典型有機物的毒理學機制第一頁，共九十四頁，2022年，8月28日Outlines典型有機物毒性作用類型

典型有機物的分子毒性機制

典型有機物遺傳毒理學原理

第二頁，共九十四頁，2022年，8月28日一.典型有機物毒性作用類型

有機物對環境生物的毒性作用從發生的時間快慢上，可以分為：急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性等從有毒物質作用的部位及產生的影響上來劃分，包括功能性和形態學變化兩種類型第三頁，共九十四頁，2022年，8月28日急性毒性和慢性毒性

急性毒性：機體在一次或24小時內多次大劑量接觸外來化合物后，在短時間內所引起的中毒效應，出現的快慢和劇烈程度可因所接觸外來化合物的性質和數量的不同而不同。慢性毒性：生物體絕大部分時間或終生反復接觸小劑量外來化合物所引起的毒性效應。慢性毒性的特點是劑量較低和時間較長，引起的損傷出現緩慢、細微、易呈耐受性并可能通過遺傳貽害后代。亞慢性毒性：在相當于1／10左右生命期間，連續反復接觸外來化合物所引起的毒性效應。急、慢性毒性可以在程度上、發生的部位上及性質上不同。一次“急性”地施予一種化合物可能產生一種慢性的效應，也可能是化合物的每次施予都產生急性效應，卻沒有慢性效應。第四頁，共九十四頁，2022年，8月28日從有毒物質作用的部位及產生的影響上來劃分，包括功能性和形態學變化兩種類型遺傳毒性：遺傳物質DNA等的損傷免疫毒性：對免疫系統的損傷或抑制等細胞毒性：對細胞本身結構和功能的損害生化毒性：對細胞生理、生化過程的損害，例如對抗氧化系統酶活性的影響等。形態組織及行為學效應：造成生物個體形態學變化，導致智力、行為異常等。第五頁，共九十四頁，2022年，8月28日遺傳毒性：化合物可以對生物的遺傳過程、遺傳結構和遺傳功能發生影響，如對遺傳物質DNA，RNA等的損傷，使生物細胞在遺傳性質上發生變化。如基因突變、腫瘤、癌癥以及部分致畸形變化等。免疫毒性外源性有機化合物對生物機體免疫系統機能造成的損害。主要表現為免疫功能抑制或缺損，改變機體的防御機制、降低機體的抵抗力，以及造成機體自身破壞性變態反應等。細胞毒性有機物對細胞的生理功能、形態結構所造成的損害。

第六頁，共九十四頁，2022年，8月28日生化毒性從生物化學角度研究有機物對生物體的生物化學過程所導致的影響。其實化合物對生物的任何毒性都涉及到對生物的生化過程的影響，所以生化毒性為所有其他毒性的基礎。形態組織變化化合物作用于生物體所導致的形態、結構等解剖學上的變化。行為變化化合物作用于動物體所導致的行為的變化。例如污染物造成兩棲動物過早或延遲的變態行為，以及POPs物質造成魚類洄游行為變化等第七頁，共九十四頁，2022年，8月28日二.典型有機物的分子毒性機制

典型有機物分子在生物體內的化學反應類型

外源性有機物在生物體內的轉化過程

典型有機物的特異性和非特異性毒性反應機制

有機物特異性(反應性)與非特異性(非反應性)毒性的判別

第八頁，共九十四頁，2022年，8月28日1.典型有機物的體內化學反應類型

進入生物體的化學物質，必然與體液或細胞內生物大分子物質發生生物化學反應。這種反應既能使生物體正常的生理、生化功能發生改變，同時也使化合物本身的結構產生變化；通過這種生物代謝轉化，能使化合物生物活(毒)性增加(致毒作用)或減少(降解或解毒作用)，從而使有機物的毒性呈現復雜形式。這種生化反應主要有：氧化、還原、水解和結合作用等類型。第九頁，共九十四頁，2022年，8月28日（1）氧化反應

氧化定義為失電子的過程。根據這個定義，氧化劑獲得電子，屬于親電劑。在有機化學中，氧化可以表現為分子中引入氧原子或分子轉化為更高價的氧化態。主要包括烷烴、烯烴和芳烴的環氧化，芳香胺中叔胺N-羥化，硫醚的S—氧化以及氧化脫烴，脫胺、脫硫、脫鹵等作用。在這類反應中，大都必需有微粒體酶系參與，其中醇類和醛類的脫氫作用需輔酶—I（NAD）參與，單胺及雙胺的氧化則需單胺或雙胺氧化酶第十頁，共九十四頁，2022年，8月28日烷烴氧化：

芳烴氧化：

第十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日芳烴羥化：

N—羥化：

第十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日脫烴反應：

脫硫反應：

第十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日醇脫氫反應：

醛脫氫反應：

第十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日(2)還原反應

還原反應定義為獲得電子的反應，即一個電子從電子給予體或還原劑轉移到電子接受體或氧化劑上，即得到電子的過程．化合物在生物體內的還原反應較氧化作用少見，較多出現的反應是硝基化合物的還原和鹵代烴類物質的還原性脫鹵，在些反應中需有微粒體酶的催化。第十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日硝基類還原：

第十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日還原性脫鹵：氫解：

連位脫氯：

第十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日(3)水解反應

有機物水解時，一個親核基團（水或羥基離子）進攻親電基團（C，P），并且取代一個離去基團（Cl-，苯酚鹽等）主要有酯類、酰胺類和腈類有機物。酯類化合物主要水解為羧酸和醇類化合物；酰胺類化合物水解為相應的羧酸和胺類化合物；芳香腈水解為相應的羧酸和胺，脂肪腈則先轉化為腈醇，再水解生成醛及氫氰酸。水解作用過程中，需生物水解酶系促成完成。第十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日酯的水解：酰胺水解：第十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日芳香腈類：

脂肪腈類；

第二十頁，共九十四頁，2022年，8月28日(4)結合偶聯反應

化合物在生物體內的結合偶聯作用主要是葡糖醛酸結合，硫基物結合，乙酰化結合，甲基化結合，氮基物及核酸，蛋白質等生物大分子結合。其中帶有羥基、羧基和某些巰基的化合物大都可與葡萄糖醛酸結合生成葡萄糖苷酸；醇、酚或芳胺類物質能與生物體內硫化物結合產生硫酸酯；胺基及酰胺基類化合物在細胞內可形成乙酰化類物質芳香類物質可與氨基酸結合形成肽合物。第二十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日2.外源性有機物在生物體內的轉化過程

有機污染物進入生物體，通常要發生一系列的過程，通常稱為ADME，即吸收（ADSORPTION）分配（DISTRIBUTION）代謝（METABOLISM）排泄（EXCRETION）在酶的作用下生物對有機物進行的各種復雜生物轉化，可歸納為兩種類型，即為I相反應和II相反應。

第二十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日皮膚接觸呼吸吸入其它途徑食物攝入水的暴露吸收生物轉運代謝排泄脫毒活化分子相互作用生成極性物質I相反應毒代謝動力學階段第二十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日I相反應

有毒的外源性物質通常是脂溶性化合物，能透過含脂的細胞膜，與脂蛋白結合并輸送到各部分。如果能轉化為水溶性或帶極性的功能團(如-OH，-SH，-NH2，-COOH等)，機體則對它們比較易于分解代謝。I相反應就是經過氧化、還原和水解向外源有機物質中引入極性基團。

I相反應絕大多數是在P-450(微粒體混合功能氧化酶)的酶系統催化作用下進行。它主要位于細胞的微粒體中，酶的活性部位含有一個鐵離子，它能從2價變到3價或返回變化，不斷改變其價態。當外源性有機物質進入細胞，酶與外源物質及一個氧分子相結合，生成底物-細胞色素P-450復合物，并將氧原子轉移到外源性物質上去，形成羥化物。第二十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日II相反應與細胞質轉運蛋白結合作用位點與大分子相互作用（DNA、RNA等）分子生化響應生理響應生物機體的毒性效應毒物藥效學階段第二十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日II相反應

II相反應是結合反應，包括底物與機體的內源性物質的結合，屬于需能的生物合成。在反應過程中經酶的作用，使一些內源性基團結合到I相反應的產物上。這種結合產物的脂溶性進一步減小，水溶性增加，其毒性通常比原來化合物降低，更利于從體內排出。II相反應的內源性結合劑和相應的酶，主要包括葡萄糖醛酸及其葡萄糖醛酸基轉移酶、谷胱甘肽及其谷胱甘肽轉移酶、硫酸酯及其磺酸轉移酶、乙酰基及其乙酰化作用的乙酰轉移酶。

第二十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日葡糖苷酸化反應

-X-R代表結合在葡醛酸上的外源物質，R代表有機基團部分。

第二十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日3.特異性和非特異性毒性反應機制

有機物進入生物體發生物理、化學反應導致對生物的毒性，有兩種反應機制：特異性(或反應性)毒性反應機制非特異性（非反應性）毒性反應機制。第二十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日特異性毒性所謂特異性毒性是指化合物結構上存在特異性(反應性)的化學基團，這些基團按某種特異的空間結構或空間排列，能與生物受體分子發生某種化學鍵和物理學反應(作用)的一類毒性。由于分子間的化學鍵合和物理吸引所包含的力基本是短距力，因此，化合物的特異性活性基團與生物大分子互補基團間的契合是高度關聯的。在這類反應中化合物分子的大小、空間構型、以及活性基團的性質與空間結構等因素的影響極為重要。

第二十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日非特異性毒性非特異性毒性是指由于化合物具有某種不依賴于特殊結構的物理性質，能產生相似的一類生物活性反應的毒性。這類化合物與結構特殊性化合物不同，在化學結構上有小的變化時，所引起的毒理學反應的性質和強度幾乎無變化；而且非特異性作用常與化合物的熱力學活性直接相關，熱力學活性高常意味著毒性作用大都呈效應—劑量的函數關系。非特異性毒性可以認為基本由化合物的物理學性質產生的一種類同效應的藥理學反應，這種性質可以出現在化學性質不同的化合物中。第三十頁，共九十四頁，2022年，8月28日特異性毒性機制作用

神經系統毒性呼吸作用毒性核苷酸及氨基酸的代謝毒性內分泌系統毒性免疫系統毒性生殖毒性遺傳毒性第三十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日（1）神經系統毒性

①抑制神經突觸的傳遞神經原與神經原之間，神經與肌肉或腺體之間以突觸相接觸，它們中間是有空隙，突觸前膜釋放神經傳遞物質，擴散到突觸后膜上，使二者得以連接。神經傳遞物質多樣，以乙酰膽堿為最重要。突觸前膜放出乙酰膽堿，擴散在突觸空隙，到達突觸后膜，突觸后膜上有乙酰膽堿受體，乙酰膽堿與受體結合，激活受體，引起去極化，產生動作電位。而擴散出來的乙酰膽堿及受體上的乙酰膽堿也隨即被乙酰膽堿酶所分解。第三十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日煙堿、巴丹等化合物占領乙酰膽堿的受體有機磷及氨基甲酸酯抑制乙酰膽堿酯酶狄氏劑、六六六、環戊二烯類殺蟲劑引起軸突末端大量釋放化學物質有機磷酸酯及氨基甲酸酯使釋放出來的化學物質積累在突觸之間。它們都阻斷突觸的傳遞，從而引起毒性。

第三十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日

②抑制神經軸突的傳導

神經沖動是沿著軸突傳遞至中央神經系統的，神經沖動的傳遞與神經細胞膜內外離子進出所引起的電位變化密切相關。DDT、除蟲菊酯、河豚毒等抑制神經細胞膜上的離子通道，從而造成對神經傳導的抑制。

第三十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日（2）呼吸作用毒性

呼吸過程為生物體通過氧化有機物質(如糖類、脂類和蛋白質物質)而取得能量的過程。糖類物質先被糖解，再經過三羧酸循環，所產生的還原氫經呼吸鏈傳遞到氧，變成水和二氧化碳，還原氫傳遞的過程和氧化磷酸化過程相偶連，產生生物能夠利用的ATP。化合物特異地抑制產生能量過程中的任何步驟都可以引起毒性。

第三十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日①抑制糖解抑制糖解的毒劑不多，由于糖解過程被抑制，利用磷酸己糖旁路依然可以呼吸，所以一般對呼吸影響不大。這類化合物有銻化合物和砷化物等。

②抑制三羧酸循環三羧酸循環是蛋白質、脂肪、碳水化合物代謝所必經的共同過程，是產生能量過程的至關重要的步驟，它由一系列酶組成，對這些酶的抑制造成對生物的毒性。這類化合物有；氟乙酸、氟乙酰胺及其類似物，亞砷酸等。

第三十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日

③抑制呼吸鏈呼吸鏈同三羧酸循環一樣重要，它由一系列酶、細胞色素、脂溶性苯醌等組成，對這些成分的抑制或反應，使呼吸鏈的電予傳遞阻斷，從而抑制呼吸，這類化合物有HCN、魚藤酮、放線菌素A、有機硫氰酸酯等。

④氧化磷酸化解偶聯劑呼吸鏈不是單獨起作用，而是和氧化磷酸化配合聯結，當這種聯系被破壞時，呼吸鏈電子傳遞所產生的能量就不能生成ATP，而只是以熱能的形式散發出去。這類化合物有二硝基苯酚化合物、五氯苯酚、水楊酰替苯胺類等，其中以水楊酰替苯胺類為目前已知最強的解偶聯劑。

第三十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日（3）核苷酸及氨基酸的代謝毒性

化合物抑制各種核苷酸和氨基酸的生物合成，而引起毒性。這類化合物通常和正常代謝過程的某一中間化合物類似，而與特異的酶結合進而抑制該酶的活性，從而造成毒性。這類化合物種類較多，如葉酸的取代物，不正常氨基酸，取代的嘌呤和取代的嘧啶等。第三十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日4.特異性(反應性)與非特異(非反應性)性毒性的判別毒性的一般分類：非反應性毒性惰性化合物次惰性化合物反應性毒性反應性化合物特殊反應性化合物毒性的一般分類：非反應性毒性麻醉性化合物極性麻醉性化合物反應性毒性親電反應性前親電反應性呼吸作用抑制親核加成、親核取代第三十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日判別方法（1）—額外毒性法由于反應性毒性是與生物體內的特定部位、特定過程發生作用，所以，反應性毒性大于非反應性毒性。一般認為若化合物毒性的測定值大于10倍的按其親脂性所計算出來的基本毒性則可以判定為反應性毒性。式中TR為實驗值與估算的基本毒性比值；LC50，baseline代表估算的化合物的基本毒性，LC50,exp代表化合物毒性的實際測定值。

第四十頁，共九十四頁，2022年，8月28日非反應性有機污染物穿過細胞膜進入了細胞類脂雙層結構組織，當達到臨界體積，由于化學物質的膨脹阻塞了離子通道，破壞了細胞正常代謝作用，產生了可逆的麻醉毒性作用，毒性效應的大小和化合物的親脂性大小成正比，即：log（1/C）=alogKow+C

可以用logKow

來定量預測麻醉性毒性臨界體積理論與麻醉性QSAR方程第四十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日當1<TR<10時，化合物為非反應性化合物基本毒性（非極性麻醉），TR=1，1-5極性麻醉性化合物，5<TR<10當TR>10，化合物為反應性化合物。反應性化合物，10<TR<10000特異性反應性化合物，10<TR<100000第四十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日化合物分子結構利用QSAR計算基本毒性的效應濃度根據TR分類方法進行分類第一類第二類第三類第四類其他1.0最小=5最大=10最小=10最大=1萬最小=10最大=1萬

應用毒性區間因子RF估計效應濃度區間EC/RF最大<效應濃度估算值EC<EC/RF最小X用定量結構-活性關系方法化合物進行分類的基本步驟第四十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日1)惰性化合物這類化合物的毒性作用完全是非特異性的，當非反應性有機污染物穿過細胞膜進入了細胞類脂雙層結構組織，當達到臨界體積，由于化學物質的膨脹阻塞了離子通道，破壞了細胞正常代謝作用，產生了可逆的麻醉毒性作用。它們的毒性大小全部由化合物的疏水性決定，毒性效應的大小和化合物的疏水性大小成正比，它們的毒性稱為基本毒性或最小毒性。文獻中，這種毒性作用往往又被稱為非極性麻醉(nonpolarNarcosis)作用。值得注意的是這類化合物在急性毒性實驗中視為惰性的，在慢性毒性實驗中也可以被認為是惰性的，因而，可以用亞慢性的無效應濃度(NOEC)的QSAR方程來估算無效應濃度(NOECs)。第四十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日2)次惰性化合物考慮到總體的急性效應，這類化合物不能說是反應性化合物，但是比惰性化合物的毒性稍微大一些。這些化合物的作用機制常被稱為所謂的“極性麻醉”(PolarNarcosis)作用。在生理上，惰性化合物和次惰性化合物的區別還不能說明。這類化合物往往擁有一些氫鍵給予基團，如酚和胺等，另外還包括大部分的醚、酯類化合物等。其毒性大于基本毒性的部分主要是由于氫鍵所引起的。這類化合物的TR值一般在5和10之間。

第四十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日3)反應性化合物這類化合物非選擇性地和生物分子中常見的一些化學結構反應，如環氧化物和蛋白質絲氨酸殘基中的巰基反應。典型的反應包括：親電反應親核加成親核取代TR為10至1萬。

氧化磷酸化解偶聯作用Schiff堿形成作用氧化還原反應等第四十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日4)特殊作用反應性化合物這類化合物的作用機理種類多樣，它們和生物體內的某種受體分子發生特異的作用。如有機磷酸酯抑制乙酰膽堿酯酶，DDT和神經細胞中的鈉離子通道反應。它們的TR為10至1萬。主要有DDT及其類似物，有機錫化合物，有機磷硫代硫酸酯，（二硫代）氨基甲酸酯

第四十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日判別方法（2）—特征性結構法不需要實驗測定，完全基于分子結構根據化合物特殊的反應性亞結構特征來判別第四十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日典型的反應性結構（1）烯丙基/炔丙基活化作用：化合物在碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵的a位置上有離去基團的化合物（2）有苯環活化作用，芳香鍵的a位置上有易離去基團的化合物（3）其它在雙鍵和三鍵的a位置上有易離去基團的化合物第四十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日（4）有一個三元雜原子環（例如環氧化物）（5）化合物在雙鍵和三鍵的a位置上含有能離子化的取代基R1（例如羰基、腈基、酰胺基、磺酸基等）第五十頁，共九十四頁，2022年，8月28日第五十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日（6）肼或其他分子中含有氮-氮單、雙、三鍵的化合物（7）活化的腈，例如a-羥基腈、烯丙基、炔丙基腈第五十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日（8）含有以下結構：酸酐、內酯、酰鹵、酰胺基鹵、烯酮、醛等第五十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日三.典型有機物遺傳毒理學原理

1.典型有機物遺傳毒理作用類型

2.典型致癌有機物與作用機理

3.典型有機物致癌活性的預測模型

第五十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日1.典型有機物遺傳毒理作用類型遺傳毒性是有機物對生物遺傳的損傷，是后果最嚴重的損傷。化合物進入生態環境后，可能對生物體有直接或間接的致癌、致畸、致突變毒性作用癌癥是生物遺傳基因受到變化的嚴重后果，根據流行病學資料，認為80％一90％的癌癥與環境因子有關，環境中的一些有害化學品是致癌作用的來源。研究化學物質對生物遺傳的毒害機理，為化學物質的控制提供依據是環境毒理學的緊迫任務。第五十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日1.典型有機物遺傳毒理作用類型

致癌性

根據化合物進入機體是否經生物轉化，可將化學品分為直接型致癌物和誘導型致癌物。直接致癌物進入生物體后，直接作用于DNA、RNA或蛋白質等生物大分子而產生腫瘤。誘導型致癌物進入生物體后，需經一定的代謝轉化過程，誘導產生致癌活性物質，再與生物靶分子作用而產生癌變腫瘤。致癌物在生物體內的活化反應過程，本質上都需要相關生物酶的參與。第五十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日苯并[α]芘的誘導型致癌反應過程

第五十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日化合物的致癌過程大多有引發(形成癌細胞)和促發(產生癌癥)兩個階段，某些致癌物兼有引發和促發作用，稱為全致癌物。結合作用的結構基礎：致癌化合物大多含低／高電子密度的活性原子，這些有親電或親核基團的化合物，與生物大分子相應的電子基團作用，而使遺傳基因DNA受到非正常改變。當這種改變不能被生物體恢復或錯誤修復時，造成細胞中DNA基因發生結構變異而導致癌癥。第五十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日致突變性

致突變是生物體的遺傳物質如染色體和脫氧核糖核酸(DNA)在化學(化學品)、物理(紫外線、電子輻射、核輻射)和生物(病毒體)諸因素作用下，發生突變而引起的一種病變。突變分為染色體畸變和基因突變兩種致突變與癌變有密切聯系，一定程度上是癌變的分子基礎。很多研究表明致癌與致突變之間具有顯著的正相關性，因此，很多致突變性的檢測方法被用來作為快速檢驗和初步篩選環境污染物致癌性的方法。第五十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日染色體畸變和基因突變染色體畸變主要表現為染色體數目和結構的異常變化。例如染色體畸形變化、姐妹染色體交換、細胞微核的產生、染色體斷裂等。如在芳烴類、氯丁烯等化合物作用時，生物體血淋巴細胞的染色體結構畸變率可明顯增高。基因突變有堿基置換型和移碼型兩種，前者是由于DNA堿基的非正常配對造成；后者是由于堿基的增加和缺失所致。由化學致突變物引起的各種基團變異，極少數可能對機體無害，但大多數突變對生物體都產生危害影響，導致一系列的遺傳障礙和癥狀。第六十頁，共九十四頁，2022年，8月28日致畸性：指新的生物體從母體出生前，所導致的機體結構異常的不良作用。化合物致畸作用有下述幾種。

基因突變和染色體異常致畸化合物使細胞中的DNA鏈上的核苷酸序列產生錯亂，導致后代細胞的分裂發生改變。

對核苷酸合成及其功能的損害化合物對胚胎細胞及快速增殖的新生組織產生早期不良影響。

第六十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日對細胞分裂的損害化合物對細胞分裂的各階段表現廣泛的作用，對DNA合成的阻礙可使染色體、微小管的生成及其后的分化發生障礙而導致畸變。對酶的損害化合物對發育中的胚細胞或胚胎組織中的酶產生損害作用，導致發育異變。如某些氨基酸的轉變而引發畸變。在對化合物進行環境遺傳風險評價時，除應進行必要的致癌、致突變、致畸實驗外，還應注意結合流行病學研究，才可保證有正確的結論。第六十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日2.典型致癌有機物與作用機理

（1）癌癥起因學說：啟動子插入學說點突變學說

病毒致癌學說外界致癌化學物質致癌學說致癌基因第六十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日癌癥基本上已肯定是致癌基因引起的，致癌基因在正常細胞中都存在，但沒有表達，是不活化的，因而又稱它為原癌基因。原癌基因必需活化之后，才能產生轉化蛋白。關于原癌基因是如何被活化的，目前有兩種學說：即啟動子插入學說和點突變學說

1)啟動子插入模式該學說認為，人或其他脊椎動物中存在原癌基因，但無活性，不能轉化為癌。反轉錄病毒的啟動子有些象轉位子，可在不同基因之間轉來轉去，一旦插人原癌基因適當位置，即可促使其表達而轉化為癌癥。第六十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日(2)點突變模式：癌癥為人或脊椎動物中的原癌基因經活化造成的。或者說，致癌基因為原癌基因被致癌物質作用而改變形成的。致癌物質作用于原癌基因的DNA上，引起了某一特殊的改變，變成了另一個基因(致癌基因)。通常的情況下，這個基因產生于細胞分裂旺盛的組織，是不遺傳的。而原癌基因是本身就存在的，是可遺傳的。第六十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日一般致癌物質只引起原癌基因形成致癌基因，稱為引發物質但致癌基因的表達需要另一些化學物質來使其完成，這些物質本身不引起致癌基因的生成，但是使致癌基因表達出來，叫促成物質。引發物質一般是親電物質，與DNA發生反應，作用機制與基因誘變劑的作用相似；促成物質可以不跟DNA發生作用，引起細胞形態及功能上的改變，導致癌癥。在少數情況下，有一些物質兼有這兩種作用（全致癌物）。這兩類物質一般都叫做致癌物質。第六十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日（2）常見的致癌有機物當前已知的致癌有機物質大致有如下種類：多環芳烴芳香胺化合物烷化劑鹵代烴肼的衍生物很多化合物都要有一個代謝活化過程，才會導致生物活性。體內和體外的研究表明，最終致癌物通常都是一個能和DNA、RNA和蛋白質反應的親電物質。

N—亞硝基化合物三氮烯黃曲霉毒素偶氮化合物有機金屬化合物第六十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日(1)多環芳烴（PAHs）石油、煤炭等燃料不完全燃燒和高溫處理的產物之一種類繁多（30000）、分布廣泛、污染嚴重（大氣、水、食品、香煙）最典型的致癌有機物（2000，500，200）疏水性、低水溶性、持久性、半揮發性、生物累積性、毒性第六十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日多環芳烴的結構（1）具有稠環多苯結構的化合物如三亞苯，苯并芘，苯并蒽等（2）成直線排列的PAHs：例如蒽、丁省、戊省等第六十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日(3)角狀排列的PAHs：如菲、苯并[a]蒽、蒽并[2,3-a]蒽等。多環芳烴的結構(4)結構更復雜的稠環烴：例如苯并[a]芘、二苯并[a,i]芘等第七十頁，共九十四頁，2022年，8月28日多環芳烴的致癌機理致癌劑一DNA的配合物假說：PAH能與DNA和蛋白質分子進行共價結合，PAH致癌劑對小鼠的DNA的共價結合有很強的遺傳依賴性；苯并芘與小牛胸腺DNA以一個致癌分子比50000個核酸的比例進行結合。多環芳烴難以直接與生物進行化學反應，在反應之前，它首先轉化為極性和活性更大的代謝物，PAH與生物體內的生物大分子的結合以及PAH代謝活化這兩個過程哪個重要還不能肯定。根據對致癌性多環芳烴分子結構的觀察并結合一些實驗現象，目前有K區理論、灣區理論和雙區理論等用以預測多環芳烴的致癌性。第七十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日苯并[α]芘的誘導型致癌反應過程

第七十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日2)芳香胺化合物人工合成染料典型致癌物質：膀胱癌、肝癌、大腸癌第七十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日(2)芳香胺化合物的致癌機理芳香胺類的致癌作用需要代謝活化過程，其致癌作用是化合物在生物作用下才轉變成最終致癌物形式。芳香胺化合物在機體內會發生比較復雜的化學變化N—羥基化作用：氧化反應：還原反應：酯化反應：N-羥基乙酰化，硫酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯、葡糖醛酸酐第七十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日N—羥基化作用有充足的證據表明N—羥基化作用是芳香胺轉化成最終致癌形式的首要步驟，N—羥基化衍生物可以由胺基氧化或硝基、亞硝基還原產生。氧化：伯、仲胺比較容易，肝臟細胞內質網：混合功能氧化酶還原：芳香胺上的硝基、亞硝基、N-氧化物等有一些化合物還需要進一步的活化步驟，此步驟發生到什么程度取決于該N—羥基衍生物的活性。從文獻中可以得到如下規律：強致癌性與芳基所含二個或更多共軛或稠合芳環的結構有關；胺基氮上的取代基由于阻礙N—羥基化而能改變芳香胺的致癌性。第七十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日硝基PAH的N-羥基化與致癌機制第七十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日芳香胺化合物的N-羥基化與致癌機制第七十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日酯化反應：N-羥基乙酰化自由基、歧化反應第七十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日(3)烷化劑

主要指能與核酸、蛋白質大分子發生烷基化反應，從而導致致突變性和致癌性的一類有機污染物。主要有黃曲霉毒素、二烷基亞硝胺、多環芳烴、氯代烴、芥子氣、化療劑等。芥子氣第七十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日(3)烷化劑的致癌作用烷化劑是初始致癌物，即它的致癌性來自它的本身而不是來自他的某一代謝產物。烷化劑致癌作用機理是化合物對遺傳物質特別是DNA的烷基化作用導致遺傳密碼錯編而引起。烷化劑通常在DNA親核性較弱的部位(如鳥嘌呤的0～6位置)發生反應，使產生密碼錯編堿基，引起基因突變從而導致癌癥的發生。第八十頁，共九十四頁，2022年，8月28日（4)鹵代烴應用廣泛：各種產品的合成原料、中間體、阻燃劑、有機溶劑、食品添加劑、殺蟲劑、藥品。污染嚴重、分布廣主要包括氯代烷烴、氯代烯烴、氯代醚、氯代苯、多溴聯苯、多氯聯苯、二惡英、有機氯農藥等在眾多的鹵代烴中目前發現大約有50種以上的這類化合物中能夠引起一種或多種動物產生腫瘤，在體外實驗中對動物具有誘變作用。5種強致癌物：雙氯甲醚、N,N-雙（2-氯乙基）-2-萘胺、氯乙烯、2,3,7,8-TCDD、多氯聯苯第八十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日鹵代烴的致癌性這些化合物無論從結構、代謝過程及生物活性，還是致癌性都是不同的。它們之中有些是直接致癌物，有些是前致癌物，即通過所謂的后生機理致癌，有些化合物既是前致癌物也是直接致癌物，有些化合物是促致癌物，有些化合物缺少足夠的證據證明其有致癌性。從大量的文獻中看出，許多實驗結果是矛盾的，這就很難判斷某一種化合物是否有致癌性。對鹵代烴化合物的致癌機理還有待進一步的研究。

第八十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日(5)N-亞硝基化合物R1和R2為烷基或芳香基R1為烷基或芳香基，R2為酰基N-亞硝胺化合物（對稱、不對稱、環狀）N-亞硝酰胺化合物第八十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日N-亞硝基化合物環境來源食品：腌、熏制品（咸肉、火腿、香腸、咸魚等）煙草、煙霧：煙草生物堿在煙草加工或燃燒過程中發生亞硝化作用形成。化妝品：在雪花膏、洗發水、唇膏制造中用做乳化劑。藥物：含有氨基的藥物在合成或儲存過程中發生亞硝化反應。農藥：農藥雜質。橡膠化學品和制品第八十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日N-亞硝基化合物的致癌性它們可分為兩大類，N-亞硝基胺類和N-亞硝酰胺類。

亞硝胺是一類化學穩定性化合物，需要通過代謝作用才會致癌，且致癌位置常常遠離接觸位置N-亞硝酰胺類是化學活性化合物，多數情況下它們不需要通過代謝就能在接觸處與非接觸處致癌。

第八十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日(6)三氮烯快速印染工業，例如紡織印染合成橡膠工業：起泡劑藥品：治療各種癌癥和細菌感染穩定性比較差，不易合成，具有許多互變異構體第八十六頁，共九十四頁，202