國外指南的共識與爭議解讀——早期及局晚NSCLC治療NSCLC國外臨床實踐指南ASCO、ESMO和NCCN的不同ESMOASCONCCN2013常規更新20072003/20092015/V4每年更新數版以證據為基礎

專家顧問團專家團以證據為基礎專家團以證據為基礎專家團對于所有推薦給予參考文獻給予證據標準對于所有推薦給予參考文獻無證據標準不是所有的推薦都提供參考文獻，非常廣泛的證據標準VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4ESMO指南：方法學ESMO：“臨床實踐指南”3-5位作者(多學科)書寫該指南版本由≥5ESMO全體教職員進行審核每2年更新ESMO：“共識研討會”35-40專家(多學科)分為4-5個小組研討會之前，每個小組選擇臨床重要議題，提供文獻舉行2天面對面會議，每個小組向全組人員匯報推薦，并達成共識所有參會者同意發表最終版本每2-3年審核無系統性文獻搜索包括證據水平和推薦級別(改編自美國傳染病學會美國公共衛生服務分級系統)ASCO指南：方法學肺癌診療專業人員組成專家小組系統性回顧醫學文獻無證據水平，無推薦級別無特定審核周期；原專家組組成更新委員會更新指南NCCN指南：方法學NCCN專家組：主席，副主席，多學科專家組成員包括惡性腫瘤的預防、診斷與處理流程基于關鍵的證據回顧和專家組推薦推薦：4個級別(1，2A，2B，3)；一般為2A除非另有規定實時更新(至少每年一次，甚至一年多次)；優點是更新速度快，缺點是相關推薦經常改變甚至刪除NCCN2015年第4版NSCLC早期I期與II期I.早期I期與II期疾病的手術共識：目標是R0切除標準治療是肺葉切除；可行電視輔助胸腔鏡(VATS)肺葉切除術行縱隔淋巴結清掃爭議：ASCO：對手術和淋巴結清掃未涉及NCCN：除行縱隔淋巴結清掃外，可進行系統淋巴結采樣VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4.肺葉切除是標準治療前瞻性、多中心、隨機研究，分析247例早期(T1-2N0)患者與肺葉切除相比，肺段切除和楔形切除顯著增加局部復發的風險GinsbergRJ,etal.AnnThoracSurg.1995;60(3):615-22.亞肺葉切除的相關研究對SEER系統2090例I期腫瘤≤1cm患者進行分析，其中668例行亞肺葉切除術，1402例行肺葉切除術兩組在總體生存和肺癌特異性生存方面無統計學差異KatesM,etal;.Chest2011;139(3):491–6.亞肺葉切除的相關研究I期患者亞肺葉切除vs.肺葉切除的薈萃分析：14項研究(12項回顧性研究；1項配對研究；1項隨機研究)；903例亞肺葉切除患者；1887例肺葉切除患者1年、3年和5年生存率差別分別為0.7%、1.9%和3.6%，雖然這些差異顯示亞肺葉切除更優，但均無統計學意義NakamuraH,etal.BrJCancer2005;92(6):1033–7.嚴格篩選的患者可選擇亞肺葉切除術僅為IA期直徑不超過2-3cm的小腫瘤周圍肺腫瘤(可以擴大切除邊緣)CT圖像表現為以GGO為主SihoeAD,etal.LungCancer.2014;86(2):115-20.VATS可作為選擇對2項隨機和19項非隨機研究的系統回顧和薈萃分析顯示，VATS與開胸手術相比：肺炎及死亡等發生率、局部區域復發率無差別VATS的全身復發率(P=0.03)

及5年死亡率更低(P=0.04)mortalitywithin5yearsYanTD,etal.JClinOncol.2009;27(15):2553-62.II.早期I期與II期疾病的放療共識：I期NSCLC如不適合手術則推薦立體定向放療(SBRT)爭議：ESMO：腫瘤直徑>5cm和/或中央型肺癌，推薦進行常規放療或者加速進程的放療ASCO：未涉及VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4SBRTSABR局部控制率在90%以上，推薦用于不能耐受手術的I期NSCLC，腫瘤一般<5cm研究2中，針對配對人群不同治療的比較1.TimmermanR,etal.JAMA2010;303(11);1070-1076.2.ShirvaniSM,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2012;84(5):1060-1070.3.BaumannP,etal.JClinOncol2009;27(20):3290-3296.4.FakirisAJ,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2009;75(3):677-682.研究分期N治療預后RTOG02361T1-2N0M0腫瘤<5cm55SABR15Gy*3次3年DFS：48.3%3年OS：55.8%ShirvaniSM2IA、IB10923中位年齡75歲肺葉切除術vsSABR亞葉切除術vsSABR常規XRTvsSABROS：HR0.71(0.45-1.12)，P=0.14

HR0.82(0.53-1.27)，P=0.38HR1.97(1.31-2.96)，P=0.001BaumannP3T1-2N0M057SABR15Gy*3次3年PFS：52%3年OS：60%FakirisAJ4T1-2N0M0腫瘤<7cm70SBRT60-66Gy3年OS：42.7%3年局部控制率88.1%III.輔助化療指征共識：II、III期患者常規推薦輔助化療IA期患者不推薦輔助化療爭議：ESMO：IB>4cm可考慮性輔助化療ASCO：IB期不推薦輔助化療NCCN：IB期含有以下危險因素的患者：低分化(肺神經內分泌腫瘤)、血管侵犯、腫瘤直徑>4cm、楔形切除等VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4IV.輔助化療的開展共識：均推薦以順鉑為基礎的方案不應以分子分析如ERCC1來作為選擇輔助化療的依據爭議：ESMO：順鉑的累積劑量達300mg/㎡以上，進行3-4周期ASCO：不推薦使用烷化劑NCCN：化療方案為：順鉑+X，X為所有可選藥物；X不同，順鉑的劑量不同；不能耐受順鉑者，可選擇紫杉醇/卡鉑薈萃分析證明輔助化療的獲益LACE薈萃分析：共納入5項大型臨床研究，4584例患者；輔助治療組與術后觀察組相比，死亡風險下降11%(HR=0.89,P=0.005)，5年生存率增加5.4%NSCLCCG-NSCLC輔助化療薈萃分析：共納入34項臨床研究，8447例患者；對于可手術的NSCLC患者，術后輔助化療死亡風險下降14%(HR=0.89,P=0.005)，5年絕對獲益4%LACE薈萃分析NSCLCCG薈萃分析PignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.NSCLCMeta-analysesCollaborativeGroup.Lancet2010;375:1267-1277.JBR.10&CALGB9633：IB期腫瘤直徑≥4cm的患者輔助化療有獲益ButtsCA,etal.JClinOncol2010;28(1):29-34.StraussGM,etal.JClinOncol2008;26:5043-5051.腫瘤直徑≥4cmCALGB9633研究

JBR.10研究

預測因子不能指導輔助治療方案選擇多個采用以順鉑為基礎的化療方案的預測因子已經被研究，如ERCC1的免疫組化ERCC1的結果在近期的多項研究中沒有被證實，且這些因子沒有一種經過了大型前瞻性研究的驗證這些預測因子不能作為輔助治療的指征，也不能指導治療方案選擇VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.V.輔助靶向治療ESMO：靶向治療不適宜用于輔助治療方案中ASCO：只有輔助化療的指南，未提及輔助靶向治療NCCN：輔助治療只提及化療，未提及輔助靶向治療VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4VI.新輔助化療ESMO：由于新輔助化療與輔助化療在總生存期上無顯著差異，目前一致支持選擇輔助化療ASCO：未涉及NCCN：新輔助化療的推薦方案同輔助化療，為順鉑+X，X為所有可選藥物VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4NSCLCCG-新輔助化療薈萃分析共納入15項隨機對照研究，2385例患者；新輔助治療可使患者死亡風險顯著降低13%；5年生存率絕對獲益5%NSCLCMeta-analysisCollaborativeGroup.Lancet2014;383(9928):1561-71.

VII.早期術后放療指征共識：常規使用術后放療(PORT)未經證實I期和II期不推薦PORTVansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4NSCLC可切除的III期I.可切除III(N2)期疾病的手術共識當肺葉切除術能完全切除腫瘤時，推薦進行手術爭議ESMO&NCCN：可考慮化療或放化療作為新輔助治療ASCO：未涉及VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4II.可切除III(N2)期疾病的PORT共識不推薦常規使用PORT爭議ESMO&NCCN：IIIA(N2)期可考慮PORTASCO：IIIA期不推薦常規使用PORTVansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4IIIA(N2)NSCLC完全切除術后輔助放療1998年系統回顧及薈萃未能證明術后輔助放療的地位；N2患者是否獲益不確定PORTMeta-analysisTrialistsGroup,Lancet.1998;352(9124):257-63.P=0.001IIIA(N2)NSCLC完全切除術后輔助放療包括7465例患者的SEER觀察性研究：術后輔助放療可使N2患者死亡風險降低14.5%，P=0.0077LallyBE,etal.JClinOncol.2006;24(19):2998-3006.

PORTNoPORTNSCLC不可切除III期I.不可切除III期疾病的放療ESMO：最佳治療方式為同步放化療；放療劑量不得少于60Gy，每次2.0Gy；不適宜進行同步放化療的身體狀態不佳的患者，可考慮進行序貫放化療ASCO：未涉及NCCN：標準治療為同步放化療；放療劑量60-70Gy，每次2.0Gy；序貫放化療適用于身體虛弱，不能耐受同步放化療的患者VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4.

同步放化療療效優于序貫放化療，但毒性更大NSCLCCG薈萃分析：共納入6項臨床研究，1205例患者與序貫放化療相比，同步放化療3年絕對生存獲益5.7%；

5年絕對生存獲益4.5%與序貫放化療相比，同步放化療顯著增加3/4度急性放射性食管炎發生率：4%vs.18%(HR4.9,95%CI:3.1-7.8;P<0.001)3/4度急性放射性肺炎兩組無明顯差異(HR0.69;95%CI:0.42-1.12;P=0.13)Aupe′rinA,etal.JClinOncol2010;28(13):2181-90.II.不可切除的III期疾病的化療-1ESMO：IIIA/IIIB期常規推薦使用以順鉑為基礎的化療；化療周期為2-4周期，每周期中順鉑的劑量為80mg/m2；以卡鉑為基礎的方案療效較差，但存在伴隨疾病時考慮此方案ASCO：未涉及NCCN：IIIA/IIIB期常規推薦使用含順鉑兩藥