m2A阿霉素10mg/m2

C環(huán)磷酰胺400mg/m2E依托泊苷40mg/m2THAL+DEXMonthlyV-DT第3-4年第2年月V-DTPACETHAL+DEXTHAL+DEXTHAL+DEXTHAL+DEXV-DTPACEV-DTPACEV-DTPACEMEL200#1MEL200#2PBSC第1年基因表達(dá)譜(GEP)定義的危險(xiǎn)因素的臨床結(jié)果以70基因模型判斷的GEP

~15%的極高危患者BarlogieB,etal.ASCO2007,abstract#8020結(jié)果低危高危P值OS91%70%0.0002EFS90%58%<0.0001持續(xù)CR比例94%60%0.0008

GEP定義的低危組：TT3優(yōu)于TT2GEP定義的高危組：TT3優(yōu)于TT2如果已考慮GEP危險(xiǎn)評(píng)分，則T(4;14)對(duì)生存沒有影響EFS(P=0.002)CR持續(xù)比例(P=0.01)EFS(P=0.05)加用萬珂的TT3試驗(yàn)誘導(dǎo)和鞏固安全性:>2級(jí)不良事件：

周圍神經(jīng)病變和深靜脈血栓；治療相關(guān)死亡率低，24個(gè)月時(shí)為5%。結(jié)論:TT3方案依從性高，