第13章

治療中樞神經系統退行性疾病藥

2021/5/71中樞神經系統退行性疾病中樞神經系統退行性疾病是指一組由慢性進行性的中樞神經組織退行性變性而產生的疾病的總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發生神經元退行變性、丟失。主要疾病包括帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、肌萎縮側索硬化（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。2021/5/72第一節抗帕金森病藥

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系基底神經節功能紊亂引起的一種慢性中樞神經系統神經退行性疾病，由英國人JamesParkinson于1817年首次描述。

2021/5/73Pakinsondisease,也稱震顫麻痹

病變部位：黑質－紋狀體(substantianigra)(striatum)病因：黑質－紋狀體內多巴胺神經功能障礙二種神經DA能神經Ch能神經黑質病變→DA能功能↓Ch能功能↑2021/5/74PD主要臨床表現主要癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢步態異常初發癥狀：震顫最多(60%~70%)，步行障礙(12%)、肌強直(10%)、運動遲緩(10%)多在60歲后發病，起病隱匿，緩慢進展，逐漸加劇2021/5/75病因及發病機制1．年齡老化黑質DA能神經元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質隨年齡增長逐年減少。但老年人發病者僅是少數，因此，只是PD發病的促發因素。

2021/5/76病因及發病機制2．環境因素80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)給猴注射后出現酷似人類原發性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應。MPTP在腦內通過一系列的生化反應，導致DA能神經元變性。環境中與MPTP分子結構類似的工農業毒素可能是PD病因之一

2021/5/77病因及發病機制3．遺傳因素PD在一些家族中呈聚集現象；約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳；細胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一；少數家族性PD與a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突變密切相關2021/5/78病理主要病理改變是黑質致密部DA能神經元變性、缺失出現癥狀時DA能神經元常丟失50%以上，癥狀明顯時神經元丟失嚴重。2021/5/79病理生理基礎黑質-紋狀體多巴胺系統功能紊亂，多巴胺含量顯著減少(80%~99%)該生化異常與臨床癥狀嚴重程度成正比2021/5/7109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:02:39PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711生化病理-帕金森病基底節神經生化病理學DA神經元變性(黑圈及虛線)破壞紋狀體GABA神經元的多巴胺抑制與ACh興奮的平衡凈效應是增加紋狀體GABA釋放2021/5/712多巴胺的合成和代謝

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司來吉蘭SODReserpine硝替卡朋司來吉蘭AmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑2021/5/713藥物治療與療效評價目前藥物治療并不能完全治愈該病，但若正確使用可顯著改善患者的生活質量。根據藥理作用機制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥物合用可增強療效。兩類藥物的治療作用目標都在于恢復DA能和ACh神經系統功能的平衡狀態。2021/5/714機制：補充外源性多巴胺前體左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物--“金標準”一、擬多巴胺藥2021/5/715擬多巴胺類藥分類多巴胺前體藥：L-DOPAL-DOPA增效藥（1）AADC抑制藥：卡比多巴

（2）MAO-B抑制藥：司來吉蘭

（3）COMT抑制藥：硝替卡朋多巴胺受體(D2-like)激動藥：溴隱亭促多巴胺釋放藥：金剛烷胺2021/5/716

Levodopa,L-dopa是兒茶酚胺類神經遞質酶促合成過程中的中間代謝產物，也是DA遞質的前體物質，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。(1)多巴胺前體藥：左旋多巴Levodopa2021/5/717藥代學口服后主要在小腸經主動轉運吸收胃排空延緩和胃內酸度增加可降低其生物利用度95%被脫羧酶脫羧,并有首關消除僅1%的原形藥物可到達腦內外周脫羧酶抑制藥顯著增加原形藥物透過血腦屏障2021/5/718左旋多巴（levodopa，L-dopa）治療作用多巴脫羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反應L-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代謝在腸壁內脫羧酶(AADC)多巴胺在外周細胞（胞漿）10%進入循環、外周組織高香草酸，苦杏仁酸極少量（1%）進入中樞腦內2021/5/719療效以及作用特點L-dopa的作用具有以下特點：奏效慢，用藥2-3周后才出現體征的改善，1-6個月后才獲得最大療效。對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及老年者患者效果較差。肌肉僵直、運動困難好，震顫差。對氯丙嗪引起的錐體外系反應無效。2021/5/720治療原則從小劑量開始，緩慢遞增劑量。劑量應個體化，根據患者年齡、癥狀類型、嚴重程度、有無合并癥等選擇藥物及劑量2021/5/721藥物相互作用

1.禁止同時服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，進入腦循環L-dopa↓，↓療效、↑不良反應

2.不宜合用吩噻嗪類，利血平因吩噻嗪類、利血平等通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲存而引起藥源性帕金森氏綜合征,它們可拮抗L-dopa的作用2021/5/722

3.禁止同時服用MAO-A抑制劑

因可阻斷NA代謝,升高血中NA濃度,升高血壓可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻斷劑,可減少L-dopa的不良反應藥物相互作用2021/5/723【不良反應】與刺激胃腸道興奮中樞催吐感受器的D2受體有關。飯后服或劑量遞增減速可減輕癥狀。體位性低血壓、心律失常興奮，焦慮等，與DA作用于大腦邊緣葉有關，減量或換藥。治療：氯氮平①老年人出現頭面部多種不自主運動；年輕者出現舞蹈癥；②開關現象：突然發生短暫少動后又突然自然恢復。胃腸道反應

心血管反應

精神癥狀運動癥狀

2021/5/724二、多巴胺增效藥：酶抑制劑AADC抑制藥MAO-B抑制藥COMT抑制藥2021/5/725(1)AADC抑制劑：卡比多巴外周脫羧酶抑制劑，不能通過血腦屏障，對中樞的脫羧酶無作用，單用無意義。與L-dopa伍用減少其在外周脫羧，增加進入CNS的L-dopa，提高療效、減少副作用2021/5/726

兩藥合用的優點如下：（1）減少L-dopa最適劑量；（2）明顯減輕或防止L-dopa對心臟的毒副作用；（3）在治療開始時能更快地達到L-dopa的有效劑量。

2021/5/7272021/5/728(2)MAO-BInhibitor

司來吉蘭SelegilineA:Selegiline是選擇性極高的MAO-B抑制劑。可選擇性抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結果是基底神經節中保存了DA，從而加強L-dopa的療效。B:本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應激過程中OH-自由基的形成，從而保護黑質DA神經元，延緩PD癥狀的發展。2021/5/729(3)COMT抑制藥ADCC——DACOMT——3-O-甲基多巴（3-OMD）

3-OMD與L-DOPA競爭轉運載體——減少L-DOPA進入腦組織L-DOPA2021/5/730硝替卡朋（nitecapone）1.不通過血腦屏障，僅在外周抑制COMT，增加L-DOPA進入中樞。2.對中樞COMT無效。托卡朋（tocapone）安托卡朋（entacapone）抑制外周COMT（增加L-DOPA進入中樞）抑制中樞COMT（DA中樞代謝↓）2.應用：更適合癥狀波動患者3.常見不良反應：腹瀉2021/5/731Pharmacologicaleffects-對黑質-紋狀體內DA受體有強激動作用-對外周α-R有弱激動作用溴隱亭（bromocriptine）長期用L-dopa療效減弱。DA-R激動劑直接激動DA受體，仍可獲得療效-對結節漏斗處DA-R有選擇激動作用，減少催乳素釋放(三)中樞多巴胺受體激動劑2021/5/732影響DA釋放與再攝取藥緩解PD癥狀作用>抗膽堿藥。起效快，用藥數天達最大療效，持續短，連用6-8周后療效↓。與抗膽堿藥、復方多巴制劑合用—協同2、抑制神經末梢對DA再攝取3、對DA受體有一定的直接興奮作用4、有部分抗膽堿作用1、促進紋狀體殘存的完整DA能神經元釋放DA金剛烷胺（amantadine)PharmacologicaleffectsClinicaluses2021/5/733二、中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中ACh的作用，其療效不如左旋多巴。主要適用于：(1)輕癥患者；(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；(3)治療抗精神病藥所致錐體外系反應；(4)與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進一步改善；2021/5/734特點：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺②對震顫療效較好，對僵直及運動遲緩較差③對抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效④用于輕癥患者⑤不良反應比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿潴留等。苯海索trihexyphenidyl（安坦，Artane）2021/5/735第二節治療阿爾茨海默病藥隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經成為威脅人類晚年生活質量的主要疾病之一，其發病率呈逐年上升的趨勢。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。2021/5/736癡呆原因：

變性疾病：阿爾茨海默病、帕金森病、老年性舞蹈病、肝豆狀核變性血管性疾病：多梗塞性癡呆、皮質下白質腦病損傷：拳擊家癡呆、腦外傷后、腦缺氧后、蛛網膜下腔出血、一氧化碳中毒感染：腦炎、腦膜炎后、克-雅病、艾滋病2021/5/737阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內老年斑、腦血管沉淀物和神經原纖維纏結。2021/5/738阿爾茨海默病的病理特征細胞外神經炎性斑塊(neuriticplaques)主要成分:β-淀粉樣蛋白(-amyloid，A)細胞內神經纖維纏結(neurofibrillarytangles)主要成分:蛋白高磷酸化使該蛋白與微管解離，形成聚集2021/5/739主要癥狀進行性記憶損害認知功能障礙行為改變：妄想、偏執、社會恰當性喪失進行性語言功能降低2021/5/740主要治療藥物：一、AChE抑制劑二、M受體激動藥三、NMDA受體非競爭性拮抗藥阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)2021/5/741一、膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine）第一代產品[體內過程]1.PO或注射給藥2.食物影響吸收，易通過血腦屏障，全身分布[藥理作用]改善藥物、缺氧、老化等引起的學習記憶能力的降低1.可逆性抑制AChE，中樞ACh↑2.激動M、N受體，促進Ach、NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）、5－HT等釋放3.改善中樞對葡萄糖的利用2021/5/742[臨床應用]與卵磷脂合用治療AD，提高認知、自理能力，為目前最有效藥物。[不良反應]肝臟毒性(25%)，停藥可恢復；1/3胃腸反應[藥物相互作用]1.改變茶堿的代謝途徑2.西米替丁升高tacrine的血漿藥物濃度3.合用磷脂類增強tacrine對AD的療效2021/5/743多奈哌齊（donepezil）1