制藥機械在設計結構、制造、技術性能方面如何滿足GMP要求國家經貿委制藥機械技術中心站金樹德一、引言回顧我國實施藥品生產質量管理規范（GMP）的歷程和對GMP規范的不斷再認識，從中積累了不少共識和體會。其中藥機設備能否符合GMP規范要求其產生的結果影響甚大。由于過去較長一段時間里，就藥機全行業而言，有一些企業的產品因不符合GMP規范要求，使藥廠的GMP改造留下種種煩惱和隱患的事，時有發生。藥機產品傳統的產品多，等級在80年代前的多，90年代水平，制作精良，符合GMP規范的少。故實施后的質量也不高，直接影響了我國推行GMP進展和水平，至今的情況尚未有徹底的改觀。不久我國即將加入WTO,又一次面臨著新的挑戰和機遇。在新的形勢下，藥機企業能否充分發揮配套作用，主動積極地成為實施GMP的主體單位，對于藥機企業的發展、生存關系十分重要。也是藥機企業參與國內外市場競爭的必備條件。為了全面、確切地理解GMP，不斷加深對GMP的再認識，并付諸實施，本文就藥機設備在制藥GMP這一特定條件下的產品設計、制造、技術性能等方面，應如何滿足GMP要求，提出實施技術要點，此乃投石問路。以推進藥機設備GMP規范的建立和完善。二、制藥機械GMP設計通則國家藥品監督管理局公布的〃藥品生產質量管理規范〃（1998年修訂）。對藥品生產操作全過程進行GMP要求和控制，同時也對制藥機械產品提出了相應的要求和專門的規定。其中第四章設備的第三十一條至第三十七條做出了原則性指令，對指令必須不折不扣的執行。通過對指令學習消化并結合藥機設備多品種的特點，加以拓展、延伸、細化，編制了制藥機械GMP設計通則并以通則為綱，貫徹到藥機設備的設計工作中去，其具體內容如下：1、設備的設計與安裝應符合藥品生產及工藝的要求，安全、穩定、可靠，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產操作和維修保養，并能防止差錯和交叉污染。2、設備的材質選擇應嚴格控制。與藥品直接接觸的零部件均應選用無毒、耐腐蝕，不與藥品發生化學變化或吸附藥品的材質。3、與藥品直接接觸的設備內表面及工作零件表面，盡可能不設計有臺、溝及外露的螺栓連接。表面應平整、光滑、無死角，易清洗與消毒。4、設備應不對裝置之外環境構成污染，鑒于每類設備所產生污染的情況不同，應采取防塵、防漏、隔熱、防噪聲等措施。5、在易燃易爆環境中的設備，應采用防爆電器并設有消除靜電及安全保險裝置。6、對注射藥物劑的灌裝設備除應處于相應的潔凈室內運行外，要按GMP要求，局部采用100級層流潔凈空氣保護下完成各個工序。7、藥液、注射用水及凈化壓縮空氣管道的設計應避免死角、盲管。材料應無毒，耐腐蝕。內表面應經電化拋光，易清洗。管道應標明管內物料流向。其制備、貯存和分配設備結構上應防止微生物的滋生和污染。管路的連接應采用快卸式連接，終端設過濾器。8、當驅動磨擦而產生的微量異物及潤滑無法避免時，應對其機件部位實施封閉并與工作室隔離，所用的潤滑劑不得對藥品、包裝容器等造成污染。對于必須進入工作室的機件也應采取隔離保護措施。9、設備清洗除采用一般方法外，最好配備就地清洗（CIP），就地滅菌（SIP）的潔凈、滅菌系統。10、設備設計應標準化、通用化、系列化和機電一體化。實現生產過程的連續密閉、自動檢測，是全面實施設備GMP要求的保證。11、涉及壓力容器，除符合本通則外，還應符合GB150—1998〃鋼制壓力容器〃有關規定。三、藥機設備GMP實施技術要點由于藥機設備從屬藥品工藝路線，品種繁多，各自的GMP要求也不同，為便于表述，以例舉典型的藥機設備來達到舉一反三的效果。（1）水、粉針生產聯動線1、安甑、抗生素瓶清洗機序號項目GMP實施技術要點1材質要求1.凡水、氣系統中的管道、管件、過濾器、噴針等都應采用優質奧氏體不銹鋼材料。2.選用其他材料必須耐腐蝕、不生銹。2清洗方法應基本或全部滿足下列」要求：1.外壁噴淋。2.容器灌滿水后經超聲波前處理。3.容器倒置、噴針插入式的水、氣多次交替沖洗，交替次數要滿足工藝要求。4.使用清洗介質為凈化壓縮空氣和注射用水（40℃—60℃）。3水氣系統1.清洗機的水、氣入口均需設置終端過濾器，過濾精度為0.45gmo2.如設循環水裝置，應有粗細二級過濾，過濾精度前者為3|im,后者為0.45gmo3.過濾器

上下部口應有排氣口和排放口（取樣口）。4.水、氣入口處和沖洗站點要有壓力顯示。5.過濾元件（濾芯）應選擇安全、耐用有效產品。6.所有管路連接都要采用易于清洗，不受污染的快卸式連接。7.各個噴射針的水、氣壓力及流量要分配均勻。4結構清洗區.應設置裝卸或移動方便的密閉良好的透明罩或門窗以利觀察和操作。區內產生的濕熱空氣能從排氣口逸出。.水箱設有溢流排放口及玻屑清掃孔，箱內超聲波換能器為浸埋式，其位置應使容器處于高效作用區域內。通過水箱的傳動軸，軸封結構要可靠、要無滴漏。3.傳動機構和潤滑與清洗區必須采用隔離布局。容器分離和噴針插入機構1.水中的容器從密集狀態到被單獨分離過程中，隔離裝置要可靠。順暢，并有排屑的能力。2.清洗噴針在插入容器時要有引導裝置,在推送過程中與引導器的接觸要緩沖柔和。進出裝置進瓶斗需有一定的容量，操作要方便。出瓶裝置要避免產生回流瓶及倒立瓶，出瓶應平整劃一。安全裝置要有機械過載保護裝置。通用、系列化部件更換少量零部件，適應多規格使用，如已完成通用,系列化產品,則為結構先進水平。控制功能：調節功能無級調速以適應調試和多規格的生產。連鎖功能發生如下情況清洗機或循環汞自動停機：1.沖洗點的水、氣壓力未達到設定值；2.超聲波裝置發生故障；3.過載；4.水箱水位過低。調試時上述有關功能不起作用。顯示功能；在聯動時，能顯示灌裝封口機的工作情況。聯動匹配功能受下工序滅菌干燥機、灌裝封口機停機指令控制：1.當溫度、層流風速低于設定值時；2.灌裝封口機進瓶網帶擁堵時。2、隧道式滅菌干燥機

庠成目GMP實施技術要點樹質.要求1.忌諦箱及第件.加熱部分的箱體及盥件.網帶都應呆用優質奧氏體不銹銅材料丫2發菌方法.遠紅外輻射加熱亞菌，基本符合GMP要求..凈化熱空氣層灌滅菌，能全面符合GMP要求.3.結檢常溫空氣凈化層流及凈化熱之氣循環層湍蕓置1.無確果取哪一科滅菌方法，在隧道天菌于域機前后必須設置常暹的1口口般凈化層流爰置，跳一不可.之熱風過遍元件必短承受400七左右的高溫，密封堇能保證在冷熱溫度變化下，仍能緊密連摟.三層流蕓置中，過媽元件上下要有足囑輯壓分配區，出鳳要南分布強.4.熱風循環風機要低噪聲耐高溫，且回滑可靠無臻漏.網融火盤傳動置1.水平或垂直鬧帶應南南觸糾正跑■篩.張緊.托壓輪奘置，之果用不銹鋼較編織陶帶.要求原編帆方向交叉的小程網帶間隔耕摟而成，麻帶兩惻厚樓點要網滑，長度要一致，4測試口與擋風閘瓶1.加溫區至少要設置3個因上遛度操其孔，其位置要含理商里，2,前后層底箱在過建元件上下部位開設逋孔樓口，3.在進出加熱程處及隧遒出口處，均要設置擋風閘根（高度可調》5控制功能.監視功能1對加熱元件的電流.電壓監視.1箱內溫度超溫報鬻，連鉞功能只用前后層虢及排風啟動后，才能開肩電加熱，蜩節功能.1.層靠風速.網帶帶速可無弱翅速.上電加熱分基本電熱和涮節電熱，,顯示功能1.落點探頭溫度盛示及予置;2溫度記錄｛有址或無紙記錄》三箱內風壓.風速正常顯示，聯動匹配功能1箱內遛座及層流風速未達到設定值時，能控制上工序跣瓶機停機工能樓受下工序控制，當感封機進瓶網帶擁堵時受控網帶停，疏松后國上控制如用PLC程控翱控制人機界面顯示，則為控制技術先進.3、安甑灌裝封口機序號項目GMP實施技術要點1材質要求與藥液接觸的零部件均應采用無毒，耐腐蝕，不與藥品發生化學變化或吸附的材質。2封口方法燃氣十氧助燃，淘汰溶封式封口。必須采用直立（或傾斜）旋轉拉絲式封口（鉗口位置于軟、硬處均可）。3灌液泵機械泵（金屬或非金屬），蠕動泵均可。在保證灌裝精度情況下，選用蠕動泵，對其清洗優于機械泵。4燃氣系統以適應多種燃氣使用為佳。系統的氣路分配要求均勻，控制調節有效可靠，系

統中必須設置防回火裝置。5結構：100級凈化層流保護罩灌裝、封口必須在100級凈化層流環境下完成。層流裝置中，過濾兀件上下要有足夠靜壓分配區，出風要有分布板。缺瓶止灌機構止灌動作要求準確可靠，基本無故障。如無此機構不符合GMP要求。裝量調節機構機械泵的裝量調節機構應設粗調和細調兩功能。蠕動泵由“電控”來完成。二者裝量誤差必須符合有關標準。復合迥轉伺服機構及迥轉往復跟隨機構此類機構是國際同類產品常用機構，其運行性能良好。通用、系列化部件更換少量零部件，適應多規格使用。排廢氣裝置吸頭位置應安排在操作者位置的對側。6控制功能：連鎖功能層流不啟動，不能進行灌裝和封口操作。顯示功能產量自動計數；層流箱風壓顯示。調節功能主軸轉速及層流風速能無級調速。監視功能發生燃氣熄火自動切斷氣源，主機每次停機鉗口自動停高位。聯動匹配功能進瓶網帶儲瓶擁堵，指令停網帶及洗瓶機。當疏松至一定程度后指令解除。少瓶時指令個別傳送機構暫停，但已送出瓶子仍能繼續進行灌裝和封口，直至送入出瓶斗。狀態正常后自動恢復正常操作。以上控制功能如能全面實施，在控制上全面符合了GMP要求。4、抗生素玻璃瓶粉劑分裝機

序號項目GMP實施技術要點.1物質要求1.凡與藥品直橫摟觸的孽部件應果用不與藥品發生化學變牝.不吸收驗品BW.?1——…——""氣裝方法1.黑聲蛹桿丈｛單苗頭）或氣底式｛單.客孔）分裝均可卻能適應國標抗生備模制或管制瓶的分裝；.百般局部層流裝置1.瀛機進瓶.分裝壓塞小顏在1口口載潔凈層施區內進行，層流可果需垂直取水平形式.?。層竟應自成循環系統｛附設吸風口及予過旗盟］,4穗胺塞輸送及壓塞機構；1.果用低噴聲電磁震蕩輸送接式機械輸送盤均可.?*輸送盤內矯正耨功能應壽烈，鏡剔除或矯正反向.重疊戚塞,假膠塞均為連續進入就遒，牡遒不卡塞.*搔塞《直空或機械夾）.壓塞動作卷定可靠，基本不掉塞」儲.輸粉及分裝機勒.秋分愛方法不同，有相應的配套機構..陜配套機構均要求葡單.易拆袋和清洗，密閉性鎊好，無酰?,偶精箱應有觀察窗.三裝量誤差應將合工藝城有關標推要束，分袋時藥粉不推受污染輸送瓶機構.1,輸送瓶機梅可果用各種組言形式，N機構中應育留瓶剔除.過轂保護裝置，3；輸送交樓過度應平卷，其本無映瓶，a控制功能：監視功能；當機械過載分裝螺桿旅擦軌道.無塞｛無儲鼓｝時自動停機，缺瓶時不分爰，貌遒不下塞，連鎖功能;.應在局部層清層前后方能進行主機操住，調節功能；1主機運行無班涮速，辦臟塞輸送速度可調.顯示功能；1.產黃自動計數，N故障反息滯風反指示，三如氣流分裝則有吸粉直空.血粉的凈牝壓縮空，壓力指示，聯動匹配功能前后設置相應的傳接器以控制上下工庠1設備）運行情況，予思智能功能，1.粉斗粉面自前控制飛M應用PC機控制，裝后予置，在懶矍」三應用PC機控制，完成自動稱量與調整，不合格品自動剔除，（2）沸騰制粒機（基本型）序項GMP實施技術要點1材質要求.凡與物料接觸的部位，應系用不與物料發生化學反應或吸附的材質，板材覷后需經拋光，粗糙度RaW0.25,以鏡面板為隹，.選用的跚函.墊.管道（非金屬）均應無毒.無味.無顆粒脫落.耐腐蝕的材質，2空氣處理單元1.系用蒸食或電加熱的熱交換器，蒸代流最一般由苞膜調節儷控制2,進入流化床的熱風在被加熱前后應經過緘器過攜，如考慮地區氣候影響，尚需增加吸濕警槽旅，使進風具有恒定的圉度，3結構：窗體及流化床（料車）.沸聘制粒機的管體應具有足夠強度和剛性，并控制其成形后的形位公差，.窗體上應設置不同高度位置的噴槍安爰孔，.流化床的氣流分配器和開孔面積必須適合物料的料性并能形成良好流化狀態..流化床與曾體間由密封函密封，密封壓力由流化床上下升降頂壓過緘罌.該裝置由攜袋.氣缸笈動換粉（或空氣脈沖挽給）及升降機構組成，.換粉效果要好，且要低嗓聲，噴霧裝置.帽槍痂頭出口處應不縉快.不堵塞，使用的氣源應經凈化處理，.輸送砧結劑的嫣動泵流最可調.模塊式多功能在同一臺設備上逋過更換少最的部件，能夠進行造粒.顆棍口藥片的包衣警多泡工藝要求，以拓展基本型制粒機的使用，4清洗方式.人工消洗..改進氣流分配器及抖粉過緘器結構，進行沸聘制粒機超壓設計等5測試及取祥口.流化床部位開設取樣口，.給各種控制功能傳感器留有測試孔.6控制功能：溫度控制在進風和廢氣排放口.流化造粒室處放置溫度傳感器，顯示功能.上述傳燃器的溫度顯示，.流化床.過攜器壓力降顯示警，調節功能.蒸代流最潮節.干燥.造粒時熱風溫度可予置調節..噴霧速度調節，監視功能電流過軟保護以上控制功能如由PLO可編程控融制和人機界面顯示，則其控制技術為先進.7防爆型制粒機的防爆措施，.設置壓力定向泄爆門和逋遒,.在泄爆門處設置限位開關，使泄堀瞬時予以樓逋，切斷電俅和關閉進出風管聞門，.操作處系用隔離技術，以氣電轉換器來實施防爆要求，.在防爆區內電視.電氣設備.電氣元件皆應系用防爆型，四、GMP對藥機制造中的要求（1）進行全員GMP培訓，通過培訓加強提高領導干部、管理人員，專業技術人員、生產工人對藥機產品符合GMP要求的必要性、緊迫性、可行性的意識。以往藥品生產與設備制造客觀上有行業隔斷原因，加之未能形成主動態的局面，影響了產品適應性。（2）貫徹實施ISO9001（質量體系設計、開發、制造、安裝和的質量保證模式），運用計算機輔助設計（CAD）、計算機輔助制造（CAM）。（3）配備必要的測試儀器、儀表和設備，建立產品調試室。產品的技術性能應以實測數據為準。某些測試項目，因藥機企業環境，物料等條件所限，應積極主動與藥廠協作，加以完整。在藥廠生產GMP驗證時應予以配合。（4）規范崗位操作、嚴肅工藝紀律。產品組裝過程中認真做好清洗工作，對有凈化層流要求及直接接觸藥物部位的尤為重要。（5）重視外購物品質量管理，以提高藥機產品質量。（6）提供技術資料1、應符合國家及行業有關標準。2、能滿足用戶在設計選型、設備布置、安裝調試、GMP生產認證、操作、維護、保養等方面的要求。3、產品主要配套件供應商評審定點單位情況。流態化制劑設備的應用技術常州市佳發制粒干燥設備廠鄒龍貴流態化制劑設備，因其具備良好的流態操作過程，氣固兩相大面積接觸，傳熱傳質快，較傳統工藝成倍提高工作效率；同時良好的流態操作過程，使其完成的劑型真球度高，流動性好。因此，本世紀中葉自發明以來，在制藥界得以廣泛應用。我國自八十年代由德國GLATT公司、瑞士AEROMATIC公司、日本友誼株式會社引進的沸騰制粒、包衣設備，在制藥界得以良好運用，由此推動了我國藥品生產的GMP實施。有計劃地消化吸收新一代制劑裝備，是我國八五、九五計劃的主要課題，經過十多年的努力，目前國產流態化制劑裝備已具有國際八十年代中期水平，基本替代了進口，少量設備開始進入國際市場。

從早期的一步制粒發展到現在的片劑、沖劑制粒，微粒、微丸制備，包衣、混合、整粒、分級及篩選等領域，產品已形成系列化。然而實際并不樂觀，僅沸騰制粒機產品國內生產廠家已達二十余家，裝備在生產線的亦有數百臺之多，但卻是喜憂參半。據不完全統計，有近一半的沸騰制粒機只能作為沸騰干燥用或未能正常使用，其基本原因歸納為：（1）國產制粒機是在GLATT的WSG120和日本友誼的FL120基礎上測繪而來，其型式單一，無法實現多品種、多劑型的工藝要求。（2）流態化制劑設備是制劑工藝技術與流態化技術的綜合應用，盡管國內生產廠家不少，但具有成熟工藝的只有少數幾家，無法滿足種類繁多的生產要求。（3）國內企業還停滯于照圖施工模式，缺乏制劑工藝技術和進行工藝試驗的必要條件。（4）傳統工藝的制約：改變擠壓工藝，調節藥品輔料比例以及主輔料的結合方式，是制粒機能良好運行的必需工作。筆者十余年來就沸騰制粒、制丸、包衣設備在中西藥及食品生產中的應用，作過系列化設計工作，于本文加以介紹，以供工程設計選型。一、流化床制粒機（1）標準型該型式為測繪GLATT的WSG型。圖1FL圖1FL沸騰制粒機圖2FL&C沸騰制粒機圖3FLA沸騰制粒機 圖4FL&B沸騰制粒機其特點為：a）單清灰系統：關閉風門，流態化停止，清灰徹底，細粉少。b）單清灰系統：由于操作過程中有死床狀態，不適合粘性、熱熔性物料造粒。c）間隙式清灰：要求噴槍絕無滴漏，霧化器要求高，控制繁瑣。d）對比重偏差大的物料不宜選用。本機型目前已較少采用。如圖2,該型式為測繪日本友誼FL120機型。其特點為：a）脈沖反吹清灰：連續噴霧，霧化均勻穩定，成品粒度范圍小。b）連續流化過程：對粘性、熱熔性物料不易結塊，成粒粒度均勻。c）對比重偏差大的物料及吸潮性物料不宜選用。（2）雙風門清灰型（FL—A型）如圖3,該機型是結合單風門清灰與脈沖連續噴霧的特點所開發的適用改進型。其特點為：a）關風門清灰：過濾帶上粉塵可降至底部流化區，與潤濕的顆粒或粘結劑結合成粒。6）雙風門交替清灰：連續噴霧，霧化器控制簡單，無死床過程，對粘性和熱熔性物料較為適用，成品粒度均勻。c）對比重偏差大的物料不宜選用。應用：四川智強集團（FL500A）、日本ITK株式會社（FL120A）、美國大華藥業公司（FL200A）（3）強化粉塵沉降型

如圖4,該型式與FL-A結構一致，區別在于中筒體按H12D設計。其特點為：a）隨氣流輸送的粉塵，有足夠的時間完成降速過程，降至流化床，布袋附粉極少。b）本型式適合比重較小的物料制粒或干燥.應用：山東維紡四藥廠（FL200A）、廣東星湖味精集團（FL120A）。如圖5,該型式是設備中筒體為一倒錐型結構。圖5LDP圖5LDP流化制粒干燥機圖6自動進料圖7封閉進出料圖8GFZ真空沸騰設備圖7封閉進出料其特點為：a）沿軸線空塔截面積增加，風速降低，粉塵降速過程強化，同時設備高度降低。b）本型式適合比重較輕的物料造粒或微粉干燥，微粒著色、掩味及包衣，微粒制備。應用：珠海寵物用品廠（LDP300A）、唐山市冀東溶劑廠（LDP120）。（4）密閉操作型如圖6,本機是氣流輸送進料型，運用氣流輸送，在負壓條件下運用引風機，實現自動封進料，避免了粉塵飛揚，符合GMP衛生規范。應用：四川龍蟒集團（FL500A）、江蘇靖江江鴻化工廠（FL120A）。如圖7,本機型為全封閉自動進出料型式。其特點為：a）運用氣流進料，無粉塵飛揚。b）工作完畢，錐形流化多孔板中心的升降閥門下移，物料進入料倉。c）閉裝卸料，無粉塵飛揚、外泄，滿足GMP規范。應用：四川龍蟒集團（FL500A）、江蘇靖江江鴻化工廠（FL120A）。如圖8,本機型為筆者95年設計的專利產品。其特點為：a）在真空狀態下，實現流化。對于熱敏性物料，較真空干燥效率提高數倍至數十倍。b）全封閉循環系，有利于回收有機溶液劑，降低生產成本。c）運用羅茨風機，確保系統流量不變。d）水份揮發后由真空泵抽出。e）利用大部份尾氣循環，較開式系統提高熱效率15%——35%。本機適用于易燃，易爆場合制粒，含有機溶液劑物料制粒及包衣。二、流化床制粒包衣機（1）顆粒包衣型如圖9,該型式為上錐型一下圓柱型的流化床。其特點為：a）底噴方式：包衣液霧粒到達顆粒行程短，增強了附著力，包衣材料損失少。b）流化床中心為稀相流化區，形成規則的噴泉流，顆粒包衣均勻。應用：天津微生物研究所仆115人）、北京倍生制藥公司（FL5、XLB15、LDP5）杭州高成食品添加劑廠（FL120A）、福州龍馬集（LDP120）。

圖9LDP圖9LDP流化顆粒包衣機（2）微粉包衣型如圖10,該型式為倒錐型中筒體一錐型流化床。其特點為：a）底噴方式包衣：包衣液霧粒到達顆粒行程短，增強了附著力，包衣材料損失少.b）流化床中心為稀相流化過程，外環為濃相流化區，因而形成規則的噴泉流，顆粒包衣均勻.c）倒錐形中筒體：強化粉塵沉降，減少到達布袋的機會，實現均勻包衣.^雙風門清灰系統：使到達過濾器的粉塵及時返回流化床完成包衣過程.本機型適合微膠囊包衣，微粒制備，微粒包衣。應用：貴州益佰制藥公司（LDP120）、香港陳李濟（美國）公司（LDP300）。（1）流化床制丸包衣機如圖11,該機型為具備倒錐中筒體一側噴式旋轉流化床。其特點為：a）側噴流化床：包衣液霧粒到達顆粒的行程短，增強了附著力，包衣材料損失少。b）轉子的旋轉運動同環隙氣流舉升相結合：物料受到空氣浮力、轉子旋轉的離心力及轉子的摩擦力作用，呈環形繩股狀態，成丸真球度極高，表面致密，有利于包衣。c）倒錐中筒體設計：粉塵沉降強化，利于粉末制丸及母粒放大。d）雙風門清灰系統：達到過濾粉塵及時返回流化床，完成包衣過程。e）流態化操作：風量大，干燥速度快，操作時間