第八講適應(yīng)性免疫應(yīng)答-----細胞免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答(immuneresponse,Ir):機體對抗原物質(zhì)的反應(yīng)過程。包括固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答．（1）固有免疫應(yīng)答（天然免疫或非特異性免疫應(yīng)答）（innate

immunity）長期種系發(fā)育、進化而成,個體出生時即具備,作用范圍廣,并非針對特定抗原.主要效應(yīng)機制:皮膚黏膜及其分泌的抑菌/殺菌物質(zhì)具有屏障效應(yīng);體內(nèi)多種非特異性免疫效應(yīng)細胞和效應(yīng)分子發(fā)揮作用.（2）適應(yīng)性免疫應(yīng)答（特異性免疫應(yīng)答）(adaptive

immunity,Ir):機體受抗原刺激后,特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進而表現(xiàn)出相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)的全過程。分為:-T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答B(yǎng)細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答（1）生理性免疫應(yīng)答（免疫保護）

對非己抗原正應(yīng)答(抵御侵害)

對自身抗原負應(yīng)答（免疫耐受，保護自身）（2）病理性免疫應(yīng)答（免疫損傷）

對非己抗原應(yīng)答過強超敏反應(yīng)對非己抗原應(yīng)答過弱免疫功能低下或缺陷，嚴重感染或腫瘤對自身抗原產(chǎn)生正應(yīng)答自身免疫病適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點（一）特異性:由特異性抗原的刺激而啟動；應(yīng)答產(chǎn)物只能是識別并結(jié)合該特異性抗原．

（二）記憶性:指免疫細胞在初次接觸特異性抗原后，可保存免疫記憶信息。當(dāng)同一種抗原再次進入人體內(nèi)時，這些記憶細胞將迅速活化、分化為新的效應(yīng)細胞,以增強或加速特異性免疫反應(yīng)的發(fā)生。（三）耐受性:免疫系統(tǒng)對特異性抗原的刺激出現(xiàn)特異性無應(yīng)答或低應(yīng)答狀態(tài)。免疫應(yīng)答的基本過程

免疫細胞對抗原的識別階段免疫細胞活化增殖分化階段免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段免疫應(yīng)答的基本過程（一）抗原識別階段T細胞只能識別抗原決定基-T細胞表位；B細胞可以識別完整的抗原B細胞的BCR直接識別抗原（二）活化，增殖，分化階段淋巴細胞獲得活化雙信號B細胞分化為漿細胞T細胞分化為致敏淋巴細胞(調(diào)節(jié)性T細胞和效應(yīng)性T細胞)部分淋巴細胞停止分化，成為長壽命的記憶細胞（Tm，Bm）（三）效應(yīng)階段漿細胞分泌抗體發(fā)揮體液免疫效應(yīng)效應(yīng)T細胞發(fā)揮細胞免疫效應(yīng)一、T細胞對抗原的識別二、T細胞的活化、增殖和分化三、效應(yīng)T細胞的作用及其機制第十一章

T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答一、T細胞對抗原的識別（一）APC對抗原的攝取、加工、處理和提呈（二）T細胞對抗原的識別1.對抗原的攝取：

吞噬、胞飲及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用2.對抗原的加工、處理和提呈:

外源性抗原:APC/MHCIICD4+Th細胞內(nèi)源性抗原:APC或靶細胞/MHCICD8+T細胞（一）APC對抗原的攝取、加工、處理和提呈（二）T細胞對抗原的識別T細胞與APC的非特異性結(jié)合:黏附分子,短暫,可逆性結(jié)合,有利于TCR從APC表面篩選出特異性抗原肽-MHC復(fù)合物.T細胞與APC特異性穩(wěn)定結(jié)合:TCR識別特異性抗原肽-MHC復(fù)合物,啟動識別信號,LFA-1變構(gòu),增強其與ICAM親和力,穩(wěn)定延長二者結(jié)合T：APC相互作用T細胞共受體參與T細胞對抗原的識別:CD4和CD8是共受體分別結(jié)合APC表面MHCII、I類分子，提高TCR與特異性抗原肽-MHC分子復(fù)合物的親和力，增強T細胞對抗原刺激的敏感性。MHC限制性(MHCrestriction):MHC分子對T細胞與APC(或靶細胞)的相互作用起限制性作用,即TCR識別APC(或靶細胞)所提呈抗原肽的同時,還須識別與抗原肽結(jié)合的MHC分子。TCR-CD3復(fù)合物主要功能：與第一信號的產(chǎn)生和傳遞有關(guān)TCR：特異性識別抗原決定基，產(chǎn)生抗原識別信號；CD3：傳遞抗原識別信號給T細胞TCR的共受體：

CD4,CD8

二、T細胞活化、增殖與分化（一）T細胞的活化需雙信號第一信號：TCR識別抗原肽-MHC復(fù)合體；CD3傳遞活化信號；CD4和CD8作為共受體.第二信號：T細胞上的協(xié)同刺激分子受體與APC上協(xié)同刺激分子結(jié)合，由協(xié)同刺激分子受體傳遞第二信號。信號2信號1APC協(xié)同刺激信號有關(guān)分子協(xié)同刺激分子：B7，VLA-4，LFA-1，CD2等。協(xié)同刺激分子受體：CD28，VCAM-1，ICAM-1，LFA-3等。T細胞“失能”僅有第一信號而缺失第二信號，會導(dǎo)致T細胞失能。據(jù)此，誘導(dǎo)或阻斷T細胞失能成為干預(yù)某些免疫病理過程的策略。2.細胞因子參與T細胞活化活化APC分泌：IL-1，IL-6，促進靜止T細胞表達IL-2受體；活化T細胞分泌IL-2，是T細胞充分活化所必需的細胞因子；IL-12等；3.T細胞活化的調(diào)控APC對T細胞活化的調(diào)節(jié)：正向調(diào)節(jié)：活化T細胞表達CD40L，結(jié)合APC表面的CD40，促進APC活化并表達更多共刺激分子，與T細胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，進一步促進T細胞活化與增殖。負向調(diào)節(jié)：活化T細胞表達抑制分子CTLA-4，結(jié)合APC上相應(yīng)配體B7，啟動抑制性信號，限制T細胞增殖。CTLA4inhibitstheactivationofTcellsT細胞活化的自身調(diào)控：活化的T細胞可高表達Fas及FasL，從而相互誘導(dǎo)凋亡，AICD。4.T細胞與其他免疫細胞間相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)免疫突觸（immunologicalsynapse，IS）：超分子黏附復(fù)合物，密閉空間保證各種信號有序轉(zhuǎn)導(dǎo)并相互協(xié)同；形成相對密封的空間，有利于非特異性效應(yīng)分子在局部形成有效濃度，并選擇性作用于表達特異性抗原的靶細胞，確保免疫應(yīng)答和免疫效應(yīng)的特異性。（二）T細胞的活化增殖分化1.細胞因子參與T細胞增殖分化IL-2，IL-4，IL-12，IL-15等2.效應(yīng)T細胞的形成CD4+TTh0Th1，Th2CD8+TCTL記憶性T細胞IL-2參與T細胞活化CD4+T細胞的增殖分化

活化T細胞

表達多種細胞因子及受體

T細胞克隆增殖

分化為Th0

分化成Th1

分化成Th2

(細胞免疫）

（體液免疫）

IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2RTh細胞非依賴性（直接活化）

由病毒感染的APC直接激活CD8+T細胞，無須Th細胞輔助。此類APC高表達B7等協(xié)同刺激分子。CD8+T細胞的增殖和分化IL-2*病毒感染的APC持續(xù)性高表達B7分子，從而提供活化信號1、2，激活

CD8+T并使其表達IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。CD8+CTL

直接激活機制Th細胞依賴性（間接活化）間接活化

*APC表面同時表達抗原肽/MHCI類分子復(fù)合物和抗原肽/MHCII類分子復(fù)合物，向CD4+T和CD8+T細胞提呈抗原；*CD4+T細胞和CD8+T細胞需識別同一APC所提呈的特異性抗原；*CD4+T細胞刺激APC表達共刺激分子，輔助CD8+T細胞活化、增殖分化為細胞毒性T細胞。IL-2CD8+T細胞間接激活機制*活化Th細胞表達CD40L與APC的CD40結(jié)合，活化APC，表達共刺激分子，向CD8+T細胞提供雙信號，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。三、T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段T細胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機制效應(yīng)T細胞的生物學(xué)特征＞合成和分泌多種效應(yīng)分子：多種細胞因子、細胞毒素＞表達多種膜分子＞發(fā)揮效應(yīng)時不再需要共刺激信號特異性識別與結(jié)合階段：

-效-靶細胞通過黏附分子非特異性結(jié)合

-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶細胞）特異結(jié)合

CTL的極化：

TCR及共受體向效-靶接觸部位聚集細胞骨架、亞細胞結(jié)構(gòu)及胞漿顆粒向靶細胞重新排列和分布1.CTL介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)致死性打擊階段：

-穿孔素/顆粒酶途徑穿孔素(perforin)→靶細胞壞死顆粒酶(granzyme)→靶細胞凋亡

-死亡受體途徑:FasL

/Fas,TNF/TNFR介導(dǎo)靶細胞凋亡脫顆粒機制:釋放穿孔素CTL殺傷靶細胞的兩種途徑靶細胞凋亡的意義：清除感染細胞；靶細胞凋亡過程中，激活的內(nèi)源性核酸酶可降解病毒DNA，從而阻止靶細胞凋亡所釋放的病毒再度感染旁近正常組織細胞。CTL殺傷具有連續(xù)性，高效性，特異性，但不損傷正常組織細胞。CTL連續(xù)殺傷靶細胞CTL的殺傷特點：抗原特異性、MHC限制性、高效性與連續(xù)性

InteractionofTcellswiththeirtargetsCD8+TC細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答可溶性腫瘤或病毒抗原

APC處理提呈

CTLpTCR識別抗原肽-

MHC-I類分子復(fù)合物APC/CTL粘附分子作用CD4+Th細胞活化

CTLp活化增殖分化為效應(yīng)CTL脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶FasL/Fas靶細胞死亡活化信號活化信號21分泌細胞因子+靶細胞或促進APC表達共刺激分子

Th1細胞對巨噬細胞的作用

釋放多種細胞因子

-激活巨噬細胞：IFN-γ、CD40L-誘生并募集巨噬細胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1-清除慢性感染的巨噬細胞:FasL/Fas途徑2.Th1細胞介導(dǎo)的細胞免疫效應(yīng)Th1細胞對T細胞的作用

產(chǎn)生IL-2，促進Th1和CTL增殖，放大免疫效應(yīng)。Th1輔助B細胞產(chǎn)生具有調(diào)理作用的抗體(IgG1,IgG3)，增強巨噬細胞吞噬作用。

Th1對中性粒細胞的作用產(chǎn)生LT和TNF-a，活化中性粒細胞，促進其吞噬殺傷作用。EffectorfunctionsofTh1cellsCD4+Th1細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原+Th1細胞活化信號1TCR/肽-MHC-II,CD4-MHCIITh細胞活化增殖分化成Th1細胞活化信號2B7/CD28共刺激分子分泌細胞因子活化巨噬細胞靜止巨噬細胞分泌炎性因子遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH）活化APC釋放細胞因子趨化、激活淋巴細胞促進白細胞的血管滲出Th2細胞輔助B細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答T細胞活化后產(chǎn)生的免疫效應(yīng)(一)CD8+CTL介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)(二)CD