第八章核苷酸代謝

掌握：嘌呤和嘧啶從頭合成的原料、部位、限速酶、合成特點理解：嘌呤和嘧啶核苷酸從頭合成的調節特點掌握：嘌呤和嘧啶分解代謝的特點及終產物熟悉：脫氧核苷酸的合成熟悉：抗代謝物的作用機理和臨床意義學習目標核酸的消化與吸收概述食物核蛋白蛋白質核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶核苷酸的生物學功用作為核酸合成的原料體內能量的利用形式參與代謝和生理調節組成輔酶活化中間代謝物第一節

嘌呤核苷酸的合成與分解代謝

MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的結構GMPAMP從頭合成途徑：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質為原料，經過一系列酶促反應，合成嘌呤核苷酸，稱為從頭合成途徑。補救合成途徑：利用體內游離的嘌呤或嘌呤核苷，經過簡單的反應過程，合成嘌呤核苷酸，稱為補救合成途徑，或重新利用途徑。一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補救合成兩種途徑

肝（主要）、小腸和胸腺細胞的胞液，而腦、骨髓則無法進行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成1.合成部位2.合成原料：氨基酸(Gly、Gln、Asp)、一碳單位、CO2、磷酸核糖嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸一碳單位甘氨酸

一碳單位谷氨酰胺（酰胺基）左一碳右一碳中間夾著甘氨酸頭頂二氧化碳腳踩谷氨酰胺肩挑天冬氨酸3.過程(1)IMP的合成(2)AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPAMPGMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉移酶R-5-PATP磷酸核糖焦磷酸(PRPP)Gln(N9)5-磷酸核糖胺(PRA)Gly(C4,C5,N7)PRPP合成EN5,N10-甲炔FH4(C8)H2OCO2(C6)Asp(N1)延胡索酸N10-甲酰FH4(C2)H2OIMP酰胺轉移EGln(N3)CHNCCCNNNCR-5’-POOOCH2OHOHOH~PPPAMP①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶GTP和ATP的合成嘌呤環是在磷酸核糖分子上逐步合成的。5.嘌呤核苷酸從頭合成特點4.嘌呤核苷酸從頭合成的限速酶：PRPP合成酶、酰胺轉移酶6.能量消耗:IMP的合成需5個ATP，6個高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個ATP。7.從頭合成的調節R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調節方式：反饋調節和交叉調節（二）嘌呤核苷酸的補救合成途徑1.定義腺嘌呤磷酸核糖轉移酶(APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)2.參與補救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi3.合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP

自毀容貌綜合征/Lesh-Nyhan綜合征缺乏HGPRT酶X-聯鎖(GeneonX)男性多發特征：嘌呤代謝高200倍尿酸水平高痙攣神經系統缺陷攻擊性行為自殘4.補救合成的生理意義補救合成節省從頭合成時的能量和原料。體內某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補救合成。（三）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)脫氧核苷酸的生成（四）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等抗代謝物是嘌呤合成過程中所需原料的類似物。由于結構上的相似性，它們主要以競爭性抑制的方式來干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝。嘌呤核苷酸的抗代謝物具有抗腫瘤作用。次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)

SH|CNNC|||CHCC|NNH2NH6巰基鳥嘌呤O||CNHNC|||NHCC|NNH2NH8氮雜鳥嘌呤ONH2|||H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH谷氨酰胺

ONH2|||氮雜絲氨酸N+=N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH（重氮乙酰絲氨酸）ONH2|||6重氮5氧正亮氨酸N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH

COOH

（CH2）2

CO-NH-CHCOOH-CH2-NH2NOH105四氫葉酸（FH4）NNNN7

NH2|ROCOOHCN|||H|NCC——CH2--N-——C——N-CH|||||CCCHCH2

|NN|H2NCH2|COOHR=H氨蝶呤R=CH3

氨甲蝶呤（MTX）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代謝1.分解部位：肝、腎及小腸2.分解過程：AMPIMPGMP腺苷次黃苷鳥苷OH|CNNC|||CHHCCNNH

OH|CNNC|||CHCC|NNHNH2OH|CNNC|||CHCC|NNHOHOH|CNNC|||C——OHCC|NNHOH黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶次黃嘌呤黃嘌呤鳥嘌呤尿酸嘌呤核苷酸的分解代謝終產物3.嘌呤分解的特點：嘌呤環不被水解4.嘌呤分解的終產物：尿酸5.高尿酸血癥與痛瘋：正常人血尿酸含量為：0.12~0.36mmol/L(2~6mg/dl)

女性：0.21mmol/L(3.5mg/dl)

男性：0.27mmol/L(4.5mg/dl)痛風癥：血尿酸超過8mg/dl時，尿酸鹽結晶沉積于關節、軟組織、軟骨及腎等處，而形成痛風性關節炎，尿路結石及腎疾病。痛風一般間歇性發作，發病時以拇趾關節、踝關節、及指關節等部位的紅腫熱痛為主要癥狀，發作起來痛如針刺、刀割，往往步履艱難、連日高燒不退。一般病程超過5年的患者會出現痛風結石，痛風結石可導致關節嚴重變形，使患者無法正常行走，甚至無法握取筆、書、筷子等日常物品，嚴重影響日常生活。

痛風結石痛風癥的治療機制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇黃嘌呤氧化酶PRPP嘌呤核苷酸嘌呤尿酸從頭合成補救合成分解代謝5-磷酸核糖PRPP合成酶食物別嘌呤醇別嘌呤醇別嘌呤核苷酸第二節

嘧啶核苷酸的合成與分解代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的結構（一）嘧啶核苷酸的從頭合成多數組織器官，主要是肝細胞胞液1.合成部位2.合成原料氨基酸(Asp、Gln)、CO2、一碳單位(合成dTMP)、磷酸核糖一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補救合成兩條途徑嘧啶合成的元素來源天冬氨酸氨基甲酰磷酸Gln，CO23.合成過程(1)尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸

兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較--------------------------------------------------------------------------------

氨基甲酰磷酸合成酶I氨基甲酰磷酸合成酶II(CPSI)(CPSII)---------------------------------------------------------------------------------分布線粒體（肝）胞液（所有細胞,

主要是肝細胞）氮源氨谷氨酰胺變構激活劑N-乙酰谷氨酸無反饋抑制劑無UMP（哺乳動物）功能參與尿素合成參與嘧啶合成----------------------------------------------------------------------------------(2)胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶