艾滋病

AcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS昆明醫(yī)科大學韋嘉一、概述病名：艾滋?。╝cquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS）病原：人免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）主要經(jīng)性接觸、血液及母嬰傳播主要侵犯、破壞CD4+T淋巴細胞（CD4+Tlymphocytes），導致機體免疫細胞和/或功能受損乃至缺陷傳播迅速、發(fā)病緩慢、病死率高二、病原學

HIV為單鏈RNA病毒，屬于反轉(zhuǎn)錄病毒科（Retroviridae），慢病毒（Lentivirus）屬中的人類慢病毒組。HIV為直徑約100～120nm的球型顆粒，由核心和包膜兩部分組成，核心包括兩條正鏈RNA（與核心蛋白P7結(jié)合在一起），病毒復制所需的酶類。二、病原學

HIV-1基因組長9181bp，HIV-2基因組長10359bp。HIV基因除包括兩端長末端重復序列（LTR）外，中間有9個開放性讀框（ORF）。根據(jù)HIV基因的差異將HIV分為HIV-1型和HIV-2型。二、病原學全球流行的主要毒株是HIV-1。HIV-2主要局限于西部非洲和西歐，其傳染性和致病性均較低。HIV-1和HIV-2的氨基酸序列同源性約40％～60％。HIV變異性很強，尤以env基因變異率最高，根據(jù)env基因核酸序列差異性，HIV-1分為3個亞型組13個亞型，HIV-2至少有A、B、C、D、E、F、G7個亞型。二、病原學基因編碼的蛋白及其功能組特異性抗原基因（gag）其編碼的核心蛋白前體P55裂解后為成熟P24、P17、P9和P6；多聚酶基因（pol）編碼RNA酶H、反轉(zhuǎn)錄酶和整合酶，即P66、P51、P32；包膜蛋白基因（env）編碼分子量為88kD的蛋白質(zhì)，糖基化后成為包膜蛋白前體gpl60，成熟裂解成gpl20和跨膜蛋白gp41；反式激活（tat）能反式激活HIV末端重復序列啟動的基因表達，增強其他基因表達能力，對HIV復制有重要作用；病毒蛋白調(diào)節(jié)因子rev）能增加gag和env基因表達；病毒顆粒感染因子（vif）編碼的蛋白質(zhì)在其他細胞因子協(xié)同下促進HIV細胞內(nèi)復制；負調(diào)節(jié)子（nrf）編碼的蛋白質(zhì)有抑制HIV增殖作用；病毒蛋白R基因（vpr）編碼的R蛋白能使HIV在吞噬細胞中增殖；HIV-1病毒蛋白U（vpu）促進HIV-1從細胞膜上釋放；HIV-2病毒蛋白X（vpx）編碼的X蛋白是HIV-2在淋巴細胞和吞噬細胞增殖、促進病毒顆粒形成的必須物質(zhì)。HIV基因與編碼的病毒蛋白及其功能

HIV是一種變異型很強的病毒。HIV發(fā)生變異的主要原因：反轉(zhuǎn)錄酶無校正功能而導致的隨機變異、宿主的免疫選擇壓力、不同病毒之間及病毒與宿主之間的基因重組以及藥物選擇的壓力，其中不規(guī)范的抗病毒治療是導致耐藥變異的重要原因。

HIV變異株在細胞親和性、復制效率、免疫逃逸、臨床表現(xiàn)等方面均有明顯變化。二、病原學HIV外界抵抗力

煮沸可迅速滅活，56℃10分鐘可滅活。室溫下液體環(huán)境中存活15天，被污染的物品至少3天內(nèi)有傳染性。以下消毒劑37℃處理10分鐘可滅活：70%酒精、10%漂白粉、2%戊二醛、4%福爾馬林、35%異丙醇、0.5%來蘇、0.3%過氧化氫。醫(yī)療用具、注射器經(jīng)高溫消毒、煮沸或蒸氣消毒后完全可以達到消毒目的。二、病原學三、流行病學

傳染源：HIV感染者和艾滋病病人是本病唯一的傳染源。傳播途徑：目前公認的傳染途徑主要是性接觸、血液接觸和母嬰傳播。易感人群：人群普遍易感，15～49歲發(fā)病者占80％，高危人群為男性同性戀、靜脈藥物依賴者、性亂者、血友病、多次接受輸血或血制品者。流行狀況截至2011年底，全球估計共有3400萬名艾滋病病毒感染者，15～49歲人群約0.8%感染HIV。2011年全球新增艾滋病病毒感染者250萬，HIV感染相關的死亡人數(shù)約為170萬。次撒哈拉非洲地區(qū)仍是艾滋病病毒感染者最多的地區(qū)。感染率為4.9%。三、流行病學

中國的艾滋病病毒總體感染率維持在低水平，估計為0.058%（0.046%～0.070%）。截至2011年底，估計共有78萬名成人和兒童艾滋病病毒感染者。2011年估計的4.8萬例新發(fā)感染中，81.6%是經(jīng)由性途徑傳播感染，包括52.2%的異性性傳播和29.4%的同性性傳播。18%是經(jīng)注射使用毒品感染，0.4%經(jīng)母嬰傳播感染，感染者中28.6%為女性。三、流行病學我國HIV流行態(tài)勢為感染率持續(xù)下降，綜合防治顯示出效果；傳播途徑以性接觸傳播為主，其次為注射吸毒；經(jīng)性接觸途徑感染艾滋病病毒人數(shù)明顯增加，疫情正在從高危人群向一般人群擴散。

三、流行病學四、發(fā)病機制與病理解剖HIV動態(tài)感染過程吸附↓脫衣殼↓逆轉(zhuǎn)錄↓環(huán)化↓前病毒，整合↓轉(zhuǎn)錄，翻譯↓核心顆粒裝配↓出芽HIV生活周期HIV動力學HIV的吸附與脫衣殼過程

HIV表面的gp120與CD4分子結(jié)合→病毒外膜和CD4受體構(gòu)象改變→允許gp120和輔助受體即嗜淋巴細胞受體（CXCR4）及趨化因子受體（CCR5）結(jié)合→第二個連接使病毒和細胞膜緊密結(jié)合，允許gp41和細胞膜融合區(qū)結(jié)合→HIV與細胞膜融合→HIV核心及RNA進入細胞漿。四、發(fā)病機制與病理解剖HIV毒株

——

R5株（低/慢型）、X4株（高/快型）

根據(jù)輔助受體的不同（CCR5、CXCR4），HIV分為R5和X4毒株，新感染病毒以R5株為主，復制速度慢，病毒量少，稱低/慢型，感染一段時間后，病毒轉(zhuǎn)化為X4株為主，復制速度快，病毒量多，稱高/快型。高/快型病毒為合胞體誘導株（SI，病毒培養(yǎng)產(chǎn)生細胞融合），低/慢型病毒為非合胞體誘導株（NSI）。四、發(fā)病機制與病理解剖HIV侵犯各種表達CD4分子的細胞CD4+T淋巴細胞

CD8+T淋巴細胞

B淋巴細胞郎罕細胞單核-吞噬細胞樹突狀細胞神經(jīng)膠質(zhì)神經(jīng)元細胞四、發(fā)病機制與病理解剖病理損害機制HIV病毒對受感染細胞溶解破壞和誘導細胞凋亡直接損傷CD8+細胞毒性T細胞（CTL）介導的細胞毒作用及抗體依賴性細胞毒（ADCC）作用攻擊而造成免疫損傷破壞CD4+T淋巴細胞的極化群Th1/Th2失衡四、發(fā)病機制與病理解剖病理損害機制單核-吞噬細胞（MP）功能異常B細胞功能異常自然殺傷細胞（NK細胞）異常異常免疫激活四、發(fā)病機制與病理解剖病理解剖AIDS的病理特點是組織炎癥反應少，機會性感染病原體多。病變主要在淋巴結(jié)和胸腺等免疫器官。淋巴結(jié)病變可以為反應性，如濾泡增生性淋巴結(jié)腫；也可以是腫瘤性病變，如卡波西肉瘤（Kaposisarcoma，KS）及非霍奇金淋巴瘤、伯基特（Burkitt）淋巴瘤等。四、發(fā)病機制與病理解剖病理解剖胸腺可萎縮、退行性或炎性病變。中樞神經(jīng)系統(tǒng)有神經(jīng)膠質(zhì)細胞灶性壞死、血管周圍炎及脫髓鞘等。四、發(fā)病機制與病理解剖五、臨床表現(xiàn)

潛伏期平均9年，可短至數(shù)月，長達15年臨床分期急性期（primaryinfection）通常發(fā)生在初次感染HIV的2～4周左右無癥狀期（asymptomaticInfection）可從急性期進入此期，或無明顯的急性期癥狀而直接進入此期。此期持續(xù)時間一般為6～8年艾滋病期為感染HIV后的最終階段艾滋病期主要表現(xiàn)HIV相關癥狀各種機會性感染及腫瘤五、臨床表現(xiàn)HIV自然史與臨床癥狀、免疫功能和病毒復制關系五、臨床表現(xiàn)最常見的艾滋病指征性疾病最常見的威脅生命的機會性感染發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦，逐漸出現(xiàn)胸骨后不適、干咳、呼吸短促血氧分壓及二氧化碳擴散效率均減少典型胸片：肺門周圍間質(zhì)性浸潤病原學診斷：痰、支氣管灌洗液中查出卡氏肺孢菌卡氏肺孢菌肺炎（

PCP，Pneumocystis

cariniipneumonia）五、臨床表現(xiàn)與人類皰疹病毒8型有關，多見于男同性戀和雙性戀人群可發(fā)生在HIV感染的各個階段，甚至在CD4+細胞水平較高時可侵犯皮膚、黏膜、內(nèi)臟和淋巴結(jié)卡波西肉瘤（KS，Kaposi’ssarcoma）五、臨床表現(xiàn)孢子絲菌病真菌性角膜炎五、臨床表現(xiàn)

口腔真菌感染五、臨床表現(xiàn)疣帶狀皰疹五、臨床表現(xiàn)尖銳濕疣五、臨床表現(xiàn)

HPV感染五、臨床表現(xiàn)

淋巴結(jié)核淋巴瘤五、臨床表現(xiàn)

惡液質(zhì)表現(xiàn)消瘦綜合征五、臨床表現(xiàn)

六、實驗室檢查

一般檢查

免疫學檢查

CD4+T淋巴細胞檢測其他檢查血生化檢查

病毒及特異性抗原和/或抗體檢測

病毒及特異性抗原和/或抗體檢測

分離病毒患者血漿、單核細胞和腦脊液可分離出HIV。主要用于科研?？贵w檢測HIV-1/HIV-2抗體檢測是HIV感染診斷的金標準，經(jīng)篩查試驗（初篩和復檢）確證試驗兩步?？乖瓩z測用ELISA法測血清HIVp24抗原。有助于抗體產(chǎn)生窗口期和新生兒早期感染的診斷。六、實驗室檢查

病毒及特異性抗原和/或抗體檢測

病毒載量測定耐藥檢測蛋白質(zhì)芯片其他檢查

六、實驗室檢查

免疫學檢測AIDS患者正常（×109/L）CD4＜0.21（0.8～1.2）CD4/CD8＜11.2～2.1淋巴細胞總數(shù)＜12～3流式細胞儀測定六、實驗室檢查

血清學檢測（１）HIV抗體的初篩試驗——ELISA（酶聯(lián)免疫試驗）六、實驗室檢查

血清學檢測（２）HIV抗體的確證試驗——Westernblot（免疫印跡試驗）六、實驗室檢查

血清學檢測（３）HIV抗原檢測——ELISA夾心法測定p24抗原敏感性很高（7～10pg/ml）特異性稍差（可有假陽性）六、實驗室檢查

分子生物學檢測（1）HIVRNA檢測——RT-PCR（逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應）PCR：高溫變性（94℃）→低溫退火（55℃）→適溫延伸（72℃）；經(jīng)25～30個循環(huán)，成倍數(shù)擴增。熒光定量PCR：比常規(guī)PCR多一個寡聚核苷酸探針（帶一個熒光發(fā)光分子和一個熒光淬滅分子）。應用：PCR查PBMCs前病毒DNA；RT-PCR查血漿中的病毒RNA。六、實驗室檢查

分子生物學檢測（2）淋巴細胞HIVRNA檢測——Northern印跡雜交（Northernblot）原理：RNA片段經(jīng)電泳分離，從凝膠中轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素濾膜，再用探針雜交。六、實驗室檢查

分子生物學檢測（3）HIV變異株檢測——Sanger測序法原理：核酸擴增時，核苷酸在某一固定點開始，隨機在某一特定的堿基處終止，產(chǎn)生A、T、C、G四組不同長度的一系列核苷酸，通過在尿素變性的PAGE膠上電泳，獲得DNA序列。六、實驗室檢查

七、診斷診斷原則：需結(jié)合流行病學史（包括不安全性生活史、靜脈注射毒品史、輸入未經(jīng)抗HIV抗體檢測的血液或血液制品、HIV抗體陽性者所生子女或職業(yè)暴露史等）、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查等進行綜合分析，慎重做出診斷。診斷標準1.急性期病人近期內(nèi)有流行病學史和臨床表現(xiàn)，結(jié)合實驗室HIV抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性即可診斷，或僅實驗室檢查HIV抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性即可診斷。

2.無癥狀期有流行病學史，結(jié)合HIV抗體陽性即可診斷，或僅實驗室檢查HIV抗體陽性即可診斷。

3.艾滋病期有流行病學史，實驗室檢查HIV抗體陽性，相關16種表現(xiàn)參照中華醫(yī)學會感染病學分會艾滋病學組《艾滋病診療指南2011版》七、診斷八、鑒別診斷及預后鑒別診斷原發(fā)性OD4+淋巴細胞減少癥（ICL）繼發(fā)性OD4+細胞減少

預后

AIDS病死率高。平均存活期12～18個月。同時合并卡波西肉瘤及肺孢子菌肺炎者病死率最高。未進行規(guī)范抗病毒治療者，病程1年病死率50％，3年為80％，5年幾乎全部死亡。合并乙型、丙型肝炎者，肝病進展加快，預后差。

九、治療

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highlyactiveanti-retroviraltherapy，HAART）針對病原體的特異治療，目標是最大限度的抑制病毒復制，重建或維持免疫功能。降低病死率和HIV相關疾病的罹患率，提高患者的生活質(zhì)量；減少免疫重建炎癥反應綜合征（immunereconstitutioninflammationsyndrome，IRIS）；減少艾滋病的傳播，預防母嬰傳播。抗反轉(zhuǎn)錄病毒（anti-retroviral，ARV）藥物國際：抗反轉(zhuǎn)錄病毒（anti-retroviral，ARV）有六類30余種（包括復合制劑）

核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NRTIs）非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs）九、治療

抗反轉(zhuǎn)錄病毒（anti-retroviral，ARV）藥物國際：抗反轉(zhuǎn)錄病毒（anti-retroviral，ARV）有六類30余種（包括復合制劑）

蛋白酶抑制劑（proteaseinhibitor，PIs）

融合抑制劑（FIs）整合酶抑制劑（raltegravir）CCR5抑制劑（maraviroc）

九、治療

國內(nèi)：目前有NRTIs、NNRTIs、PIs和整合酶抑制劑四類12種

NRTIs：選擇性抑制HIV反轉(zhuǎn)錄酶，摻入正在延長的DNA鏈中，抑制HIV復制。NNRTIs：主要作用于HIV反轉(zhuǎn)錄酶某位點使其失去活性。蛋白酶抑制劑（proteaseinhibitor，PI）：抑制蛋白酶即阻斷HIV復制和成熟過程中必需的蛋白質(zhì)合成。整合酶抑制劑。九、治療常用藥物NRTIs：

疊氮胸苷（azidothymidine，AZT），又名齊多夫定（zidovudine，ZDV）。該藥不能與d4T合用。去羥肌苷（didanosine，DDI）可誘發(fā)周圍神經(jīng)炎、腹瀉、口腔炎或胰腺炎等。拉米夫定（1amivudine，LAM）和司他夫定（stavudine，d4T）：拉米夫定又名3TC（2’,3’-dideoxy-3’thiacytidine），與AZT合用有協(xié)同作用。九、治療

阿巴卡韋（abacavir，ABC）對AZT、LAM、DDI和奈韋拉平（nevirapine，NVP）耐藥病例也有效，與AZT聯(lián)合有協(xié)同作用。HLA5701陽性者，不推薦使用。替諾福韋（tenofovirdisoproxil,TDF）恩曲他濱（emtritabine）Combivir（AZT+3TC）Trizivir（AZT+3TC+ABC）九、治療

NNRTIs：奈韋拉平（Nevirapine，NVP）

依非韋倫（Efavirenz，EFZ）依曲韋林（Etravirine，ETV）九、治療

蛋白酶抑制劑（proteaseinhibitor，PI）利托那韋（ritonavir，RTV）茚地那韋（indinavir，IDV）Kaletra（洛匹那韋lopinavir，LPV與RTV的復合制劑，含LPV200mg，RTV50mg。替拉那韋（TPV）Daranavir（Prezista），DRV地瑞那韋。整合酶抑制劑

拉替拉韋（Raltegravir，RAV）

九、治療

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highactiveanti-retroviraltherapy,HAART）僅用一種抗病毒藥物易誘發(fā)HIV變異，產(chǎn)生耐藥性，因而采用聯(lián)合用藥稱為高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highactiveanti-retroviraltherapy,HAART）。根據(jù)目前的ARV藥物，可以組成2NRTIs為骨架的聯(lián)合NNRTI或PI方案。九、治療

HAART治療選用藥物和組成方案要點注意成人劑量和兒童/嬰幼兒劑量的區(qū)別。常見藥物不良反應有頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉。毒副反應可能包括骨髓抑制、肝腎損害，糖、脂肪代謝異常。應注意監(jiān)測，避免產(chǎn)生嚴重后果。九、治療

HAART治療選用藥物和組成方案要點注意藥物配伍的禁忌和相互作用。在開始HAART治療前，如果患者存在嚴重的機會性感染和既往慢性疾病急性發(fā)作期，應控制病情待穩(wěn)定后再進行治抗病毒治療。九、治療

成人及青少年開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的指征和時機臨床分期CD4+細胞計數(shù)（個/mm3）推薦意見急性感染期無論CD4細胞計數(shù)為多少建議治療無癥狀感染期＜350/μl，無論血漿病毒載量的值為多少建議治療≥350/μl，＜500/μl考慮治療艾滋病期無論CD4細胞計數(shù)為多少進行治療九、治療

成人及青少年初治患者抗病毒治療方案一線推薦治療方案TDF+3TC+基于NNRTI：EFV或基于PI：LPV/r或其他：RAV或ETV替代方案AZT+3TCD4T+3TC，6個月后改為AZT+3TC，ABC+3TC+NVP

對于基線CD4+T淋巴細胞小于250/μl要盡量避免使用NVP的方案，合并HCV感染的患者要避免使用NVP的方案九、治療

嬰幼兒和兒童開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的指征和時機

由于嬰幼兒病情進展要比大齡的兒童和成人快，對于＜12個月齡的嬰幼兒，可不考慮病毒載量、CD4計數(shù)及是否伴有AIDS癥狀，建議治療12至35個月的兒童，CD4+T淋巴細胞比例＜20%或總數(shù)＜750/μl，建議治療九、治療

嬰幼兒和兒童開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的指征和時機

36至59個月兒童，CD4+T淋巴細胞比例＜15%或總數(shù)＜350/μl，建議治療大于5歲的兒童，CD4+T淋巴細胞比例＜15%或總數(shù)＜350/μl，建議治療九、治療

特殊人群的抗病毒治療

兒童一線治療方案為AZT或d4T+3TC+EFV，適用于3歲以上或體重大于10公斤能夠吞服膠囊的兒童，3歲以下或體重小于10公斤的兒童可用AZT或d4T+3TC+NVP。哺乳期婦女如進行母乳喂養(yǎng)則必須堅持抗病毒治療。九、治療

特殊人群的抗病毒治療

合并結(jié)核分枝桿菌感染患者