路麗明2015－11－30

超敏反應

Hypersensitivity

超敏反應

是指機體接觸某些抗原致敏后，再次受到相同抗原刺激時表現出的增高的敏感性或增強的反應性，出現以生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的異常的特異性免疫應答。

超敏反應的分型

Coombs和Gell根據超敏反應機制和臨床特點，將超敏反應分為四種類型。Penicillin-inducedhypersensitivereaction參見表15-1Immunologicalhypersensitivityreactions,orallergicreactions,aremediatedbyimmunereactionsthatcausetissuedamage.Fourtypesofallergicreactionaregenerallyrecognized.TypesI-IIIareantibody-mediatedandaredistinguishedbythedifferenttypesofantigenrecognizedandthedifferentclassesofantibodyinvolved.TypeIresponsesaremediatedbylgE,whichinducesmast-cellactivation,whereastypesIIandIllaremediatedbylgG,whichcanengagecomplement-mediatedandphagocyticeffectormechanismstovaryingdegrees,dependingonthesubclassoflgGandthenatureoftheantigeninvolved.TypeIIresponsesaredirectedagainstcellsurfaceormatrixantigens,whereastypeIllresponsesaredirectedagainstsolubleantigens,andthetissuedamageinvolvediscausedbyresponsestriggeredbyimmunecomplexes.AspecialcategoryoftypeIIresponsesinvolveslgGantibodiesagainstcellsurfacereceptorsthatdisruptthenormalfunctionsofthereceptor,eitherbycausinguncontrollableactivationorbyblockingreceptorfunction.TypeIVhypersensitivityreactionsaremediatedbyTcellsandcanbesubdividedintothreegroups.Inthefirstgroup,tissuedamageiscausedbytheactivationofmacrophagesbyTH1cells,whichresultsinaninflammatoryresponse.Inthesecond,damageiscausedbytheactivationbyTH2cellsofinflammatoryresponsesinwhicheosinophilspredominate;inthethird,damageiscauseddirectlybycytotoxicTcells(CTLs).Ⅰ型超敏反應

I型速發型超敏反應又稱過敏反應（anaphylaxis）是免疫系統中最為強烈的病理反應之一，從接觸抗原到出現臨床癥狀往往只需幾秒至幾分鐘的時間。引發速發型超敏反應的危險因素與遺傳（家族史）及個體IgE水平有關。一、發病機制二、常見疾病GeneralmechanismunderlyingatypeIhypersensitivereaction參見圖15-1一、發病機制I型超敏反應發生致敏、激發和效應三個階段。1.抗原（特應性抗原atopicantigen或變應原allergen）2.抗體（IgE）3.IgE與高親和力IgE受體4.肥大細胞和嗜堿性粒細胞5.肥大細胞活化的信號途徑和過敏介質6.病理生理變化（速發相反應immediatereaction和遲發相反應latephasereaction）7.調節性T細胞和Th17細胞在過敏性疾病中的作用8.速發型超敏反應與遺傳和環境通過不同途徑進入機體的常見變應原

貝類,海鮮毒物葉排泄物

抗原Propertiesofinhaledallergens①本身并沒有免疫原性，不能激活免疫反應。但卻可與組織蛋白結合而獲得免疫原性，成為變應原。②患者均曾經反復多次接觸。③與病原微生物不同的是，變應原不能刺激機體發生有效的免疫應答，因而巨噬細胞不能活化，無法分泌Th1相關細胞因子，如IL-12和IL-18。大多數變應原誘導超敏反應都需要T細胞參與，而且變應原長期或反復的刺激會使得CD4+T細胞主要向Th2細胞分化。④變應原的致敏特性與其進入機體的途徑有著密切的關系。ModifiedTh2cellsresponse抗體（IgE）Th2細胞可分泌多種細胞因子，其中IL-4能夠促進IgE抗體的類別轉換，IL-5可以活化嗜酸粒細胞，IL-13能刺激氣道上皮細胞分泌更多的粘液，因此大量粘液的產生亦成為此類反應的特征之一。

B細胞產生IgE分子需要來自于Th2細胞兩個獨立的信號，一個信號由細胞因子IL-4和IL-13與B細胞表面的相應受體結合后提供，信號經跨膜傳遞后活化Janus家族酪氨酸激酶Jak1和Jak3，最終使得轉錄因子STAT6發生磷酸化。另一信號是協同刺激信號，由T細胞表面的CD40配體與B細胞表面的CD40分子結合后提供。IL-13AntigenbindingtoIgEonmastcellsleadstoamplificationofIgEproduction（1）引起速發相I型超敏反應；（2）增強B細胞對變應原攝取和提呈；（3）引起遲發相I型超敏反應；（4）正調控FcRI和FcRII的表達。

IgE主要由鼻咽、扁桃體、支氣管、胃腸等處黏膜固有層中的漿細胞產生，這些部位也是變應原侵入并引起過敏反應的好發部位。IgE抗體生物活性極高,與肥大細胞、嗜堿粒細胞等效應細胞表面的高親和力受體結合后能引起一系列效應。

IgE受體（FcR）有兩種類型：一類為高親和力受體，即FcRI，此類受體與Fc穩定結合；另一類為低親和力受體，稱為FcRII，它和IgE結合的親和力比FcRI低100-1000倍。FcRI還有兩個異構體，分別表達于IL-4刺激過的B細胞、單核細胞和嗜酸粒細胞表面。IgE與高親和力IgE受體

肥大細胞來源于造血干細胞，主要分布于皮膚、氣道和消化道，它的生存和發育因子IL-13，以及Th2相關細胞因子IL-4與IL-9。肥大細胞驅動的過敏反應，主要是抗原誘導肥大細胞表面FcRI受體分子的聚集，引發肥大細胞釋放炎性介質的結果。肥大細胞均含有特定的胞質顆粒，其中貯存有炎性介質。介質釋放到胞外區稱為脫顆粒(degranulation)。

肥大細胞信號途徑參見圖15-3

多價變應原再次進入機體，與肥大細胞及嗜堿性粒細胞表面IgE結合，使FcRI交聯，信號通過鏈傳入細胞內,1.細胞脫顆粒，釋放組胺、激肽原酶（可催化激肽、緩激肽形成）等，與即刻或早期相反應有關;2.細胞合成并釋放白三烯（LTs)、前列腺素D2（PGD2）、血小板活化因子和細胞因子（TNF、IL-4、IL-5）等,與遲發相反應有關。肥大細胞活化的信號途徑和過敏介質過敏介質和生物效應預先合成的介質

（儲存在分泌顆粒中如組胺和類胰蛋白酶等）新合成的介質

（脂類化合物LTs和細胞因子IL-4、TNF-等）參見圖15-4

過敏介質造成的病理生理改變主要包括：毛細血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮、粘膜腺體分泌增加、嗜酸性、嗜中性粒細胞的局部趨化。速發相反應(immediatereaction)遲發相反應

(latephasereaction)病理生理變化速發相反應

在速發相的致敏階段，外源抗原包括變應原或病原體進入機體，被抗原提呈細胞（APC）攝取，被降解成肽段與MHCII類分子結合，遞呈到細胞表面供T細胞識別。CD4+T細胞的TCR，識別與MHC分子結合抗原肽而活化，活化后的Th細胞啟動抗原特異性細胞和體液免疫應答，促進B細胞產生IgE類抗體。致敏個體產生的IgE分布于全身，在外周組織中通過高親和力的IgE受體與肥大細胞和嗜堿粒細胞結合。在激發階段，相同變應原再次進入機體后，與致敏的肥大細胞或嗜堿粒細胞表面IgE抗體特異性結合，使得IgE分子發生交聯，觸發致敏靶細胞釋放多種介質。

遲發相反應

速發型超敏反應后一個比較長的反應過程，在抗原刺激后2-4小時內發生。表現為炎性淋巴細胞的聚積，如：中性粒細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞和Th2細胞。活化的肥大細胞可釋放大量組胺促進Th2淋巴細胞產生IL-5和分泌多種細胞因子，如IL-6和TNF-，其中TNF-能上調白細胞粘附分子(VCAM-1)的表達，使得中性粒細胞和單核細胞進一步浸潤。Th17和Treg細胞亞群的分化及其分泌的細胞因子CD4TIL-17A,

IL-17FIL-21,

IL-22TNF-IL-10,

IL-35,TGF-IL-1,IL-6,TGF-TGF-,IL-10Th17TregSTAT3RORtSmad2,3Foxp3APC

抗原致敏CD4T細胞誘導的細胞因子激活的轉錄因子

分泌的細胞因子調節性T細胞和Th17細胞在過敏性疾病中的作用RegulatoryTcells.RegulatoryTcellsaregeneratedbyselfantigenrecognitioninthethymus(sometimescallednaturalregulatorycells)and(probablytoalesserextent)byantigenrecognitioninperipherallymphoidorgans(calledinducibleoradaptiveregulatorycells).ThedevelopmentandsurvivaloftheseregulatoryTcellsrequireIL-2andthetranscriptionfactorFoxP3.Inperipheraltissues,regulatoryTcellssuppresstheactivationandeffectorfunctionsofother,self-reactiveandpotentiallypathogeniclymphocytes.IL-10對超敏反應的調節作用IL-10

抑制細胞激活抑制細胞因子產生

通過增加IgG4合成減少IgE的產生

抑制細胞因子產生抑制表面分子表達抑制DC成熟和提呈功能肥大細胞嗜酸粒細胞B

細胞DC促使Tr1分化和進一步產生IL-10IgEIgG4FcRI

抑制細胞激活抑制細胞因子產生Tr1

細胞IgE*Tr1細胞也可通過分泌IL-10抑制過敏性疾病中的多種細胞

ProposedmodelfortheroleofIL-17A,IL-17F,IL-25(IL-17E)duringallergicinflammation.InvadedpathogensorallergenscantriggerinflammatoryresponsethatinducethedifferentiationorinfiltrationofIL-17-producingTcells.IL-17A,IL-17FandIL-22caninducestructuralcellsandinfiltratedinnatecellstoproducelargeamountofinflammatorycytokinesandchemokines,therebyaugmentinginflammatoryresponses.Duringchronicinflammation,infiltratedmastcells,eosinophils,basophils,andinjuredstructuralcellsproduceIL-25thatcanenhanceTh2cytokinesproduction,inparticularIL-5andIL-13byDC-activatedTh2memorycells.(FromWangetal.Cur.Opin.inImmunol.2008,20:697-702)速發型超敏反應與遺傳和環境

速發型超敏反應的發生與遺傳有著非常密切的關系，常常具有家族遺傳性。哮喘的發生具有家族聚集性特點,即陽性哮喘家族史是該疾病發生的一個高危因素;同卵雙生的雙胞胎共同發生哮喘的比率高于異卵雙生的雙胞胎；某些編碼基因與疾病的發生密切相關；特應性個體IgE的異常表達增高。CandidatesusceptibilitygenesforasthmaSusceptibilitylociidentifiedbygenomescreensforasthma,atopicdermatitis,andotherimmunedisorders.Onlylociwithsignificantlinkagesareindicated.Clusteringofdisease-susceptibilitygenesisfoundfortheMHConchromosome6p21,andalsoinseveralothergenomicregions.Thereisinfactlittleoverlapbetweensusceptibilitygenesforasthmaandatopicdermatitis,suggestingthatspecificgeneticfactorsareinvolvedinboth.Thereisalsosomeoverlapbetweensusceptibilitygenesforasthmaandthoseforautoimmunediseases,andbetweenthosefortheinflammatoryskindiseasepsoriasisandatopicdermatitis.AdaptedfromCookson,W.:Nat.Rev.lmmunol.2004,4:978-988.Riskfactorsforthedevelopmentoffoodallergy由IgE介導的常見過敏性疾病

癥狀常見變應原侵入反應全身性過敏反應

藥物、血清、毒素血管(直接注入或迅速吸收)水腫，血管通透性增加，氣

管阻塞，循環性虛脫致死風團

昆蟲叮咬，過敏試驗皮下局部充血，血管通透性增加過敏性鼻炎花粉，塵螨排泄物

吸入鼻粘膜水腫，鼻粘膜刺激支氣管哮喘花粉，塵螨排泄物

吸入

支氣管收縮，粘液分泌增多，

氣道炎癥食物過敏

蟹類、牛奶、雞蛋、口服嘔吐、腹瀉，瘙癢，蕁麻疹，

魚類、小麥

過敏二、常見疾病

Diagrammaticoverviewofbiochemicaleventsinmast-cellactivationanddegranulation.AllergencrosslinkageofboundIgEresultsinFarIaggregationandactivationofproteintyrosinekinase(PTK).(1)PTKthenphosphorylatesphospholipaseC,whichconvertsphosphatidylinositol-4,5bisphosphate(PIP2)intodiacylglycerol(DAG)andinositoltriphosphate(IP3).(2)DAGactivatesproteinkinaseC(PKC),whichwithCa2+isnecessaryformicrotubularassemblyandthefusionofthegranuleswiththeplasmamembrane.IP3isapotentmobilizerofintracellularCa2+stores.(3)CrosslinkageofFarIalsoactivatesanenzymethatconvertsphosphatidylserine(PS)intophosphatidylethanolamine(PE).Eventually,PEismethylatedtoformphosphatidylcholine(PC)bythephospholipidmethyltransferaseenzymesIandII(PMTIandII).(4)TheaccumulationofPContheexteriorsurfaceoftheplasmamembranecausesanincreaseinmembranefluidityandfacilitatestheformationofCa2+channels.TheresultinginfluxofCa2+activatesphospholipaseA2,whichpromotesthebreakdownofPCintolysophosphatidylcholine(lysoPC)andarachidonicacid.(5)Arachidonicacidisconvertedintopotentmediators:theleukotrienesandprostaglandinD2.(6)FarIcrosslinkagealsoactivatesthemembraneadenylatecyclase,leadingtoatransientincreaseofcAMPwithin15s.AlaterdropincAMPlevelsismediatedbyproteinkinaseandisrequiredfordegranulationtoproceed.(7)cAMP-dependentproteinkinasesarethoughttophosphorylatethegranule-membraneproteins,therebychangingthepermeabilityofthegranulestowaterandCa2+.Theconsequentswellingofthegranulesfacilitatesfusionwiththeplasmamembraneandreleaseofthemediators.過敏性哮喘(Asthma)過敏性哮喘引發急性反應和Th2介導的氣道慢性炎癥反應Th2血管氣道激活的肥大細胞時間吸入性抗原引起的過敏反應發生過程（FEV1：第一秒用力呼氣量）蕁麻癥(Urticaria)MechanismofactionofsomedrugsusedtotreattypeIhypersensitivityⅡ型超敏反應

II型超敏反應也稱為細胞毒性超敏反應，指當抗體與特異的細胞或組織表面的抗原結合，通過活化補體系統或其他機制引起靶細胞的損傷。I型超敏反應中是抗原與結合在細胞表面的IgE結合，而II型超敏反應則是血液循環中游離的抗體與細胞表面的抗原結合。

一、發病機制

二、常見疾病抗原

II型超敏反應也稱細胞毒性超敏反應，指當抗體與細胞或組織表面的特異性抗原結合，通過活化補體系統或其他機制引起靶細胞的損傷。導致靶細胞被攻擊的細胞膜抗原主要包括：同種異型抗原、交叉反應抗原、改變的自身抗原、吸附的半抗原、吸附于細胞膜上的抗原抗體復合物。一、發病機制機體產生了針對自身蛋白的IgG和IgM類自身抗體，與細胞表面抗原結合后活化了補體系統，導致靶細胞破壞。吞噬細胞表面表達抗體Fc片段受體以及補體成分的受體，介導對靶細胞的吞噬破壞作用。由于抗體在組織沉積，可募集中性粒細胞和巨噬細胞至局部，通過表面的Fc受體和補體受體與組織中沉積的抗體結合，導致細胞活化，釋放的生物活性產物可引起組織損傷。機體產生的抗體結合正常細胞表面的受體或其他蛋白，影響這些受體和蛋白發揮正常的生理功能，引起的疾病可能并沒有實際的組織損傷。抗體細胞和組織損傷機制Effectormechanismsofantibody-mediateddisease.A,Antibodiesopsonizecellsandmayactivatecomplement,generatingcomplementproductsthatalsoopsonizecells,leadingtophagocytosisofthecellsthroughphagocyteFcreceptorsorC3receptors.B,AntibodiesrecruitleukocytesbybindingtoFcreceptorsorbyactivatingcomplementandtherebyreleasingbyproductsthatarechemotacticforleukocytes.C,Antibodiesspecificforcellsurfacereceptorsforhormonesorneurotransmittersmaystimulatetheactivityofthereceptorsevenintheabsenceofthehormone(leftpanel)ormayinhibitbindingoftheneurotransmittertoitsreceptor(rightpanel).TSH,thyroidstimulatinghormone.二、常見疾病

輸血反應(Transfusionreaction)ABObloodgroup(a)Structureofterminalsugars,whichconstitutethedistinguishingepitopes,intheA,B,andObloodantigens.(b)ABOgenotypesandcorrespondingphenotypes,agglutinins,andisohemagglutinins.

Developmentoferythroblastosisfetalis(hemolyticdiseaseofthenewborn)causedwhenanRh–mothercarriesanRh+fetus(left),andeffectoftreatmentwithanti-Rhantibody,orRhogam(right).新生兒溶血癥(Rhesusdisease)Threewaysthatdrugtreatmentcancausedamageareillustrated僅發生于易感個體藥物誘導的溶血性貧血（Drug-inducedhemolyticanemia）突眼性甲狀腺腫（Graves’disease）Ⅲ型超敏反應

是由可溶性免疫復合物（IC）沉積于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體和在血小板、嗜堿性、嗜中性粒細胞等參與作用下，引起的以中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應和組織損傷。主要好發生在血管、腎臟、肺部、皮膚和關節等處。一、發病機制二、常見疾病

Thistableindicatesthesourceoftheantigenandtheorgansmostfrequentlyaffected.免疫復合物及其沉積

III型超敏反應的主要特點是形成了大量游離于全身的抗原抗體復合物，不能被肝和脾臟及時清除，從而在局部沉積。免疫復合物的形成原因可分為四類：輕度的持續感染；自身免疫性疾病；吸入或攝入某些抗原物質；被動或長期免疫。一、發病機制Threecategoriesofplexdiseasecause antigen siteofcomplexdepositionpersistentinfection microbialantigen infectedorganskidneyautoimmunity selfantigen kidney,joint,arteries,skininhaledantigen mould,plantoranimalantigenlung免疫復合物沉積后引起的組織損傷

可溶性抗原與相應的IgG、IgM、IgA結合形成的可溶性抗原抗體復合物，沉積于局部和全身毛細血管基底膜的細胞間隙中。

導致可溶性免疫復合物清除能力降低的因素包括補體功能障礙、吞噬細胞功能異常、免疫復合物量過大等，其沉積則與局部的解剖特點和血流動力學因素以及炎癥介質的作用有關。二、常見疾病

Antigeninjectedintradermallycombineswithspecificantibodyfromthebloodtoformimmunecomplexes.Thecomplexesactonplateletsandmastcells,whichreleasevasoactiveamines.ImmunecomplexesalsoinducemacrophagestoreleaseTNFandIL-1(notshown).Mastcellproducts,includinghistamineandleukotrienes,capillarypermeability.Theinflammatoryreactionispotentiatedbylysosomalenzymesreleasedfromthepolymorphs.patientswithprecipitatingantibodies,alveolitisassociatedwithFarmer'slung.TheArthusreaction（局部炎癥反應）

ImmunecomplexseGlomerulonephritisImmunecomplexesnormallybindcomplementandareremovedtotheliverandspleenafterbindingtoCR1onRBC.Ininflammation,immunecomplexesactonbasophilsandplatelets(inhumans)toproducevasoactiveaminerelease.Theaminesreleased(e.g.histamine,5-hydroxytryptamine)causeendothelialcellretractionandthusincreasevascularpermeability.免疫復合型腎小球腎炎（ImmunecomplexseGlomerulonephritis）

Ⅳ型超敏反應一、發病機制二、常見疾病

由T細胞介導，效應T細胞與相應抗原作用后引起的以單個核細胞浸潤和組織細胞損傷為主要特征的炎癥反應。發生較慢，通常在機體再次接受抗原刺激后24-72小時方出現炎癥反應，故稱為遲發型。TypeIVhypersensitivityresponses.ThesereactionsaremediatedbyTcellsandalltakesometimetodevelop.Theycanbegroupedintothreesyndromes,accordingtotheroutebywhichantigenpassesintothebody.Indelayed-typehypersensitivitytheantigenisinjectedintotheskin;incontacthypersensitivityitisabsorbedintotheskin;andingluten-sensitiveenteropathyitisabsorbedbythegut.DNFB,dinitrofluorobenzene.

致敏相抗原主要為胞內寄生菌、病毒、寄生蟲、異體組織細胞及吸附于細胞上的半抗原。抗原經APC加工處理后，由MHC分子遞呈，使CD4+Th細胞和CD8+CTL細胞活化增殖分化為效應T細胞，即CD4+Th1細胞和CD8+效應CTL細胞。有些分化為記憶T細胞。抗原和T細胞活化一、發病機制致敏T細胞介導的炎癥反應和細胞毒作用perforinandgranzymeIFN-,IL-2,IL-17

IL-1,IL-6,IL-8,TNF-發生相Thedelayed-type(typeIV)hypersensitivityresponseisdirectedbychemokinesandcytokinesreleasedbyantigen-stimulatedTH1cells.AntigeninthelocaltissuesisprocessedbyantigenpresentingcellsandpresentedonMHCclassIImolecules.Antigen-specificTH1cellsthatrecognizetheantigenlocallyatthesiteofinjectionreleasechemokinesandcytokinesthatrecruitma