生產現場管理與過程控制2/1/20231品質的保證實現“零缺陷”控制不良產品產生原材料設備生產工藝工藝過程控制質量檢驗質量保證體系2/1/20232

團隊合作士氣強化自律

目視管理QC小組

合理化建議標準化5S(良好的生產環境維護)消除馬虎、浪費成本管理信息設備工人的作業產品及材料利潤管理

質量及安全管理物流管理現場管理之屋2/1/20233GMP的硬件、軟件與人的關系GMP行為現場廠房／設施／設備文件／記錄程序／標準意識能力培訓面談現場查看查閱=+2/1/20234示例1:條款1701：潔凈室(區)的溫度和相對濕度是否與藥品生產工藝要求相適應。行為：有關區域的環境控制標準（SOP）現場：現場的溫濕度計的使用、安裝記錄或文件：各區域溫濕度記錄情況貯存區域的溫度分布的驗證文件2/1/20235示例2:條款6402：分發、使用的文件是否為批準的現行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查外，是否在工作現場出現。行為：有關文件管理程序（SMP）現場：有無失效文件文件各版本管理情況記錄或文件：文件受控發放記錄文件銷毀記錄文件變更記錄2/1/20236現場檢查的方式詢問相關人員了解職責、GMP執行情況現場查看生產現場（物料、標示等）物料存放衛生清潔查閱文件和記錄相關程序規定及記錄填寫批記錄2/1/20237課堂討論：為什么在許多企業日常管理工作中，不能長期堅持不懈的執行相關SOP？我們應該怎么做?2/1/20238實施GMP的重點：現場管理強化現場管理，是執行GMP的具體體現衛生管理潔具管理：分類、整潔工衣清洗：按時、區分更衣要求：標準更衣程序生產清潔、消毒：規定、執行和記錄物料控制狀態標識明確、信息完整數量、帳、卡和實物一致放行控制明確，質量參與特殊物料管理（不合格物料、返回產品、樣品等），規定區域、標識、隔離和記錄儲存條件是否與物料和產品相一致，記錄完整2/1/20239實施GMP的思路：現場管理標識文件、記錄標識：有效版本控制設備狀態標識：完好／運行／待修／停用各種容器標識：已清潔／待清潔／有效期限生產區域狀態標識：已清潔／待清潔／相關生產區域使用情況生產狀態標識：生產品名／批號／生產開始時間公用系統／各生產區域的系統圖、管道內介質名稱及流向計量標識：校驗合格／有效期／停用／校驗不合格等2/1/202310

實施GMP的思路：現場管理員工培訓SOP的熟悉程度相關的記錄填寫（批記錄／運行記錄等）現場管理的目標要求：現場整潔、有序標識完整、清晰記錄填寫完整、清晰、及時行為符合SOP2/1/202311藥品制造過程控制2/1/202312討論：QA人員在過程控制中的作用所有工序一一檢查復核？

重點工序、重點操作選擇性檢查復核？質量體系維護與改進？2/1/202313過程控制的目的：為了確保產品質量滿足質量標準要求，對生產過程中影響產品質量的各個因素進行控制。2/1/202314過程控制的基礎：工藝規程工藝流程及要求；各工序所需要的設備；工藝參數；生產環境要求；檢驗步驟及標準。

所有工藝規范必須經過工藝驗證，合格后方可用于正式生產。2/1/202315過程控制的職責生產部門：制定工藝規范，負責實施生產、過程檢驗及監控。生產工藝部門：從技術角度對工藝規范進行審核。工程、維修部：負責按要求為生產提供適宜的環境，負責測量設備校驗及設備預防維修管理工作。QA：從質量保證角度對工藝規范進行審核并檢查其實施情況，參與偏差過程的處理，審核批生產記錄及相關記錄，負責各類生產文件的控制及批記錄存檔工作。QC：負責中間體、半成品及成品的檢驗工作。生產計劃：負責生產計劃的制定及批生產記錄的下發工作。2/1/202316過程控制的時機與控制重點生產前：生產現場檢查。生產現場已按標準清潔程序進行了清潔，任何部位都不允許有與即將生產的產品無關的物料。生產環境檢查。生產環境（如：溫度、濕度、潔凈度等）應符合生產工藝要求。生產設備檢查。生產設備的各項功能符合生產要求，生產物料檢查。生產所使用的原輔料、半成品、包裝材料等，其種類及數量應符合生產工藝要求。生產參數檢查。直接影響產品質量的工藝參數設置應符合工藝文件規定。生產文件的檢查2/1/202317過程控制的時機與控制重點生產期間應定期對生產現場、環境、物料、生產設備及工藝參數設置進行再確認，已確保以上生產條件始終符合生產工藝要求。產品質量檢查。生產過程中應定期對所生產的產品質量特性進行檢查和監控。檢查結果應符合過程控制標準及產品質量標準，對于一些特殊的質量特性（如：片重、灌裝量等）應采用X－R控制圖的形式對其波動情況進行監控，以確保工序始終處于穩定狀態。2/1/202318過程控制的時機與控制重點生產過程結束后，應按標準清潔程序對生產現場及設備及時進行清潔，剩余物料及廢棄物料按規定移出生產現場。為了保證生產所使用的物料流向正確，生產結束后應對所使用的原輔料、中間體、半成品、成品及有印刷文字的包裝材料數量進行平衡，平衡結果應符合規定要求。2/1/202319特殊過程的過程控制對于非固體制造、固體造粒工藝，滅菌等工藝由于封閉型生產，其中每一工序的制造結果無法及時通過隨后的檢驗來確認，只能等到整個制備過程結束后才能進行檢驗，故這些制造工藝過程屬于特殊過程。這些過程必須由具備相應資格的操作者來完成；控制整個制備工藝的設備及計算機系統必須經過驗證；生產過程中操作者必須對工藝參數進行監視和控制，以確保滿足規定要求。過程打印數據應附在批記錄上。2/1/202320過程控制相關文件工藝規程過程控制程序批記錄相關監控記錄環境質量檢驗2/1/202321過程控制異常情況的處理偏差處理現狀調查物料隔離、標識報告糾正措施執行記錄釋放控制緊急程序處理預案培訓執行記錄釋放控制2/1/202322無菌制劑過程控制重點示例2/1/202323一、環境監控塵粒監測：

靜態規定頻次所有潔凈區動態

每班生產關鍵操作區域（精濾、灌裝100級區開口暴露工序附近1m內）

2/1/202324微生物監測沉降菌監測靜態：分潔凈級別、規定的頻次動態：

關鍵操作區域以及與其相鄰的區域（100級、無菌萬級區）

每班生產

被動采樣對環境中微生物的含量敏感性較差2/1/202325浮游菌監測主動采樣，對環境中微生物含量較沉降菌敏感。取樣數目較少監測頻次與沉降菌相同與沉降菌二選其一，建議選擇浮游菌2/1/202326表面微生物監測定期監測，分級分區進行人員更衣確認定期監測，特別關注新進人員監測部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指關鍵區域及與其相鄰的潔凈區域（百級、無菌萬級區）廠房設施、設備表面－－－－每班生產人員無菌工作服無菌性保持情況、手套手指、直接接觸藥品內包材的工具（鑷子）－－－每班生產2/1/202327溫濕度監測關鍵操作區域溫濕度空調凈化系統的總回風溫濕度冷水機組制冷情況，空調機組冷熱交換情況復核、抽查工程部相關人員是否按規定巡查并記錄，是否按規定及時采取糾偏措施。2/1/202328壓差抽查工程部壓差記錄的及時性、準確性、真實性復核關鍵操作區域廳百級層流高效前后壓差情況2/1/202329風速測定關鍵操作區域是重點定期進行百級區域：操作面0.45m/s±20%2/1/202330高效過濾器檢漏關注是否定期進行，破損的高效是否及時更換，如不能及時更換應評估其對無菌生產的風險標準方法是用氣溶膠（DOP、PAO）進行泄漏測試實際采用方法為粒子計數器掃描2/1/202331環境趨勢分析應對以上環境監測所測數據（主要是塵粒數、微生物數），進行歸納總結分析，密切關注環境變化的趨勢，一旦超過行動限應立即報告上級并采取措施。2/1/202332二、工藝控制QA：抽查復核質量控制點，檢查操作人員是否按照文件規定執行質量控制點：主要的工藝參數、質量標準、設備參數2/1/202333配灌工序原輔料：根據生產指令復核品名、批號、檢驗編號、合格狀態標識、效價、實際投料量（體積、重量）等稀配液PH值、溫度、攪拌情況（強度、頻率、時間、均均性）等2/1/202334配灌工序總配料體積從配制到過濾的時間濾器完整性測試：檢查操作人員是否認真按照規定在過濾前后進行完整性測試；起泡點有無異常情況稀配液狀態標識是否及時、正確。2/1/202335配灌工序檢查各滅菌柜定期校驗、驗證情況，抽查操作人員是否按規定的時間、頻次檢查并記錄滅菌溫度。滅菌過程是否有異常情況直接接觸藥液或內包材的工器具的處理是否按照規定執行2/1/202336配灌工序裝量的抽查與復核，每班至少一次灌裝機的運行速度必須低于培養基模擬灌裝時的運行速度灌裝后藥液澄明度檢查，每班至少一次尾數膠塞的處理是否恰當：及時封口、標識、存放地點2/1/202337洗瓶工序：設備參數：壓縮空氣壓力、循環水壓力、新鮮注射用水壓力、滅菌溫度、時間、隧道網帶速度操作人員是否按照規定抽查已清洗待滅菌瓶的清潔度2/1/202338凍干工序操作人員是否按照規定定時檢查凍干機運行情況并記錄（對每班均應進行不定期抽查）抽查凍干機運行參數：時間、冷阱溫度、板層溫度、凍干箱真空度、各閥門開閉情況等2/1/202339燈檢工序燈檢合格品的抽查每班至少一次不定期檢查燈檢崗位抽查人員是否按照規定抽查不合格品是否按規定及時標識、處理清場檢查狀態標識物料平衡情況2/1/202340包材準備工序物料平衡：標簽、小盒、中盒、大箱、待包品物料領用車間執行雙人復核的情況

復核內容：品名、入庫編號、檢驗編號、狀態標識、數量、包材版本號QA復核品名、入庫編號、檢驗編號、狀態標識、包材版本號

標簽、小盒、中盒、大箱批號、生產日期、有效期首印前車間執行雙人復核的情況及QA首印復核清場確認2/1/202341包裝打碼物料平衡清場管理待包品交接情況2/1/202342三、人員控制新上崗人員是重點操作再確認：關注每一位在崗人員其行為與SOP的符合性記錄填寫必要時向車間管理人員提出建議2/1/202343四、清場確認現場QA工作的重點之一四清：清潔、清物料、清文