ARB與卒中危險因素管理科素亞王馨楠內容4卒中的危險因素123不同國家卒中二級預防用藥比對ARB應用于卒中預防的臨床證據卒中的發病率及危害性全國病例700萬每年新發病例250萬每年死于卒中150萬中國腦卒中占總死因第一位每12秒有一個中國人發生卒中每21秒有一個中國人死于卒中2010中國高血壓防治指南卒中危險因素不可干預的危險因素年齡性別低出生體重種族遺傳因素證據充分的可干預危險因素高血壓吸煙糖尿病血脂異常心房顫動其他心臟疾病無癥狀的頸動脈狹窄鐮狀細胞病絕經后激素療法口服避孕藥（OC）的應用飲食與營養缺乏體力活動肥胖和體脂分布尚未充分證實或可干預的潛在危險因素偏頭痛代謝綜合征飲酒藥物濫用睡眠呼吸障礙高同型半胱氨酸血癥脂蛋白α升高高凝狀態感染和炎癥/content/42/2/517.short1)JAMA,19912)BrMedJ,19853)Lancet,19974)JHypertens,19965)JHypertens,19986)HypertensRes,2000USAEnglandEuropeChinaChinaJapan卒中心肌梗死事件/1000患者年051015SHEP1MRC2Syst-Eur35.24.48.110.37.95.5STONE4Syst-China5NICS-EH622.5412.91616我國和日本人群血壓增高對卒中發病的風險強度是西方人群的1.5倍我國發生卒中的危險因素有40-50%歸于高血壓王薇，趙冬，劉靜，等;中華內科雜志,2004,43:730-734高血壓是腦卒中和TIA的主要危險因素

亞洲高血壓患者是卒中高發人群LVH:腦卒中的危險因素VerdecchiaPetal,Circulation2001;104:2039-2044.3530252015105035302520151050024681012024681012心電圖超聲心動圖LVH+LVH+P=0.0001P=0.0001LVH-LVH-LVH-LVH+LVH-LVH+2.040.730.571.50隨訪年隨訪年腦血管事件累計發生率%腦血管事件每百人年發生率32103210尿酸升高與卒中獨立相關

一項對16項隨機臨床試驗進行的meta分析，共納入238,449例成人，試圖探查高尿酸血癥與卒中發生率、致死率的關系。Kim研究：不同臨床試驗中高尿酸血癥與卒中發生率的相對風險比（RR）對年齡、高血壓、糖尿病、血脂等因素校正后，高尿酸血癥令卒中發生風險升高47%。47%SeoYoungKimetal.ArthritisRheum.2009;61(7):885–892.內容卒中的危險因素123不同國家卒中二級預防用藥比對ARB應用于卒中預防的臨床證據2011年ESC年會公布：PURE研究PURE

(ProspectiveUrbanRuralEpidemiology)研究17個高中低收入國家

628個城市及農村社區153,996例35-70歲成人歷時7年（2003.1-2009.12）

目的：評估有冠心病或卒中病史的患者心血管病二級預防藥物(抗血小板藥、BB、ACEI或ARB、他汀)的使用情況Lancet2011;378:1231–43不同收入國家卒中二級預防降壓藥使用情況高收入國家中高收入國家中低收入國家低收入國家Lancet2011;378:1231–43不同地區卒中二級預防降壓藥使用情況北美歐洲(323)南美(428)中國(872)馬來西亞(193)非洲(91)南亞(316)中東(69)Lancet2011;378:1231–43內容4卒中的危險因素123不同國家卒中二級預防用藥比對ARB應用于卒中預防的臨床證據意向性治療

科素亞100mg

降低致死/非致死性卒中氯沙坦阿替洛爾校正后的風險下降24·9%,p=0·001未校正的風險下降25·8%,p=0.0006發生首次事件的患者比例(%)

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30364248546066月BDahlofetal.Lancet2002;359:995-100325%VerdecchiaPetal,Circulation2001;104:2039-2044.ARB降低卒中發生的作用優于ACEI對直接比較ARB與ACEI心血管保護作用8個大型臨床研究進行Meta分析，49924名患者中1273例發生卒中；預防卒中發生，ARB優于ACEI(比值比0.92,p=0.037)；JournalofHypertension2008,26:1282–1289卒中二級預防：MOSES研究背景及假設研究背景：PROGRESS研究是ACEI與安慰劑在高血壓患者卒中二級預防中進行比較的研究，ACEI組卒中降低28%。但尚無不同降壓藥在卒中二級預防中比較的研究。假設：在高血壓卒中患者中，在降壓程度相同的情況下，依普沙坦較尼莫地平降低心、腦血管事件發病率和死亡率。選擇這兩種藥物是由于大量的沙坦已被證實具有腦保護作用，而尼莫地平在Syst-Eur中證實可減少新發卒中和癡呆。JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.MOSES研究降壓療效血壓(mmHg)160-140-120-100-80-60-036361218243648月周SBPDBP依普沙坦尼群地平137/81136/80JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.1405例患有高血壓病及2年內發生過1次卒中或TIA的患者隨機分為依普沙坦和尼群地平組。MOSES-卒中和TIA復發150-

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0-02505001000125015001750天事件數依普沙坦750尼群地平依普沙坦降低危險性25%(p=0.02)JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.兩組間血壓降幅相似的情況下，依普沙坦組總的卒中和TIA復發事件較少（發病密度比（incidencedensityratio，IDR）0.75,95%CI0.58-0.97）主要終點事件也顯著減少（包括死亡、心血管事件、腦血管事件）IDR0.79,95%CI0.66-0.96.MOSES研究結果——主要終點隨訪期間兩組主要終點事件發生例數IDR=0.79，95%CI:0.66-0.96，P=0.014JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.MOSES研究結果——次要終點JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.降壓幅度與心腦血管事件降低的關系MRLawBMJ2009;338:b1665迄今最大規模有關降壓試驗的Meta分析，納入了1966-2007年完成的147項隨機臨床試驗，共計958,000例患者降低冠心病事件和卒中的百分比(%)治療中收縮壓降低情況（mmHg）70-7960-6950-5970-7960-6950-59冠心病卒中0102030406080冠心病事件卒中事件五類降壓藥標準劑量降壓幅度相當BMJ.2003Jun28;326(7404):1427.薈萃了涉及噻嗪類利尿劑、β阻滯劑、ACEI、ARB、CCB五類降壓藥的354個隨機、雙盲、安慰劑對照研究，40,000名患者。五類降壓藥具有相似的血壓降幅標準劑量時平均SBP降9.1mmHg，DBP降5.5mmHg五大類藥物單藥降壓幅度相當MRLawetal,BMJ2003;326;1427-doi:10.1136薈萃了涉及噻嗪類利尿劑、β阻滯劑、ACEI、ARB、CCB五類降壓藥的354個隨機、雙盲、安慰劑對照研究，40,000名患者。血壓在154/97mmHg時，五類降壓藥物標準劑量下，平均血壓降幅為9.1/5.5mmHg不同降壓藥物對LVH逆轉的影響Klingbeil,etal.AmJMed2003(*)indicatesP<0.05versusbeta-blockers,(?)indicatesP<0.01versusbeta-blockers科素亞100mg

有效減少高血壓患者房顫復發房顫復發比例%使用不同藥物劑量房顫復發比例FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–505mg50mg10mg100mg15mg150mg科素亞100mg

降低合并房顫者卒中的風險Dalh?fBetal.PresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress;Berlin,Germany;August31–September4,2002.Poster2163.校正后風險下降49%,P=0.018

發生首次事件的患者比例(%)0642301218243648546066事件（月）阿替洛爾氯沙坦2025151050致死和非致死性卒中49%科素亞100mg

ICARUS:逆轉頸動脈肥厚氯沙坦(n=19)阿替洛爾(n=20)內膜-中膜截面積的變化（%）-7.9%-1.7%P＜0.05Olsenetal:unpublisheddata.-9-8-7-6-5-4-3-2-10第3年較基線的變化ARBvs.CCB減少

高血壓高危患者新發糖尿病比例

研究背景：CASE-J研究（theCandesartanAntihypertensiveSurvivalEvaluationinJapan）證實，在3.2年隨訪期間，ARB坎地沙坦與CCB氨氯地平在高血壓高危患者中心血管事件發生率無差別，但ARB組新發糖尿病比例顯著降低，假設延長隨訪時間，兩組結果是否會有不同？2232人同意參與延長的3年研究。HypertensionResearch(2011)34,1295-1301.CASE-JEx研究血壓控制情況13575HypertensionResearch(2011)34,1295-1301.CASE-JEx研究

首要終點：心血管事件發生率ARBCCBHypertensionResearch(2011)34,1295-1301.ARBCCBCASE-JEx研究

ARB較CCB降低新發糖尿病29%ARBCCB29%HypertensionResearch(2011)34,1295-1301.ARBCCBARB對肥胖者減少新發糖尿病更明顯ARBCCBHypertensionResearch(2011)34,1295-1301.不同降壓藥與HTN患者痛風發病相對風險

利尿劑BBCCBACEI氯沙坦氯沙坦以外的ARBRR值匯總了2000-2007年英國普通醫療實踐研究數據庫，24768例年齡為20-79歲的成年痛風患者，50000例隨機配對對照組樣本。旨在研究高血壓患者中應用降壓藥物與痛風發生風險之間的獨立相關性。BMJ.2012Jan12;344:d8190.doi:10.1136/bmj.d8190.氯沙坦通過阻斷URAT1抑制尿酸吸收監修：鳥取大學大學院醫學系研究科再生醫療學部門教授久留一郎

URAT1阻斷→阻斷尿酸重吸收尿酸重吸收URAT1尿酸排出尿酸尿細管細胞腎小管氯沙坦尿酸重吸收腎小管上皮細胞EnomotoSetal.Nature2002;417(6887):447-52.使用ARB降低卒中嚴重程度回顧性分析1968名首發急性腦梗塞住院的患者，采用改良的Ranke評分（mRS）評估卒中嚴重程度及預后，以評判卒中前應用抗高血壓藥對卒中嚴重程度及預后的影響。JournalofHypertension2010,28:575–581.嚴重卒中（mRS3-6分）的百分比P<0.01P<0.01使用ARB與卒中預后的關系Journal

ofHypertension2010,28:575–581.預后好（mRS≤2分）占ARB或非ARB組的百分比P=0.029內容卒中的危險因素123不同國家卒中二級預防用藥比對ARB應用于卒中預防的臨床證據RAS系統的組成成分ACEIsARBN.S.Kalupahana&N.Moustaid-Moussaobesityreviews.2011Oct.312009年6月Stroke：

抗高血壓治療與卒中預防：ARB優于其他降壓藥物嗎？

結論：抗高血壓治療保護患者預防卒中及卒中再發非常有效。即使單純降壓效應即是腦血管保護的最重要因素，而既往研究及薈萃分析均提示：在所有抗高血壓藥物類別中，ARB比其他藥物更具保護作用。這種保護作用的可能解釋包括對其他心血管危險因素和器官損害（左室及心房重構）的益處，但AT2激活后介導的直接神經保護作用也很重要。TherAdvCardiovascDis.2009Jun;3(3):197-204小結高血壓、高脂血癥、房顫、左室肥厚、高尿酸血癥、糖尿病等為卒中的可控危險因素AngⅡ在高血壓、動脈粥樣硬化、房顫、左室肥厚、胰島素抵抗等方面扮演不良角色ARB全面干預卒中可控危險因素科素亞100mg強效平穩持久降壓，減少新發房顫，逆轉左室肥厚，減少尿酸吸收科素亞100mg降低致死/非致死性卒中達25%，降低合并房顫患者卒中風險達49%ThankYou!ARB和ACEI的區別ACEI：(-)AngⅠ轉換成AngⅡ(-)緩激肽降解ARB：(-)AngⅡ與AT1R結合(+)AngⅡ與AT2R結合部分AngⅡ是由組織蛋白酶和糜酶途徑從血管緊張素原轉化而來，特別是在局部RAS中，此途徑不能被ACEI抑制1ARB能帶來更充分的RAS阻斷和雙重保護N.S.Kalupahana&N.Moustaid-Moussaobesityreviews.2011Oct.31AngⅡ——直接與間接的靶器官損傷血管緊張素II死亡↓ 腎小球濾過率下降

蛋白尿/白蛋白尿

腎小球硬化↑ 醛固酮增多腎衰左室肥大纖維化重塑凋亡血管收縮血管肥大內皮功能障礙動脈硬化卒中高血壓血栓心律失常心衰心梗AT1

受體血管的重塑破壞血腦屏障

AngⅡ可透過區域AngⅡ不能透過區域腦內存在循環來源及局部生成的AngⅡMichael.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2010.50:439-65.血管緊張素作用途徑

生理作用AngⅡ破壞鹽負荷自發性高血壓腦卒中大鼠的血腦屏障

高鹽飲食高鹽飲食+高鹽飲食+AngⅡ灌注AngⅡ灌注+ARBShokeiKim-Mitsuyama,etal.Stroke2005,36:1077-1082.血腦屏障破壞后的染料滲漏AngⅡ介導的腦內過氧化物生成增加顯微照片顯示大腦皮層及海馬區AngⅡ灌注