第6章

細菌的耐藥性

抗菌藥物概念抗菌藥物（antibacterialagents）

指對病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預防和治療細菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學合成的藥物。抗生素（antibioticagents）：

微生物在其代謝過程中產生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產物。抗生素分子量小，低濃度就能發揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。第一節

抗菌藥物的種類及其作用機制一、抗菌藥物的種類

（一）按抗菌藥物化學結構和性質分類：

1.β-內酰胺類（β-lactam）

化學結構中含有β-內酰胺環的抗生素。?青霉素（penicillin）類：青霉素G、甲氧西林等。?頭孢菌素（cephalosporin）類：頭孢唑啉等。?頭霉素：如頭孢西丁。?單環β-內酰胺類：如氨曲南。?碳青霉素烯類：亞胺培南與西司他丁合用稱泰能。?β-內酰胺酶抑制劑：如舒巴坦、棒酸使酶失活。

包括：2.大環內酯類（macrolides）

紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類（aminoglycosides）

鏈霉素、慶大霉素4.四環素類（tetracycline）

四環素、強力霉素等。5.氯霉素類（chloramphenic）

包括氯霉素、甲砜霉素。6.化學合成的抗菌藥物

磺胺類：磺胺嘧啶（SD）、復方新諾明（SMZco）等。

喹諾酮（fluroqinolone）類：包括氟哌

酸、環丙沙星等。7.其他

抗結核藥物：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、

吡嗪酰胺等。

多肽類抗生素：多粘菌素類、萬古霉素、

桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。（二）按生物來源分類

1.細菌產生的抗生素

如多粘菌素和桿菌肽。

2.真菌產生的抗生素

如青霉素及頭孢菌素，現在多用其半合成產物。

3.放線菌產生的抗生素

放線菌是生產抗生素的主要來源。其中鏈霉菌和小單孢菌產生的抗生素最多。常見的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環素、紅霉素、兩性霉素B等。

根據對病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機制分為四類（表5-1）。

1.抑制細菌細胞壁合成

2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素）

3.抑制蛋白質合成（大環內酯類

、氨基糖甙類

）

4.抑制核酸代謝：抑制DNA合成（喹諾酮）影響葉酸代謝（磺胺類）二、抗菌藥物的作用機制

影響葉酸代謝(TMP)

TMP與磺胺藥合用(復方新諾明)有協同作用

在體內參與嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和轉化。抗菌藥物作用機制總結圖示表5-1抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環素類兩性霉素B萬古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類β-內酰胺類核酸合成細胞蛋白合成細胞膜滲透性細胞壁第二節細菌的耐藥機制一、細菌耐藥性的概念二、細菌耐藥性的遺傳機制三、細菌耐藥性的生化機制四、細菌耐藥性的防治原則一、細菌耐藥性的概念細菌耐藥性（drugresistance）

亦稱抗藥性，是指細菌對某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對抵抗性。指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現象。耐藥性的程度

用某藥物對細菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。

遺傳學上把細菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

(一)固有耐藥（intrinsicresistance）

指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌，其耐藥基因來自親代，由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上，具有種屬特異性。如腸道桿菌對青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預測。二、細菌耐藥性的遺傳機制

指細菌DNA的改變導致其獲得耐藥性表型。耐藥性細菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉導或轉化。可發生于染色體DNA、質粒、轉座子等結構基因,也可發生于某些調節基因。

在原先對藥物敏感的細菌群體中出現了對抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區別。（二）獲得耐藥（acquiredresistance）

1.獲得耐藥性概念

獲得耐藥性大多由質粒介導，但亦可由染色體介導的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。

影響獲得耐藥性發生率有三個因素：藥物使用的劑量、細菌耐藥的自發突變率和耐藥基因的轉移狀況。

(1)染色體突變：所有的細菌群體都會發生自發的隨機突變，頻率很低，其中有些突變賦予細菌耐藥性。

(2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉移方式：接合、轉導、轉化）

2.獲得耐藥性基因突變類型接合：細胞間通過性菌毛相互溝通，將遺傳物

質如質粒或染色質DNA從供體菌轉移給受

體菌。轉導：以噬菌體及其含有的質粒DNA為媒介，

介導供體菌耐藥基因轉移給受體菌內。

金葡菌、鏈球菌獲得耐藥。轉化：少數細菌可從周圍環境中攝入裸DNA，

并摻入到細菌染色體中。

①R質粒的轉移：細菌中廣泛存耐藥質粒，質粒介導的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數細菌的質粒具有傳遞和遺傳交換能力,細菌質粒能在細胞中自我復制,并隨細菌分裂穩定地傳遞給后代，能在不同細菌間轉移。

耐藥基因轉移能依靠質粒、轉座子和整合子等可移動的遺傳元件介導下，進行傳播。②轉座子介導的耐藥性：轉座子又名跳躍基因，是比質粒更小的DNA片段，可在染色體中跳躍，實現菌間基因轉移或交換，使結構基因的產物大量增加，使宿主細胞失去對抗菌藥物的敏感性。

③整合子（integron）與多重耐藥：整合子是移動性DNA序列，可捕獲外源基因并使之轉變為功能性基因的表達單位。整合子在細菌耐藥性的傳播和擴散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個耐藥基因又可出現在不同的整合子上，介導多重耐藥。三、細菌耐藥性的生化機制細菌耐藥的生化機制包括：

?鈍化酶的產生

?藥物作用靶位的改變

?抗菌藥物的滲透障礙

?主動外排機制

?細菌自身代謝狀態改變等（一）鈍化酶的產生

鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結構使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結構的酶。

①-內酰胺酶：

特異性水解打開藥物分子結構中的β-內酰胺環，使其完全失去抗菌活性，又稱滅活酶，由染色體和質粒介導。在G－桿菌中有兩種：超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）和AmpCβ-內酰胺酶。重要的鈍化酶有以下幾種：

②氨基糖苷類鈍化酶：

由質粒介導，其機制是通過羥基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，使藥物的分子結構發生改變，失去抗菌作用。

③氯霉素乙酰轉移酶：

由質粒編碼產生該酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。

導致與抗生素結合的有效部位發生變異，影響藥物的結合，對抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點和親和力降低，但細菌的生理功能卻正常。如青霉素結合蛋白改變導致對β-內酰胺類抗生素親和力極低導致耐藥。（二）藥物作用靶位改變

——抗菌藥不易與細菌結合（三）抗菌藥物的滲透障礙

——藥物不易進入菌體內

形成耐藥屏蔽也是耐藥的一種機制。

細胞膜上微孔缺失時，亞胺培南不能進入胞內而失去抗菌作用。

銅綠假單胞菌對抗生素的通透性比其他G－菌差是該菌對多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。（四）主動外排機制——藥物被泵出菌體外

已發現數十種細菌外膜上有特殊的藥物主動外排系統，藥物主動外排使菌體內抗菌藥濃度下降，難以發揮抗菌作用導致耐藥，主動外排耐藥機制與細菌的多重耐藥性有關。

1.細菌生物被膜可以保護細菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。2.產生拮抗劑

細菌也可以通過增加生產代謝拮抗劑來抑制抗生素，從而獲得耐藥性。耐藥金黃色葡萄球菌通過增加對氨基苯甲酸產量，從而耐受磺胺類藥物的作用。（五）細菌生物被膜及其他1.合理使用抗菌藥物

①制定抗生素用藥常規，教育醫務工作者和病人規范化用藥，供臨床選用抗菌藥物參考。

②嚴格根據適應證選用藥物

③病人用藥前應盡可能進行病原學檢測，并進行藥敏試驗，作為調整用藥的參考。

④按藥物的藥動學特性，制定合理的用藥方案。

⑤用藥療程應盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種藥物聯合。

⑥嚴格掌握抗菌藥物的局部應用、預防應用和聯合用藥，避免濫用。第三節細菌耐藥性的防治

2.嚴格執行消毒隔離制度

對耐藥菌感染的患者應予隔離，防止耐藥菌的交叉感染。醫務人員應定期檢查帶菌情況，以免傳播醫院內感染。

①加強細菌耐藥性的檢測，建立細菌耐藥監測網，掌握本地區、本單位重要致病菌和抗菌藥物的耐藥性變遷資料，及時提為臨床供信息。

②必須規定抗菌藥物憑處方供應。

③農牧業應盡量避免供臨床應用的抗菌藥物作為動物生長促進劑或用于牲畜的治療，以避免對醫用抗菌藥物產生耐藥性。

④細菌耐藥性一旦產生后，在停用有關藥物一段時期后敏感性有可能逐步恢復。3.加強藥政管理

根據細菌耐藥性的機制及其與抗菌藥物結構的關系，改造化學結構，使其具有耐酶特性或易于透入菌體。

尋找和研制具有抗