高尿酸血癥HUA與痛風的診療一：尿酸的生成與代謝知識：尿酸由細胞分解代謝產生的嘌呤核苷酸（90％）以及食物中的嘌呤（10％）在肝臟經過多種酶催化代謝形成尿酸，2／3由腎臟排泄/1/3由消化道排泄，尿酸經腎小球濾過/近端腎小管重吸收/未吸收部分從尿液中排出。二：高尿酸血癥HUA病因：HUA是因體內尿酸生成過多和排泄過少所致1：尿酸生成過多：①原發性尿酸生成過多：尿酸生成過程中酶數量及活性增加或抑制尿酸生成酶數量和活性降低，酶的缺陷與基因變異有關。②繼發性尿酸產生過多：某些血液病如白血病/多發骨髓瘤/淋巴瘤及惡性腫瘤放化療后，大量細胞破壞致核酸代謝加速導致繼發高尿酸。2：腎尿酸排泄減少：①原發性排泄減少：腎病變如腎小球病變導致尿酸濾過減少和腎小管病變導致尿酸分泌減少；②繼發性排泄減少：利尿劑特別是噻嗪類，其他藥物如阿司匹林、吡嗪酰胺、左旋多巴、乙胺丁醇、乙醇等也可干擾腎對尿酸排泄；體內有機酸增加如酮酸、乳酸可競爭性抑制腎小管尿酸分泌。三：發病機制：尿酸鹽濃度超過血液或組織液飽和濃度420umol/l(不分性別）時尿酸鹽結晶析出，尿酸鹽晶體可直接黏附沉積于關節局部及其周圍軟組織、腎小管、血管等部位，趨化中性粒細胞/巨噬細胞后釋放致炎癥因子及金屬蛋白酶9/水解酶等，引起關節軟骨、腎臟以及血管內膜等急慢性炎癥。四：臨床表現：高尿酸血癥者最常見表現為痛風性關節炎，但長期HUA可致多器官損傷，如并發腎病變(急/慢性尿酸性腎病、尿路結石病)、動脈硬化心腦血管病、高血糖等。五：診斷：高尿酸血癥（HUA）：無論男女非同日兩次空腹血尿酸水平>420umol/l。痛風：HUA者出現尿酸鹽結晶沉積關節局部導致局部炎癥反應和組織破壞。關節B超檢查：關節腔內可見典型的“暴雪征”和“雙軌征”，具有診斷價值。關節內點狀強回聲及強回聲團伴聲影是痛風石常見表現；雙能(源)CT：特異性區分組織與關節周圍尿酸鹽結晶，具有診斷價值。亞臨床痛風：HUA者如影像學發現尿酸鈉結晶沉積或痛風性骨侵蝕可診斷。尿酸性腎?。耗蛩猁}在腎臟沉積引發急性腎病、慢性間質性腎炎或腎結石。（注：HUA和痛風是一個連續的病理過程）六：高尿酸血癥的治療：（一）：生活方式控制（治療核心包括：飲/食、運動/減肥）1：飲食結構調整：低嘌呤飲食觀念需要更新，不能單純以嘌呤含量來界定食物的選擇，目前強調每日飲食嘌呤含量控制在200mg以下：①食物建議：避免吃：動物內臟、甲殼類、濃肉湯和肉汁、酒（急性發作期和慢性痛風石者）。限制吃：紅肉、魚、含果糖和蔗糖的食品、酒（尤其是烈酒和啤酒）酒精總量男性＜28g/d/女性＜14g/d。鼓勵吃：雞蛋1個/d、脫脂或低脂奶制品（300ml/d）、低生糖指數谷物（粗糧/豆類）（注：豆類及豆制品因加工方式不同而嘌呤含量各異，不推薦也不限制豆制品攝入如：豆腐）、新鮮蔬菜500g/d。②蔬菜及水果：蔬菜：鼓勵新鮮蔬菜500g/d；水果：含果糖的水果明顯增加血尿酸水平增加痛風風險，因富含鉀元素及維生素C可降低痛風發作風險，可食用含果糖較少水果如草莓、櫻桃、桃子、菠蘿、西瓜等。③飲品：每日飲水＞2000ml（包括茶和不加糖咖啡）。避免飲含果糖飲料和含糖軟飲料、果汁和濃湯。飲酒：痛風急性發作和慢性痛風石性關節炎避免飲酒；痛風間歇期尿酸水平達標后仍應控制酒精攝入尤其是啤酒和烈性酒，男性＜28g/d/女性＜14g/d（1個酒精單位≈14g純酒精）。2：運動及減肥：①規律運動：可降低痛風發作次數，鼓勵HUA者堅持適量運動。建議每周至少進行150min(30min／d×5d／周)中等強度有氧運動，運動中應當避免劇烈運動或突然受涼誘發痛風發作。②肥胖：體重增加HUA者痛風風險，減體重有效降低血尿酸水平，建議HUA者體重控制在正常范圍(BMI18.5～23.9kg／m2)。六：高尿酸血癥的治療：（一）：生活方式控制（見上篇）（二）：藥物治療：1：藥物治療起始及控制目標：①無癥狀高尿酸血癥HUA：≥540μmol/L開始藥物治療控制到<420μmol/L以下；但如果有下列合并癥之一(高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎石病、腎功能損害(≥CKD2期)）時，≥480μmol/L開始降尿酸藥控制在<360μmol/L。②痛風者：≥480μmol/L開始降尿酸藥物控制在<360μmol/L；如果合并下列情況之一（痛風發作次數≥2次/年、痛風石、慢性痛風性關節炎、腎結石、慢性腎臟疾病、高血壓、糖尿病、血脂異常、腦卒中、缺血性心臟病、心力衰竭和發病年齡<40歲）時血尿酸≥420μmol/L開始用藥控制在<300μmol/L；不建議將長期控制在<180μmol/。（注：建議痛風急性發作完全緩解后2～4周開始降尿酸藥物治療，正在服用降尿酸藥物的痛風急性發作者不建議停藥）2：降尿酸藥選擇：推薦別嘌醇或苯溴馬隆為無癥狀高尿酸血癥降尿酸一線藥；推薦別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風者降尿酸一線藥；單藥足量足療程仍未達標考慮聯合應用兩種不同作用機制降藥物，不推薦尿酸氧化酶與其他降尿酸藥物聯用。（慢性腎病按腎小球濾過率分期：1期（＞90ml/min）2期（60~90）3期（30~60）4期（15~30）5期（＜15ml即尿毒癥需腎臟替代）①抑制尿酸生成藥物（黃嘌呤氧化酶抑制劑減少尿酸合成）：別嘌醇：尤其適用尿酸生成增多者。成人初始劑量50mg，一日1～2次，每2周可遞增100mg（1片），最大量不超過600mg（6片）/日，分2～3次服。每2周測血尿酸水平，達標后可逐漸減量用最低有效量維持目標水平。腎功能不全者減量：起始劑量每日不超過1.5mg/eGFR(估算的腎小球濾過率)，eGFR<60ml/min（G3-4期）推薦減量50～100mg／d；eGFR<15ml/min（G5期）或透析者禁用。不良反應包括過敏、肝功能損傷和骨髓抑制等。應關注超敏反應，重度過敏（遲發性血管炎、剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥等）者可致死，超敏反應發生與HLA-B*5801存明顯相關性，漢族人群攜帶基因型頻率為10%～20%，條件允許應篩查HLA?B*5801基因，陽性者禁用，特別是eGFR<60ml/min的高尿酸血癥和痛風患者。如無法行基因篩查應仔細詢問過敏史，從50mg/d甚至更小劑量開始用，一旦出現皮疹立即停藥。非布司他：新型選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑。初始劑量20mg，1次/日，每2周遞增20mg，最大劑量80mg／d（優于別嘌醇40mg相當于別嘌醇300mg），每2周測尿酸。因其主要通過肝臟清除，在腎功能不全和腎移植患者中具有較高的安全性，輕中度腎功能不全(G1～3期)患者無需調整劑量，重度腎功能不全(G4—5期)患者慎用。不良反應包括肝功能損害、惡心、皮疹等。②：促尿酸排泄藥物-苯溴馬隆：抑制近端腎小管尿酸重吸收而促進尿酸排泄，特別適用腎尿酸排泄減少者。因排尿酸故增加尿酸性腎結石風險，注意大量飲水及堿化尿液減少腎結石發生。苯溴馬隆：成人起始量25mg／d，每2周可25mg/d，最大劑量為100mg/d早餐后服用，每2周測尿酸。因白種人有爆發性肝壞死報道建議監測肝功能，在慢性肝病患者中謹慎使用。泌尿系結石和腎功能不全屬相對禁忌，對eGFR>30ml/min者推薦成人起始劑量為25mg、1次/d，最大劑量為75~100mg/d。接受促尿酸排泄藥物治療時常常聯合碳酸氫鈉以堿化尿液，減少腎結石發生。此外，慢性腎功能不全合并高尿酸血癥和/或痛風、尿酸性腎結石的患者，必要時也可堿化尿液。起始劑量0.5~1.0g、3次/d，與其他藥物相隔1~2h服用，主要不良反應為脹氣、胃腸道不適，長期服用需警惕鈉負荷過重及高血壓。切忌過度堿化，尿pH值過高增加磷酸鈣和碳酸鈣等結石形成風險。③新型降尿酸藥物：尿酸酶和選擇性尿酸重吸收抑制劑。尿酸酶：將尿酸分解為可溶性產物排出,包括拉布立酶和普瑞凱希。拉布立酶是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預防和治療血液系統惡性腫瘤患者的急性HUA，尤其適用于放化療所致的HUA。使用拉布立酶可誘發抗體生成而使療效下降。普瑞凱希是一種聚乙二醇重組尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌證的成年難治性痛風患者。普瑞凱希主要不良反應包括嚴重心血管事件、輸液反應和免疫原性反應。選擇性尿酸重吸收抑制劑：RDEA594通過抑制URATl和有機酸轉運子4(OAT4)發揮療效，用于單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑仍不能達標的痛風患者，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合使用。服藥的同時加強水化，服藥前須評估腎功能，G3b～5期患者不建議使用。3：高尿酸血癥/痛風堿化尿液方法和控制目標：當高尿酸血癥與痛風者晨尿pH值<6.0時，建議堿化尿液。推薦高尿酸血癥與痛風者最佳晨尿pH值為6.2～6.9以降低尿酸腎結石風險和利于尿酸性腎結石溶解。尿pH>7雖然增加尿尿酸溶解度但卻增加鈣鹽結石發生率。低pH尿(尿pH<6)是尿酸性腎結石形成重要原因。已有腎結石者，需保持任意時間尿pH值在6.1～7.0。便攜式pH儀與實驗室臺式pH儀具有較好的一致性可適合家用，但需注意電極維護。尤其正在服用促尿酸排泄藥物時應定期監測晨尿pH值。促尿酸排泄藥物如苯溴馬隆，可導致尿尿酸濃度明顯升高，增加尿酸性腎結石形成的風險。堿化尿液是預防和溶解尿酸性腎結石的主要方法。常用碳酸氫鈉和枸櫞酸制劑。碳酸氫鈉適用慢性腎功能不全合并代酸者。血碳酸氫根濃度>26mmol/L增加心衰風險；血碳酸氫根濃度<22mmol/L增加腎臟病風險，故應該維持在22～26mmol/L。劑量0.5～1.0g口服，3次/d。不良反應主要為脹氣、胃腸道不適；長期用需警惕血鈉升高及高血壓。。枸櫞酸鹽制劑主要用于尿酸性腎結石、胱氨酸結石及低枸櫞酸尿患者，使用劑量根據尿pH值決定，一般用量9～10g/d，療程2～3個月。第一次使用前需檢查腎功能和電解質，當與保鉀利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)降壓藥、非甾體類抗炎藥(NSAID)聯用時，易引起高鉀血癥，應注意監測。禁用于急慢性腎功能衰竭、嚴重酸堿平衡失調、慢性泌尿道尿素分解菌感染及氯化鈉絕對禁用患者。六：高尿酸血癥的治療：（一）：生活方式控制（二）：藥物治療：1：藥物起始治療及控制目標2：降尿酸藥物選擇。3：堿化尿液方法及目標（見上篇）。4：合并慢性腎功能不全時藥物的選擇：為避免腎功受損影響藥物代謝和排泄而致藥物蓄積中毒，據腎功能分期合理選擇降尿酸藥物及劑量；建議eGFR<30ml·min時優先選非布司他。別嘌醇在肝臟代謝為有活性的羥嘌呤醇后全部經腎排出體外，腎功能不全時易蓄積增加藥物中毒風險。建議CKD1～2期[eGFR≥60ml·min－1·(1.73m2)－1]時別嘌醇起始劑量為100mg/d，每2～4周增加100mg/d，最大劑量600mg/d。CKD3～4期[eGFR15～59ml·min－1·(1.73m2)－1]時起始劑量50mg/d，每4周增加50mg/d，最大劑量200mg/d。CKD5期[eGFR<15ml·min－1·(1.73m2)－1]禁用。苯溴馬隆口服后50%被吸收，其代謝產物主要通過膽道排泄，對輕中度腎功能不全者有良好降尿酸作用且不導致藥物蓄積和腎臟進一步損害。對于CKD4～5期[eGFR<30ml·min－1·(1.73m2)－1]不推薦使用。非布司他口服后主要在肝臟代謝，經腎臟和腸道雙通道排泄，與其他降尿酸藥物相比，其降尿酸效果及腎臟的保護作用更佳。非布司他對合并4～5期慢性腎臟疾病的痛風患者仍有一定的治療效果。對CKD4～5期者非布司他推薦起始量20mg/d，最大量40mg/d。5：有合并癥時藥物的選擇：合并高血壓：發現氯沙坦和鈣通道阻滯劑(二氫吡啶類鈣通道阻滯劑如氨氯地平，長效鈣通道阻滯劑如西尼地平)降壓同時兼降尿酸作用，并可降低痛風發作風險。排鉀利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和非氯沙坦血管緊張素II受體阻滯劑均明顯增加痛風發生風險。因此建議降壓藥物首選氯沙坦和(或)鈣通道阻滯劑，不推薦噻嗪類和袢利尿劑等排鉀利尿劑單獨用于降壓治療。合并脂代謝紊亂：非諾貝特通過抑制URAT1，抑制腎近端小管尿酸重吸收，促進腎臟尿酸排泄[90]。阿托伐他汀鈣通過促進腎臟尿酸排泄[91]降低血尿酸水平。因此推薦合并高三酰甘油血癥時，調脂藥物建議首選非諾貝特。合并高膽固醇血癥患者，調脂藥物建議首選阿托伐他汀鈣。合并糖尿?。好鞔_具有降尿酸的降糖藥物有α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑和二甲雙胍等。胰升糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑利拉魯肽和艾塞那肽均不影響血尿酸水平，但艾塞那肽可增加24h尿酸排泄量和排泄分數，并改善尿pH。胰島素通過激活URAT1，促進腎近端小管尿酸重吸收。痛風合并糖尿病患者，胰島素治療后血尿酸水平平均升高75μmol/L，因此建議合并糖尿病時，降糖藥物優先選擇兼有降尿酸作用的藥物，次選對血尿酸水平無不良影響的藥物。六：高尿酸血癥的治療：（一）：生活方式控制（二）：藥物治療：1：藥物起始治療及控制目標2：降尿酸藥物選擇。3：堿化尿液方法及目標。4：合并慢性腎功能不全時藥物的選擇。5：有合并癥時藥物的選擇。（見上篇）七：痛風的治療：1：痛風急性發作期抗炎鎮痛治療：①一線藥：盡早用小劑量秋水仙堿、盡早足量/短療程用NSAID。②二線藥：糖皮質激素：急性發作累及多關節、大關節或合并全身癥狀時首選全身糖皮質激素；如兩類藥秋水仙堿及NSAID不耐受/療效不佳/存禁忌時也用全身糖皮質激素。③如果一種藥物療效差者，或疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分≥7分，或≥2個大關節受累，或多關節炎，建議兩種抗炎鎮痛藥聯合用，如小劑量秋水仙堿與NSAID或小劑量秋水仙堿與全身糖皮質激素聯用。不建議口服NSAID和全身糖皮質激素聯用。小劑量秋水仙堿：首劑1mg，1h后追加0.5mg，12h后改為0.5mgqd或bid。秋水仙堿是CYP3A4和P-糖蛋白的底物，在CYP3A4或P-糖蛋白抑制劑存在時血中秋水仙堿濃度增加。故正使用P-糖蛋白或強效CYP3A4抑制劑(如酮康唑、紅霉素、克拉霉素、環孢素、那非那韋、利托那韋、地爾硫卓、硝苯地平、維拉帕米等)及經CYP3A4代謝的藥物(如他汀類降脂藥)者慎用秋水仙堿或減量使用。（注：細胞色素P4503A4酶(簡稱CYP3A4)是一種重要酶存在于肝和小腸，氧化外源有機小分子如毒素或藥物以便其排出體外）NSAID：因有消化道不良反應及影響腎功能，故既往有消化道潰瘍/出血/穿孔、腎功能不全者慎用。①選擇性COX-2抑制劑(依托考昔)胃腸道不良反應及頭暈發生率低、且因不影響小劑量阿司匹林抗凝活性，故有消化道出血風險或需長期使用小劑量阿司匹林者優先用選擇性環氧化酶2(COX-2)抑制劑。與非選擇性NSAID(吲哚美辛和雙氯芬酸)效果相當。②所有NSAID均可能致腎缺血誘發和加重腎功能不全，對合并腎功能不全者慎用或禁用，GFR<60ml·min不建議長程用，GFR<30ml·min時禁用。糖皮質激素：效果與NSAID相似但能更好緩解關節活動痛，故歐美多推薦為一線抗炎鎮痛藥。我國為防止激素濫用及反復使用增加痛風石發生率推薦為二線鎮痛藥物。僅當痛風急性發作累及多關節、大關節或合并全身癥狀時，推薦全身應用糖皮質激素，建議口服強的松0.5mg/kg，qd，3～5d停藥；其他激素按等效抗炎劑量交換。當痛風急性發作累及1～2個大關節時有條件者抽關節液后行關節腔激素治療。關節腔糖皮質激素注射可與其他任何形式組合。2：痛風者用降尿酸藥初期應預防痛風發作，措施如下：痛風者開始降尿酸藥后因血尿酸波動可致關節痛風石或尿酸鹽結晶溶解致痛風關節炎反復發作。降尿酸初期(3～6個月)可現痛風反復發作，8～12個月發作頻率顯著降低。①建議小劑量起始降尿酸藥物、緩慢加量，以避免或減少痛風發作。②推薦首選小劑量(0.5～1mg/d)秋水仙堿預防痛風發作、不耐受秋水仙堿用小劑量NSAID(不超過常規量50%)或糖皮質激素(強的松≤10mg/d)預防發作至少維持3～6個月；（腎功能不全者：建議據eGFR調整秋水仙堿量，eGFR35～59ml·min時最大用量0.5mg/d；eGFR10～34ml時最大用量0.5mg/次，隔日1次，eGFR<10ml·min禁用）。③對于秋水仙堿和NSAID不耐受或存在禁忌者，如慢性腎功能不全時推薦小劑量糖皮質激素(強的松≤10