免疫耐受免疫缺陷病等第一頁，共七十頁，2022年，8月28日按照免疫耐受的形成的特點，可分為：天然、獲得兩種

免疫耐受既可天然獲得，也可以人工誘導。前者稱天然耐受（naturaltolerance)，后者稱獲得耐受（acquiredtolerance)。外來的或自身的抗原均可誘導免疫耐受，這些抗原稱耐受原（tolerangen)。第二頁，共七十頁，2022年，8月28日一.定義及分類免疫耐受：機體對抗原刺激表現為“免疫不應答”的現象，即Ag不能激活T與B細胞完成特異免疫應答的過程，不能產生免疫應答相應的特異免疫效應細胞，不能執行免疫應答效應。它是免疫應答的另一種重要類型，其表現與正免疫應答相反，也與各種非特異的免疫抑制不同，后者沒有抗原特異性，對各種抗原呈無應答或低應答。免疫耐受具有免疫特異性。第三頁，共七十頁，2022年，8月28日按照免疫耐受的程度，又可以分為完全耐受和不完全耐受。后者又有多種形式。如僅對T細胞或B細胞產生的耐受分別稱T細胞耐受或B細胞耐受。又如免疫活性細胞僅對抗原分子上的某一特定決定簇產生耐受而不涉及對其他決定簇的應答，這些現象稱為分離耐受。二.形成條件在胚胎發育期，不成熟的T及B淋巴細胞接觸Ag（自身或者外來Ag)，形成的對所接觸Ag的免疫耐受，出生后再遇相同的Ag不予應答。在后天過程中，T、B細胞受多種因素影響發生耐受，并持續一段時間。誘導因素消失，耐受也去除，并開始恢復對Ag的免疫應答。適宜的抗原刺激，可產生特異性免疫應答。不適宜的抗原量，特殊的Ag表位及Ag表位的變異，均會導致免疫耐受。T細胞即使接觸適宜的抗原，由于缺乏第二信號，或缺乏生長及分化因子，活化的T，B細胞克隆不能擴增，從而導致免疫耐受第四頁，共七十頁，2022年，8月28日T、B細胞耐受的區別T細胞耐受易于誘導，所需抗原量低，耐受持續時間長（數月~數年）B細胞耐受的誘導，需要較大劑量的抗原，B細胞耐受持續時間短（數周）第五頁，共七十頁，2022年，8月28日

第一節免疫耐受現象的發現一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受1、天然耐受現象1945年Owen首先報導了胚胎期接觸同種異型抗原導致的免疫耐受現象。牛的異卵雙胎構成的血型嵌合體——紅細胞互不排斥，皮膚移植也不被排斥。但是無關小牛的皮膚移植則被排斥。由此可見，這種耐受具有特異性。2、實驗誘導的耐受性Medawar將CBA品系小鼠的骨髓輸給新生的A品系小鼠。8周后，移植CBA品系鼠的皮膚，不出現排斥的現象，能夠長期存活。第六頁，共七十頁，2022年，8月28日牛的異卵雙胎第七頁，共七十頁，2022年，8月28日二、后天接觸抗原導致的免疫耐受抗原因素與免疫耐受1、抗原劑量——只有適宜劑量才能產生大量的抗體2、抗原類型——單體、聚體3、抗原免疫途徑——口服抗原，產生分泌型IgA，形成局部粘膜免疫，從而導致全身免疫耐受4、抗原決定基的特點——某些基團由于自身的原因導致的耐受現象，抗原不同部位的決定基，其作用不同，可誘導或抑制免疫應答。第八頁，共七十頁，2022年，8月28日抗原劑量抗原劑量過低，不足以激活T及B細胞低帶耐受抗原劑量過高誘導Ts（抑制性T細胞)活化抑制免疫應答高帶耐受第九頁，共七十頁，2022年，8月28日蛋白單體不能被APC細胞提呈T細胞不被活化

B細胞不產生抗體蛋白聚體，情況正好相反B細胞產生抗體

第十頁，共七十頁，2022年，8月28日第二節免疫耐受機制一、中樞耐受:在胚胎期及在T、B細胞發育過程中，遇自身抗原所形成的耐受。當T、B細胞分別在胸腺和骨髓微環境中發育，TCR、BCR與自身抗原肽結合時，引發的陰性選擇，啟動細胞程序性的死亡，致克隆消除。從而顯著減少出生后的自身免疫疾病。如果胸腺及骨髓微環境基質細胞缺陷，陰性選擇下降或障礙，出生后易患自身免疫病。第十一頁，共七十頁，2022年，8月28日二、外周耐受：指T、B免疫功能細胞，遇內源性或外源性抗原，不產生免疫應答。自身抗原誘導外周耐受的抗原可以分為：非自身抗原各自的耐受機制也不盡相同。（一）克隆無能與免疫忽視第十二頁，共七十頁，2022年，8月28日對外周組織特異性自身抗原應答的T、B細胞克隆，存在于外周淋巴器官及組織中，有機會接觸自身抗原。通常外周組織特異抗原濃度太低，不足以活化相應的T、B細胞。如外周組織特異抗原濃度適宜，當相應的自身抗原應答的T細胞克隆與表達該組織特異的抗原接觸時，則TCR-CD3活化，產生第一信號，在無炎癥情況下，抗原提呈細胞（APC)不活化，不能產生第二信號。只有第一信號，而無第二信號時，細胞內的信號轉導途徑在早期即被中斷，細胞不能充分活化，呈克隆無能狀態。體內有一類組織特異性抗原，其濃度不足以誘導初始T細胞發生耐受，即不能導致應答克隆的消除或無能，但其濃度足以活化效應T細胞，而有致自身免疫病的危險。這種自身應答T細胞克隆與相應的組織特異抗原并存，在正常情況下，不會導致自身免疫病的狀態，稱為免疫忽視。第十三頁，共七十頁，2022年，8月28日（二）免疫抑制細胞的作用對同種異型抗原產生的免疫耐受的小鼠體內，存在一類免疫耐受淋巴細胞，將耐受小鼠的淋巴細胞轉輸給正常小鼠，則此小鼠也對移植的、表達此同種異型抗原的皮膚顯示耐受，移植的皮膚存活。若將耐受小鼠體內的T細胞殺傷消除后，再進行淋巴細胞的轉輸，則不能轉移免疫耐受，由此可知耐受小鼠體內產生有抑制性T細胞（Ts)。Ts細胞可以抑制Th、CTL（細胞毒T細胞）功能，從而抑制遲發型變態反應的過程，不能殺菌及抑菌，患者雖有抗體，但對細菌無抑制作用，疾病得以嚴重進展。第十四頁，共七十頁，2022年，8月28日第三節免疫耐受與臨床醫學1、建立免疫耐受1.1抑制特異的免疫應答口服免疫原，建立全身免疫耐受。靜脈注射無聚體的抗原，建立全身免疫耐受。移植骨髓或者胸腺，建立或恢復免疫耐受。脫敏治療，防止IgE型抗體產生。防止感染誘導產生特異拮抗性免疫細胞，抑制效應細胞對靶細胞的攻擊。1.2拮抗免疫原自身抗原肽拮抗劑的使用。第十五頁，共七十頁，2022年，8月28日2、打破免疫耐受——提供相應的條件，恢復免疫應答免疫原及免疫應答分子用于腫瘤患者的治療腫瘤細胞表達腫瘤特異抗原（TSA)及相關抗原（TAA)的密度低，在腫瘤細胞表面，不易形成足夠的抗原肽，從而不能活化免疫應答T細胞，導致第二信號缺陷。糾正措施有：基因克隆TSA/TAA，產生足夠的重組蛋白，作為腫瘤多肽疫苗。提高MHC分子在腫瘤細胞表面的表達，可增強其免疫原性，進行免疫治療。細胞因子及其抗體的合理應用多種抗感染措施，防止病原體產生抗原拮抗分子第十六頁，共七十頁，2022年，8月28日免疫耐受與免疫抑制的比較免疫耐受免疫抑制原因細胞系消失或不活化，Ts細胞的抑制作用免疫活性細胞發育缺損或增殖分化障礙產生條件可先天或后天獲得，特別是在免疫功能未成熟或減弱時容易形成先天缺損，或人為產生，如X－射線、免疫抑制藥物、抗淋巴細胞血清作用特異性高無持續性長期的，一時性的或終生一時性臨床應用實驗治療階段已應用于變態反應，自身免疫病和移植合并癥無感染與腫瘤第十七頁，共七十頁，2022年，8月28日實際應用：美國匹茲堡大學醫學院外科學教授Starzl說，如果掌握好使用免疫抑制劑的時機和劑量，是有可能獲得免疫耐受的。研究人員正在探索一種新的產生免疫耐受的用藥策略，這種策略的起源可以追溯到40年以前的醫療實踐。這種策略不是在器官移植后立即給患者服用大劑量的免疫抑制劑，而是在器官移植前的幾小時前給患者服用一次免疫抑制劑，目的是在抗原產生之前，清除受者體內的T細胞。然后在移植手術后的第二天給予一次低于正常劑量的免疫抑制劑。40年前，9例腎移植患者接受了類似方案的治療。有7例患者無需再服用免疫抑制劑，其中有一例患者生存了38年。

建立耐受可使移植物存活；打破耐受，恢復免疫應答在抗感染，抗腫瘤免疫中有重要的作用。

第十八頁，共七十頁，2022年，8月28日

第五篇臨床免疫第十九章

超敏反應hypersensitivity第十九頁，共七十頁，2022年，8月28日一、定義超敏反應：機體對某些抗原初次應答后，再次接受相同抗原刺激時，發生的一種以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的特異性免疫應答。通常也被稱為變態反應。識別增殖致敏第二十頁，共七十頁，2022年，8月28日二、超敏反應分型根據超敏反應的發生機制和臨床特點，可以分為：I型超敏反應速發型超敏反應II型超敏反應細胞毒型超敏應III型超敏反應免疫復合物型反應Ⅳ型超敏反應遲發型超敏反應第二十一頁，共七十頁，2022年，8月28日第一節I型超敏反應主要特征:特異性IgE抗體介導的出現快，消退也快出現功能紊亂性疾病，不出現嚴重組織細胞損傷有明顯個體差異和遺傳背景第二十二頁，共七十頁，2022年，8月28日一、參與I型超敏反應的主要成分和細胞（一）變應原及其特征變應原是指能夠選擇性地激活CD4+Th2細胞及B細胞，誘導產生特異性IgE抗體應答，引起變態反應的抗原物質天然變應原多為小分子可溶性蛋白質某些藥物或化學物質＋組織蛋白變應原常見的變應原有：花粉、塵螨、魚蝦和青霉素、磺胺等第二十三頁，共七十頁，2022年，8月28日（二）變應素及其產生變應素---引起I型超敏反應的特異性IgE類抗體

IgE主要由鼻咽部、扁桃體、氣管和胃腸道黏膜下固有層淋巴組織中的B細胞產生IgE+肥大細胞和嗜堿性粒細胞機體致敏第二十四頁，共七十頁，2022年，8月28日Th變應原ThIL-4RNK1.1TIL-4Th2IL-4B漿細胞IgE第二十五頁，共七十頁，2022年，8月28日（三）肥大細胞和嗜堿性粒細胞及其表面高親和性IgEFc受體肥大細胞主要分布在皮下小血管周圍的結締組織中和黏膜下層，嗜堿性粒細胞主要分布在外周血中肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面具有高親和性IgEFc受體，胞質中有嗜堿性顆粒。激活后可釋放出顆粒性物質FcεRI由一條α鏈、一條β鏈和兩條相同的γ鏈組成。α鏈與IgE的FC段結合，β鏈和γ鏈可介導信號轉導。第二十六頁，共七十頁，2022年，8月28日（四）嗜酸性粒細胞嗜酸性粒細胞主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜組織中嗜酸性粒細胞被一些細胞因子作用后可表達高親和性FcεRI并使CRI和FcγR表達增加，可釋放生物活性介質生物活性介質中，一類是具有毒性作用的顆粒蛋白及酶類物質，可殺傷寄生蟲和病原微生物；另一類介質與肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放的脂類介質類似第二十七頁，共七十頁，2022年，8月28日二、I型超敏反應的發生過程和發生機制第二十八頁，共七十頁，2022年，8月28日第二十九頁，共七十頁，2022年，8月28日三、臨床常見的I型超敏反應性疾病全身性過敏反應：藥物過敏性休克、血清過敏性休克呼吸道過敏反應：過敏性鼻炎和過敏性哮喘消化道過敏反應和皮膚過敏反應第三十頁，共七十頁，2022年，8月28日

皮膚敏感反應測試第三十一頁，共七十頁，2022年，8月28日四、I型超敏反應的防治原則變應原皮試：將易引起過敏反應的藥物、生物制品，或其他變應原稀釋后（青霉素、塵螨、花粉）在前臂內側作皮內注射，15－20分鐘后觀察結果。脫敏治療：小劑量、多次注射變應原。但是是暫時的，一段時間后又會重新致敏。藥物治療：抑制生物活性介質合成和釋放的藥物－阿司匹林、前列腺素E生物活性介質拮抗藥－撲爾敏、苯海拉明等抗組胺藥物改善效應器官反應器的藥物－腎上腺素第三十二頁，共七十頁，2022年，8月28日第二節II型超敏反應II型超敏反應是由IgG或IgM類抗體與靶細胞表面相應抗原結合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應第三十三頁，共七十頁，2022年，8月28日靶細胞：正常組織細胞、改變的自身組織細胞和被抗原或抗原表位結合修飾的自身組織細胞靶細胞表面抗原：血細胞表面的同種異型抗原、外源性抗原與正常組織間具有的共同抗原、改變的自身抗原、結合在細胞表面的抗原表位或抗原抗體復合物靶細胞及其表面的抗原

抗體、補體和效應細胞的作用一、II型超敏反應的發生機制（一）（二）第三十四頁，共七十頁，2022年，8月28日第三十五頁，共七十頁，2022年，8月28日二、臨床常見的II型超敏反應性疾病輸血反應新生兒溶血癥自身免疫性溶血性貧血藥物過敏性血細胞減少癥甲狀腺功能亢進第三十六頁，共七十頁，2022年，8月28日第三十七頁，共七十頁，2022年，8月28日第三節III型超敏反應III型超敏反應是由中等大小可溶性免疫復合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體和血小板、嗜堿性、嗜中性粒細胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應和組織損傷。第三十八頁，共七十頁，2022年，8月28日第三十九頁，共七十頁，2022年，8月28日一、III型超敏反應的發生機制（一）中等大小免疫復合物的形成抗原＋抗體抗原抗體復合物大分子的免疫復合物易被吞噬細胞清除小分子的免疫復合物不沉淀、易被濾過排出中等大小免疫復合物存在于循環，可能沉淀第四十頁，共七十頁，2022年，8月28日（二）中等大小可溶性免疫復合物的沉積血管活性胺類物質的作用免疫復合物結合血小板FcR組胺類炎性介質激活補體C3a/C5a，C3b使肥大細胞、嗜堿性粒細胞和血小板活化血小板活化血管內皮間隙增大有助于免疫復合物沉積和嵌入第四十一頁，共七十頁，2022年，8月28日（三）免疫復合物沉積后引起的組織損傷1.補體的作用產生過敏毒素，使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺等介質，吸引中性粒細胞2.中性粒細胞的作用局部中性粒細胞聚集，釋放蛋白水解酶等物質，使血管基底膜及周圍組織損傷。中性粒細胞浸潤是III型超敏反應的主要特征之一。3.血小板的作用免疫復合物和C3b可使血小板活化，產生5-羥色胺等物質導致局部充血水腫。可使血小板聚集并通過激活凝血機制，形成微血栓，造成局部組織缺血，從而加重局部組織細胞的損傷。第四十二頁，共七十頁，2022年，8月28日二、臨床常見的III型超敏反應性疾病（一）局部免疫復合物病Arthus反應類Arthus反應（二）全身免疫復合物病血清病鏈球菌感染后腎小球腎炎類風濕性關節炎第四十三頁，共七十頁，2022年，8月28日第四節Ⅳ型超敏反應Ⅳ型超敏反應是由效應T細胞與相應抗原作用后，引起的以單個核細胞浸潤和組織細胞損傷為主要特征的炎癥反應。第四十四頁，共七十頁，2022年，8月28日第四十五頁，共七十頁，2022年，8月28日臨床常見的Ⅳ型超敏反應性疾病

接觸性皮炎傳染性遲發型超敏反應第四十六頁，共七十頁，2022年，8月28日第四十七頁，共七十頁，2022年，8月28日各種超敏反應的比較特點I型II型III型IV型抗體IgEIgG,MIgG,Mnone抗原外源性細胞表面可溶解的細胞源性反應時間15－30’分鐘－小時3－8小時48－72或更長介導物質抗原抗原抗原T細胞參與的細胞致敏肥大細胞，嗜堿性粒細胞補體、吞噬細胞核NK細胞補體、血小板、嗜堿性和嗜中性粒細胞效應T細胞及其產生的細胞因子或細胞毒性介質癥型蕁麻疹輸血反應類風濕性關節炎接觸性皮炎第四十八頁，共七十頁，2022年，8月28日自身免疫和自身免疫性疾病Autoimmunity&Autoimmunedisease第四十九頁，共七十頁，2022年，8月28日第一節概述一、定義自身免疫是指機體免疫系統對自身成分發生免疫應答的現象。自身免疫疾病是因機體免疫系統對自身成分發生免疫應答而導致的疾病狀態第五十頁，共七十頁，2022年，8月28日

基本特征1.可測到高效價的自身抗體和（或）自身應答性T細胞2.自身抗體或應答T細胞→作用于自身組織細胞→造成損傷或功能障礙3.可復制出相似的動物模型，用患者血清或致敏淋巴細胞可使疾病被動轉移等4.病情轉歸與自身免疫應答強度密切相關5.反復發作和慢性遷延6.有遺傳傾向7.部分自身免疫性疾病易發生于女性第五十一頁，共七十頁，2022年，8月28日

自身免疫性疾病的分類器官特異性胰島素依賴型糖尿病、多發性硬化癥器官非特異性系統性紅斑狼瘡（SLE)、類風濕性關節炎(RA)第五十二頁，共七十頁，2022年，8月28日第二節自身免疫性疾病免疫損傷機制及典型疾病抗血細胞表面抗原抗體引起的自身免疫病自身抗體識別和結合紅細胞膜上的抗原物質后，激活補體系統導致紅細胞破壞。自身抗體識別和包被的紅細胞由巨噬細胞清除。抗細胞表面受體抗體引起的自身免疫病細胞外抗原的自身抗體引起的自身免疫病（一）由II型超敏反應引起的自身免疫性疾病第五十三頁，共七十頁，2022年，8月28日（二）自身抗體-免疫復合物引起的自身免疫性疾病（三）T細胞對自身抗原應答引起的炎癥性傷害CD8+CTL（細胞毒性T淋巴細胞）和Th1細胞都可對自身細胞進行攻擊，引起自身免疫病此類疾病屬于III型超敏反應引起的免疫復合物疾病，如ＳＬＥ。第五十四頁，共七十頁，2022年，8月28日第三節自身免疫性疾病的致病相關因素自身抗原的出現隱蔽抗原的釋放自身抗原發生變化分子模擬決定基擴展

2.免疫調節異常3.Fas/FasL表達異常4.遺傳因素第五十五頁，共七十頁，2022年，8月28日第四節自身免疫性疾病的治療原則預防和控制病原體的感染使用免疫抑制劑抗炎療法細胞因子治療的調節特異性抗體治療口服自身抗原第五十六頁，共七十頁，2022年，8月28日免疫缺陷病Immunodficiencydisease第五十七頁，共七十頁，2022年，8月28日一、定義及分類免疫缺陷病是免疫系統中任何一個成分的缺失或功能不全而導致免疫功能障礙所引起的疾病。涉及免疫細胞、免疫分子或信號轉導的缺陷。根據發病原因可分為：先天性（PIDD)和獲得性(SIDD)的免疫缺陷病根據主要累及的免疫成分不同，可分為：體液免疫缺陷、細胞免疫缺陷、聯合免疫缺陷、吞噬細胞免疫缺陷和補體缺陷第五十八頁，共七十頁，2022年，8月28日

IDD的共同特征對各種感染的易感性增加，患者可出現反復的、持續的、嚴重的感染。感染的性質和程度由免疫缺陷的成分和程度。體液免疫缺陷主要由化膿性細菌引起，表現為氣管炎、肺炎、中耳炎等細胞免疫缺陷主要由病毒、真菌、原蟲引起，易產生惡性腫瘤及SLE和RA等第五十九頁，共七十頁，2022年，8月28日

第一節原發性免疫缺陷病PIDD是由于免疫系統先天性發育缺陷而導致免疫功能不全。多發于嬰幼兒，其中又以體液免疫缺陷為主。根據所累及的免疫細胞或免疫分子，可以分為：特異性免疫缺陷（如B、T細胞缺陷或聯合缺陷）非特異免疫缺陷（補體、吞噬細胞缺陷）第六十頁，共七十頁，2022年，8月28日一、原發性B細胞缺陷性聯無丙種球蛋白血癥（XLA)——先天性B細胞免疫缺陷，血清中的Ig水平明顯降低或缺失，對抗原不產生抗體應答，血循環中B細胞數目減少。XLA為x連鎖隱性遺傳，女性為攜帶者，男性發病。是btk基因缺陷造成的。由于btk缺陷不能轉導信號，是B細胞停滯發育為成熟的B細胞，導致成熟的B細胞數目減少或缺失。第六十一頁，共七十頁，2022年，8月28日2.選擇性IgA缺陷或IgA和IgG缺陷選擇性IgA缺陷是最常見的一種選擇性Ig缺陷，為常染色體顯性或隱性遺傳。患者分泌型IgA極低，IgG、IgM水平正常或略高，大多無臨床表現，或只表現為化膿性細菌感染。3.性聯高IgM綜合癥性聯高IgM綜合癥（HIM)患者多為男性，血清中的IgM增高或正常。患者B、T細胞發育正常。臨床表現為反復的胞外細菌感染。

第六十二頁，共七十頁，2022年，8月28日

二、原發性T細胞缺陷Digeorge綜合癥（先天性胸腺發育不全）這是由于胸腺上皮細胞發育不全，導致T細胞發育障礙，細胞免疫和T細胞依賴的抗體產生缺陷。患者易患病毒、真菌感染。接種牛痘、麻疹等可致全身感染，甚至死亡。T細胞信號轉導的缺陷

CD3γ鏈缺陷，導致細胞表面TCR-CD3復合物表達水平降低，T細胞應答缺陷。CD3ε鏈缺失引起T細胞活化缺陷。第六十三頁，共七十頁，2022年，8月28日

三、聯合免疫缺陷聯合免疫缺陷病是指T細胞及B細胞均缺陷導致的體液免疫和細胞免疫聯合缺陷，具有共同的臨床特征。患者表現為嚴重的持續的病毒和機會性感染等。患兒接種麻疹、牛痘等滅活苗可引起全身感染或死亡。主要有：1.重癥聯合免疫缺陷病