文件名稱文件名稱TSB驗證文件文件編號VP-3193-2009驗證類型 工藝驗證制定人生產車間制定日期制造部審核人QCQA審核日期批準人質管部部長批準日期目錄一、驗證對象 1二、驗證目的 1三、驗證組織機構及人員安排 1四、驗證時間安排 2五、驗證內容 2概述 2生產工藝流程 3驗證方法 5TSB驗證風險評估和防范措施 21再驗證周期 22六、評價及建議 22PagePagePAGE2of22一、驗證對象驗證對象為凍干粉針2號車間一樓生產線（10ml）TSB無菌模擬灌裝生產過程。二、驗證目的GMP三、驗證組織機構及人員安排組織職責質量管理部驗證文件的批準。總體上組織驗證工作的實施及各部門的協調，保證驗證工作有序的進行。現場監督保證整個操作過程按照驗證計劃進行。負責驗證方案的審核，及操作過程中對驗證文件修訂的審核工作。驗證文件的歸檔工作。按照驗證方案要求對操作過程中的樣品抽樣檢測。負責驗證前期準備工作，例如生產環境設備設施狀況、驗證相關文件等情況的確認工作。涉及到的儀器儀表的校驗。制造部負責對驗證文件的審核工作。需要時與相關部門的協調工作。車間負責對驗證文件的起草工作。組織生產人員按照驗證計劃進行實施。驗證方案起草人員現場對操作過程進行指導。驗證實施過程中資料和數據進行匯總。物資供應部按照驗證物資采購計劃進行物資采購組織結構驗證領導小組部門 姓名 職務質管部QA

驗證職務驗證總負責人質管部驗證實施小組

QAQC制造部長技術主管設備主管供應部長

驗證領導小組組員部門 姓名 職務車間主班長班長

驗證職務驗證實施小組組長制造部質管部四、驗證時間安排

班長工藝員化驗員化驗員質檢員質檢員計量員

驗證實施小組組員現于2009年月日開始進行連續三批TSB模擬灌裝試驗，每臺凍干機的試驗批量為8000（四臺凍干機。擬驗證時間：2009.7.25～2009.8.25五、驗證內容概述235007002008B+SFEDEGARISTERISFCM300D3600/年的生產能力；此次四臺凍干機全部參80003200010無菌灌裝過程。本方案實施前，車間主要生產用設備、公用設施已進行了驗證，此次驗證方案的實施將為今后一樓生產線凍干粉針劑生產提供可靠保障。西林瓶胰酪胨大豆肉湯培養基超聲水氣西林瓶胰酪胨大豆肉湯培養基超聲水氣稱量隧道滅菌配液Page3of22冷卻飲用水預處理反滲透電滲析 飲用水預處理反滲透電滲析丁基膠塞清洗滅菌干燥鋁蓋滅菌干燥冷卻PagePagePAGE24of22除菌過濾除菌過濾灌裝半加塞灌裝半加塞2小時全壓塞、出柜燈檢燈檢100級10000級一般區100級10000級驗證方法廠房與設施及主要生產設備的驗證文件文件編號 標 V-4245-2009 廠房驗證V-4289-2009 百級層流系統驗證V-4217-2009 純化水系統驗證V-4288-2009 臭氧消毒系統驗證V-4219-2009 注射用水系統驗證V-4256-2009 300L配制罐驗證V-4264-2009 FFV8024V-4263-2009 DHT40125V-4258-2009 FOF5/1AV-4266-2009 FCM300D-1V-4267-2009 FCM300D-2V-4268-2009 FCM300D-3V-4269-2009 FCM300D-4V-4259-2009 XG1.GWA-1.0B（33-01-04）V-4260-2009 XG1.GWA-1.0B（33-01-05）V-4261-2009 XG1.GWE-0.6（33-01-10）V-4257-2009 CF1300生產用檢驗儀器:序號儀器名稱用途儀器編號合格期限1電子臺秤(原輔料稱量)原輔料稱量NO:11271027262009.3.11～2010.3.102PH計（配制工段）配制液pH值調節NO:12263370042008.11.4～2009.11.33PH計（車間化驗室）中間體檢測NO:12263970062008.11.4～2009.11.34培養箱培養基培養NO:5070112008.11.4～2009.11.3上述相關驗證為產品的工藝驗證、產品的無菌生產提供了可靠保證。相關標準操作規程編 號 名 稱3-20030-01配制崗位操作規程3-20031-01西林瓶清洗、滅菌崗位操作規程3-20032-01丁基膠塞處理崗位操作規程3-20033-01灌裝、半加塞崗位操作規程3-20034-01冷凍干燥崗位操作規程3-20035-01軋蓋崗位操作規程3-20038-01配制系統清潔、滅菌規程3-20039-013-20040-01FAU8000/DHT40125規程FOF5/1A型全自動膠塞清洗機清潔、滅菌規程3-20041-01灌裝、半加塞系統清潔、滅菌規程3-20042-01FCM300D型冷凍干燥機清潔、滅菌規程3-20043-01RVB4090軋蓋機清潔、消毒規程3-20015-01滅菌柜清潔、消毒規程3-20016-01無菌區清潔、消毒規程3-20017-01無菌消毒劑配制操作規程3-20018-01過濾器完整性檢測操作規程3-20020-01灌裝生產聯動線出現故障（或停電）時采取的應急措施3-20021-02無菌培養基模擬分裝試驗操作規程3-20022-01凍干粉針2號車間人員凈化程序3-20023-0123-20024-01凍干粉針2號車間潔凈區定員管理規程3-20025-01凍干粉針2號車間注射用水換熱器管理規程3-20027-01凍干粉針2號車間廁所管理規程3-20028-01聯鎖門管理規程TSBTSB灌裝驗證的人員名單一起附入驗證報告中；行檢測；員的工作服及手套表面的微生物進行檢測；（潔凈級別不同的房間靜壓差（區）檢測項目批號檢測結果檢測人復核人檢測項目批號檢測結果檢測人復核人灌裝間沉降菌檢測結果檢測項目檢測項目批號被取樣人檢測結果檢測人復核人操作人員手套檢測項目檢測項目批號被取樣人檢測結果檢測人復核人操作人員無菌服檢測項目檢測項目批號檢測結果檢測人靜壓差測試結果檢測結果見附件一處理后丁基膠塞、西林瓶細菌內毒素檢查1600024000280005A1、A2A3A4100mlA100ml滅菌注射用水，蓋緊瓶塞按細菌內毒素檢查法（5-02043）進行檢查。分別在灌裝開始、灌裝完16000瓶、灌裝完24000瓶、灌裝完28000瓶、灌5B1、B2、B3、B4B5，5ml毒素檢查法（5-02043）進行檢查。合格標準：內毒素小于0.25EU/ml結果取樣時間結果取樣時間取樣人檢測結果檢測人復核人樣品編號A1丁A2基A3膠A4塞A5B1西B2林B3瓶B4B5批號： 檢測項目：結果結果取樣時間取樣人檢測結果檢測人復核人樣品編號A1丁A2基A3膠A4塞A5B1西B2林B3瓶B4B5結果取樣時間結果取樣時間取樣人檢測結果檢測人復核人樣品編號A1丁A2基A3膠A4塞A5B1西B2林B3瓶B4B5檢測結果見附件二處理后丁基膠塞、西林瓶無菌檢查1600024000280005C1C2C3、C4100mlA100ml滅菌注射用水，蓋緊瓶塞按無菌檢查法（5-02047）進行檢查。1600024000280005D1D2D3D4D5，5ml（5-02047）進行檢查。結果取樣時間取樣人檢測結果結果取樣時間取樣人檢測結果檢測人復核人樣品編號C1丁C2基C3膠C4塞C5D1西D2林D3瓶D4D5結果取樣時間結果取樣時間取樣人檢測結果檢測人復核人樣品編號C1丁C2基C3膠C4塞C5西D1林D2瓶D3D4D5D4D5結果取樣時間結果取樣時間取樣人檢測結果檢測人復核人樣品編號C1丁C2基C3膠C4塞C5D1西D2林D3瓶D4D5檢測報告見附件三胰酪胨大豆肉湯培養基（TSB）TSB32.3g1L140L，TSB4522g（40000，充分攪拌溶解，用蠕動泵通過平板過濾器打入配料罐中滅菌（121℃，40minTSBTSB（從第一盤開始計數，第一盤放入第一臺凍干機，第二盤放9進行冷凍干燥的模擬試驗。試驗中，模擬三次抽真空、破真空的過程（25℃，750mbar-950mbar25℃2，壓塞，出箱、軋蓋。培養基微生物生長性能試驗

凍干機板層放置示意圖批號取樣時間編號接種菌培養溫度接種數（瓶）長菌瓶數（瓶）結論E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢桿菌30℃-35℃10E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢桿菌30℃-35℃10E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢桿菌30℃-35℃10TSB（胰酪胨大豆肉湯培養基20批號取樣時間編號接種菌培養溫度接種數（瓶）長菌瓶數（瓶）結論E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢桿菌30℃-35℃10E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢桿菌30℃-35℃10E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢桿菌30℃-35℃10取樣人檢測人: 復核人 檢測報告見附件四培養基無菌性試驗批號取樣時間編號G1培養溫度30℃-35℃灌裝瓶數（瓶）長菌瓶數（瓶）10結論H123℃-28℃10G130℃-35℃10H123℃-28℃10203.5ml10（G1）批號取樣時間編號G1培養溫度30℃-35℃灌裝瓶數（瓶）長菌瓶數（瓶）10結論H123℃-28℃10G130℃-35℃10H123℃-28℃10G1G130℃-35℃10H123℃-28℃10取樣人檢測人: 復核人 檢測報告見附件四陰性對照灌裝過程中，裝完16000瓶、灌裝完20000瓶、灌裝完24000瓶、灌裝完28000201023-28℃14（G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、G101030-35℃的溫度下培養14（H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10，應無任何微生物G7-G10H7-H10取樣時間編取樣時間編號取樣數 培養溫（瓶）長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論G21023℃-28℃H21030℃-35℃G31023℃-28℃H31030℃-35℃G41023℃-28℃H41030℃-35℃G51023℃-28℃H51030℃-35℃G61023℃-28℃H61030℃-35℃批號：取樣時間編號取樣時間編號G7H7取樣數（瓶）1010培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編號G8H8取樣數（瓶）1010培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號G9H9取樣數（瓶）1010培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號G10H10取樣數（瓶）1010培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論23℃-28℃30℃-35℃取樣人 取樣時間編取樣時間編號取樣數（瓶）培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論G21023℃-28℃H21030℃-35℃G31023℃-28℃H31030℃-35℃G41023℃-28℃H41030℃-35℃G51023℃-28℃H51030℃-35℃G61023℃-28℃H61030℃-35℃批號：取樣時間取樣時間編號G7H7取樣數（瓶）1010培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編號G8H8取樣時間編號G8H8取樣數（瓶）1010培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號取樣數（瓶）培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論G9G9H9101023℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號G10H10取樣數（瓶）1010培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論23℃-28℃30℃-35℃取樣人 取樣時間檢測人復核人取樣時間檢測人復核人結論編取樣數培養溫度長菌瓶號（瓶）數（瓶）G21023℃-28℃H21030℃-35℃G31023℃-28℃H31030℃-35℃G41023℃-28℃H41030℃-35℃G51023℃-28℃H51030℃-35℃G61023℃-28℃H61030℃-35℃取樣時間編號G7取樣時間編號G7H7取樣數（瓶）1010培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號G8H8取樣數（瓶）1010培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號G9H9取樣數（瓶）1010培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號G10H10取樣數（瓶）1010培養溫度長菌瓶數（瓶）檢測人復核人結論23℃-28℃30℃-35℃取樣人 檢測報告見附件五.無菌灌裝挑戰試驗過程模擬操作操作過程中增加一新進人員：本次TSB5名，記錄驗證（30.5小時進入人員姓名統計見附件六進入灌裝間時間出灌裝間時間進入灌裝間時間出灌裝間時間盤次染菌瓶數（瓶）統計人結論檢測人復核人 進入灌裝間時間出灌裝間時間進入灌裝間時間出灌裝間時間盤次染菌瓶數（瓶）統計人結論檢測人復核人 進入灌裝間時間出灌裝間時間進入灌裝間時間出灌裝間時間盤次染菌瓶數（瓶）統計人結論檢測人復核人 251500瓶做好盤次統計，放于凍干箱中，檢查是否長菌。批批號打開防護門時間關閉防護門時間盤次染菌瓶數（瓶）統計人結論檢測人復核人 批號擦拭時間盤次染菌瓶數（瓶）統計人結批號擦拭時間盤次染菌瓶數（瓶）統計人結論檢測人復核人 批號手工加塞時間盤次染菌瓶數（瓶）統計人批號手工加塞時間盤次染菌瓶數（瓶）統計人結論檢測人復核人 QA需在現場進行監控，設備停30分鐘，結束后按照正批號停機開始時間盤次灌裝開始時間批號停機開始時間盤次灌裝開始時間染菌瓶數（瓶）統計人結論檢測人復核人 檢測結果見附件七..模擬灌裝試驗中相關注意事項TSB800010（300050瓶分鐘。培養基灌裝結束后，放于車間培養室內進行培養（23-287天，然后30-357天TSB的培養箱的溫度進行檢查一次，及時記錄；并在14天由質檢員、化驗室檢查員以及車間人員一起對TSB進行檢查，每瓶培養基在燈檢儀下仔細目測，透明、澄清、無混濁的培養基判為無微生物生長，培養基混無菌灌裝試驗過程模擬操作查及統計。取消配制和灌裝工段工器