肝的生物化學BiochemistryinLiver第十七章生物化學與分子生物學教研室危敏副教授教學大綱要求【掌握】1．肝臟在全身物質代謝中的主要作用；2．生物轉化的概念，生物轉化反應的主要類型及酶系，影響生物轉化作用的因素；3．膽汁酸的種類；4．膽汁酸的腸肝循環及生理意義；5．游離膽紅素和結合膽紅素的性質6．膽紅素的腸肝循環。7．血清膽紅素與黃疸的關系【熟悉】膽紅素的來源、生成、在血中的運輸和排泄。【了解】膽汁的主要成分。肝是人體最大的實質性器官；肝也是體內最大的腺體；肝具有復雜多樣的生物化學功能。概述肝的組織結構和化學組成特點肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應;肝存在肝靜脈和膽道系統雙重輸出通道;肝具有豐富的肝血竇;肝細胞含有豐富的細胞器如內質網、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨有的。肝復雜多樣的生物化學功能

肝系多種物質代謝之中樞生物轉化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）肝在物質代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism

第一節一、維持血糖水平相對穩定

糖異生肝糖原的合成與分解糖酵解途徑糖的有氧氧化磷酸戊糖途徑回顧：肝內進行那些糖代謝途徑？作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應。不同營養狀態下肝內如何進行糖代謝？飽食狀態肝糖原合成↑過多糖則轉化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹狀態肝糖原分解↑饑餓狀態以糖異生為主脂肪動員↑→酮體合成↑→節省葡萄糖二、肝在脂類代謝中占據中心地位作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；膽固醇的合成與轉變；脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)回顧：肝內進行的脂類代謝途徑主要有哪些？消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需

肝內脂酸的代謝肝一方面調節脂酸氧化與酯化的關系，另一方面調節乙酰CoA進入三羧酸循環氧化分解與合成酮體的關系。內質網中的酯化作用線粒體內的氧化作用肝在脂類代謝各過程中的作用飽食后合成甘油三酯、膽固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利用；合成酮體的唯一器官：“肝內生酮肝外用”；肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總合成量的3/4以上。合成脂肪肝正常肝內脂肪占肝重3％-4％，如果脂肪含量超過肝重的5％即為脂肪肝，嚴重者脂肪量可達40％-50％.當肝內脂肪的分解與合成失去平衡，或輸出發生障礙時，脂肪（主要是甘油三酯和脂肪酸）就會在肝實質細胞內過量積聚。脂肪酸的β氧化分解；肝是降解LDL的主要器官；肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝是體內膽固醇的重要排泄器官。

分解運輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT；apoCⅡ是毛細血管內皮細胞脂蛋白脂肪酶的激活劑；肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化。三、肝的蛋白質合成及分解代謝

合成與分泌血漿蛋白質（γ球蛋白除外）

清除血漿蛋白質（清蛋白除外）

甲胎蛋白（α-fetoprotein)（肝癌診斷）血漿蛋白質：氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉甲基等（支鏈氨基酸除外）。解氨毒：清除血氨及胺類，合成尿素。假神經遞質（falseneurotransmitter)：腸道分解芳香族氨基酸產生的芳香族胺在嚴重肝病時得不到清除，在大腦中可取代正常的神經遞質，引起神經活動的紊亂。氨基酸代謝：肝性腦病肝性腦病（HE）又稱肝性昏迷，是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調的綜合病征，其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷。有急性與慢性腦病之分。

病因：主要是來自腸道的許多毒性代謝產物，未被肝臟解毒和清除，經側枝進入體循環，透過血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。

由于氨中毒是肝性腦病的主要原因，因此減少氨的吸收和加強氨的排出是藥物治療的主要手段。丙氨酸轉氨酶丙氨酸轉氨酶又稱谷丙轉氨酶，簡稱GPT、ALT。丙氨酸轉氨酶存在于肝臟、心臟和骨骼肌中，主要存在于肝細胞漿內，其細胞內濃度高于血清中1000-3000倍。肝細胞或某些組織損傷或壞死，都會使血液中的丙氨酸轉氨酶升高。1%的肝細胞損傷可以使血液中的丙氨酸轉氨酶濃度升高一倍。因此，丙氨酸轉氨酶是反映肝細胞受損程度最靈敏的指標，在肝功能檢查中最為常用。

四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝脂溶性維生素的吸收維生素的儲存是VitA、E、K和B12的主要儲存場所維生素的運輸視黃醇結合蛋白的合成，VitD結合蛋白的合成維生素的轉化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性維生素→輔酶的組成成分五、肝參與多種激素的滅活激素在發揮其調節作用后，主要在肝中轉化，降解或失去活性。嚴重肝病時，激素滅活功能降低，體內雌激素、醛固酮水平升高：蜘蛛痣、肝掌激素的滅活(inactivation):

第二節肝的生物轉化作用BiotransformationFunctionofLiver一、生物轉化是機體重要的保護機制生物轉化機體對內、外源性的非營養物質進行代謝轉變，使其水溶性提高，極性增強，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉化(biotransformation)。內源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養物質生物轉化的對象

肝是機體內生物轉化的主要器官。對體內的非營養物質進行轉化，使其滅活(inactivation)

或解毒

(detoxication)；可使這些物質的溶解度增加，易于排出體外。

肝的生物轉化作用≠解毒作用生物轉化的意義二、生物轉化反應的主要類型第一相反應：氧化、還原、水解反應第二相反應：結合反應有些物質經過第一相反應其分子中非極性基團轉變為極性基團，親水性增加可順利排出體外。有些物質即使經過第一相反應后，極性改變仍不大，必須與某些極性更強的物質結合,即第二相反應，才最終排出。生物轉化反應的特點轉化反應的連續性:一種物質在體內的轉化往往同時或先后發生多種反應，產生多種產物。反應類型的多樣性:同一種或同一類物質在體內也可進行多種不同反應。解毒與致毒的雙重性:一種物質經過一定的轉化后，其毒性可能減弱（解毒）,也可能增強（致毒）。（一）氧化反應—最多見的生物轉化反應存在部位：微粒體內(滑面內質網)混和功能氧化酶，催化脂溶性物質從分子氧中接受一個氧原子，生成羥基化合物或環氧化合物。1.微粒體氧化酶系（加單氧酶系）是氧化異源物最重要的酶系：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O催化的基本反應產物：羥化物或環氧化物苯胺對氨基苯酚

舉例：加單氧酶系的羥化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內許多重要物質的羥化過程。

維生素D3羥化成為具有生物學活性的維生素1,25,(OH)2D3膽汁酸和類固醇激素合成過程中的羥化作用黃曲霉素B1經加單氧酶作用生成致癌物質意義黃曲霉素B1經加單氧酶作用生成的黃曲霉素2,3環氧化物可與DNA分子中的鳥嘌呤結合，引起DNA突變，成為原發性肝癌發生的重要危險因素。多環芳烴的生物轉化過程2.線粒體單胺氧化酶系催化胺類氧化脫氨基生成相應的醛單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2ORCHO+NAD++H2ORCOOHNADH++H+反應：3.醇脫氫酶及醛脫氫酶系

存在部位：胞液中催化的反應醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸乙醇持續攝入或慢性乙醇中毒MEOS是乙醇-P450加單氧酶，產物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時才被誘導而起作用。增加對氧和NADPH的消耗，造成肝內能量的耗竭，損害肝細胞微粒體乙醇氧化系統（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細胞內定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導作用無有與乙醇氧化相關的能量變化氧化磷酸化釋能耗能

硝基還原酶類(nitroreductase)

偶氮還原酶類(azoreductase)

還原產物：相應胺類（二）還原反應（三）水解反應

酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉化的主要水解酶乙酰水楊酸的生物轉化過程：結合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發生結合反應結合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物質或基團（四）結合反應是生物轉化的第二相反應1.葡萄糖醛酸結合反應：最多見

葡萄糖醛酸基的直接供體2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷催化酶：葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT)雌酮2.硫酸結合反應

硫酸供體:3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)

催化酶:硫酸轉移酶(sulfatetransferase

)

＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯3.酰基化反應4.谷胱甘肽結合反應異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A環氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽乙酰基轉移酶谷胱甘肽S-轉移酶6.甲基化反應5.甘氨酸結合反應:酰基轉移酶尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)1.年齡、性別、營養、疾病及遺傳等因素對生物轉化產生明顯影響2.許多異源物可誘導生物轉化的酶類三、影響生物轉化作用的因素意義：臨床指導用藥第三節膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids膽道系統肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)一、膽汁膽汁酸鹽(含量最高)膽固醇膽色素多種酶類等(脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶及磷酸酶）膽汁的主要有機成分：游離膽汁酸

(freebileacid)結合膽汁酸

(conjugatedbileacid)二、膽汁酸的分類

按結構分類膽汁酸(bileacids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸結合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺膽酸例：甘氨膽酸CONHCH2COOH按來源分類

初級膽汁酸(primarybileacid)

肝細胞以膽固醇為原料合成。包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結合型膽汁酸。

次級膽汁酸(secondarybileacid)

由初級膽汁酸在腸管中受細菌作用生成的脫氧膽酸及石膽酸及其在肝中生成的結合產物。膽酸初級膽汁酸脫氧膽酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸7α-羥基脫氧三、膽汁酸的生理功能膽汁酸的立體構型——親水與疏水兩個側面，賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較強的乳化劑。（一）促進脂類的消化與吸收疏水側親水側甘氨膽酸的立體構型人體內約99%的膽固醇隨膽汁經腸道排出體外，其中?以膽汁酸形式，?以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團，使之不易結晶沉淀而隨膽汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值10︰1）。（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態以抑制膽固醇析出（二）膽汁酸的代謝1.初級膽汁酸的生成部位：肝細胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇膽固醇轉化成膽汁酸是其在體內代謝的主要去路限速酶：膽固醇7α-羥化酶膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結合型初級膽汁酸7α-羥化酶過程包括膽固醇核的羥化、側鏈縮短和加輔酶A等多步反應

膽固醇7α-羥化酶是膽汁酸合成的限速酶，HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的關鍵酶，兩者均系誘導酶，同時受膽汁酸和膽固醇的調節。肝細胞通過這兩個酶的協同作用維持肝細胞內膽固醇的水平。

膽汁酸代謝的調節2.次級膽汁酸的生成與腸肝循環

部位：回腸和結腸上段過程：初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌水解脫羥基膽汁酸腸肝循環enterohepaticcirculation膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁酸可經門靜脈重吸收入肝，在肝內轉變為結合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環過程稱膽汁酸的腸肝循環(enterohepaticcirculationofbileacid)。膽固醇結合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環過程將有限的膽汁酸反復利用以彌補肝合成膽汁酸能力的不足和滿足人體對膽汁酸的生理需要。

膽汁酸腸肝循環的生理意義機體內膽汁酸儲備的總量稱為膽汁酸庫(bileacidpool)。

第四節膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice膽色素是體內鐵卟啉化合物的主要分解代謝產物，包括膽紅素

(bilirubin)、膽綠素

(biliverdin)、膽素原(bilinogen)和膽素(bilin)等。膽色素

(bilepigment)膽紅素(bilirubin)來源

體內的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。

約80％來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產物生成過程

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細胞系統細胞微粒體與胞液中

過程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素膽紅素的生成過程膽紅素空間結構示意圖血紅素加氧酶的生理作用誘導酶，許多刺激均可誘導其生物合成。催化體內生成內源性CO的主要反應。CO作為細胞間和細胞內信號分子，具有調節血管舒縮的作用和神經遞質作用。膽紅素是強有力的抗氧化劑，可有效地清除體內的氧自由基（膽綠素還原酶循環）二、膽紅素的轉運

意義：增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過細胞膜對組織產生毒性作用。

競爭結合劑：如磺胺藥，鎮痛藥、抗炎藥、利尿劑等

運輸形式：膽紅素－清蛋白復合體過多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結合，干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦病(bilirubinencephalopathy)或核黃疸(kernicterus)。二、膽紅素的轉運三、膽紅素在肝中的轉變（一）游離膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞；膽紅素在胞漿與配體蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白)結合，膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白形式將膽紅素攜帶至肝細胞滑面內質網。（二）膽紅素在內質網結合葡糖醛酸生成水溶性結合膽紅素

部位：滑面內網質反應：結合反應(主要結合物為UDP葡糖醛酸,UDPGA)催化酶：葡糖醛酸基轉移酶產物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統稱為結合膽紅素。意義：膽紅素與葡糖醛酸的結合是肝對有毒性膽紅素一種根本性的生物轉化解毒方式。膽紅素+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉移酶膽紅素葡糖醛酸一酯+UDP膽紅素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉移酶膽紅素葡糖醛酸二酯+UDP

葡糖醛酸膽紅素的生成二葡糖醛酸膽紅素的結構UDP-葡糖醛酸基轉移酶膽紅素2UDP-葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸膽紅素排泄結合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。主動轉運過程，肝內膽紅素代謝的限速步驟。（三）肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素（四）膽紅素在腸道中的變化和膽色素的腸肝循環

結合膽紅素膽素原腸菌葡糖醛酸基還原膽素氧化

膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原

膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素膽素原與膽素的生成反應膽素原的腸肝循環腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(bilinogenenterohepaticcirculation)。膽素原腸肝循環的過程五、血清膽紅素與黃疸結合膽紅素：與葡萄糖醛酸結合的膽紅素，直接膽紅素或血膽紅素。游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸結合的膽