新生兒遺傳代謝性疾病中CRRT的有效性及安全性,醫學遺傳學論文摘要：目的討論連續性腎臟替代治療〔continuousrenalreplacementtherapy,CRRT〕在新生兒遺傳代謝性疾病合并高氨血癥救治中的有效性及安全性。方式方法回首性收集并分析2021年9月至2020年3月在湖南省兒童醫院新生兒科住院的遺傳代謝性疾病合并高氨血癥并行CRRT的新生兒的病歷資料，包括一般情況、臨床指標、實驗室指標、不良反響等。結果共11例患兒入組，華而不實男7例〔64%〕，女4例〔36%〕。平均胎齡〔38.90.8〕周，平均入院體重〔3091266〕g,CRRT日齡為〔5.72.0〕d。患兒主要表現為嘔吐、抽搐〔100%〕，昏迷〔55%〕，原發病以尿素循環障礙性疾病為主〔55%〕。患兒平均CRRT總持續時間為〔4414〕h,CRRT前中位昏迷時間為2h，中位總昏迷時間為10h。平均住院時間為〔1810〕d，存活率為73%,2例幸存者出現癲癇。患兒治療后血氨、乳酸、K+濃度較治療前均下降〔P0.001〕，治療后pH值較治療前上升〔P0.001〕。不良反響發生率為27%。結論CRRT可安全有效地用于治療新生兒遺傳代謝性疾病合并高氨血癥。[中國現代兒科雜志，2021,23(5):488-493]本文關鍵詞語：遺傳代謝性疾病;連續性腎臟替代治療;高氨血癥;新生兒;Abstract：ObjectiveTostudytheefficacyandsafetyofcontinuousrenalreplacementtherapy(CRRT)inthetreatmentofneonateswithinheritedmetabolicdiseasesandhyperammonemia.MethodsAretrospectiveanalysiswasperformedonthemedicalrecordsofneonateswithinheritedmetabolicdiseasesandhyperammonemiawhowerehospitalizedandunderwentCRRTintheDepartmentofNeonatology,HunanChildrensHospital,fromSeptember2021toMarch2020,includinggeneralconditions,clinicalindices,laboratorymarkers,andadversereactions.ResultsAtotalof11neonateswereenrolled,with7boys(64%)and4girls(36%).Theneonateshadameangestationalageof(38.90.8)weeks,ameanbodyweightof(3091266)gonadmission,andanageof(5.72.0)daysatthetimeofCRRT.Themainclinicalmanifestationswerevomiting(100%),convulsions(100%),andcoma(55%),andthemainprimarydiseasewasureacycledisorder(55%).ThemeandurationofCRRTwas(4414)hours,themediumdurationofcomabeforeCRRTwas2hours,andthetotaldurationofcomawas10hours.Thepatientshadameanhospitalstayof(1810)daysandasurvivalrateof73%,and2survivorshadepilepsy.Aftertreatment,allpatientshadsignificantreductionsinbloodammonia,lacticacid,andK+concentration(P0.001)andasignificantincreaseinpH(P0.001).Theincidencerateofadversereactionswas27%.ConclusionsCRRTissafeandeffectiveinthetreatmentofneonateswithinheritedmetabolicdiseasesandhyperammonemia.[ChinJContempPediatr,2021,23(5):488-493]Keyword：Inheritedmetabolicdisease;Continuousrenalreplacementtherapy;Hyperammonemia;Neonate;新生兒高氨血癥是一種代謝急癥，血氨超過200mol/L時與神經系統不良預后相關[1]。罹患高氨血癥的新生兒常伴有嘔吐、肌張力異常、癲癇發作等神經系統功能障礙，需要緊急診斷、營養支持和特殊藥物治療，以及排泄有害代謝產物。阿根廷的一個隊列研究顯示其病死率高達57%，幸存者的致殘率達28%[2]。新生兒高氨血癥多由遺傳代謝性疾病引起。由于代謝產物隨時間累積，及早診斷對于防止神經系統損害和發育障礙至關重要。腎臟替代治療能夠有效去除血氨，并減少患兒暴露于高濃度血氨的時間。新生兒高氨血癥時可采取腎臟替代治療快速排出毒素。當前可用的方式方法包括腹膜透析、間歇性血液透析，以及各種形式的連續性腎臟替代治療(continuousrenalreplacementtherapy,CRRT)，如連續性靜脈-靜脈血液濾過(continuousvenovenoushemofiltration,CVVH)、連續性靜脈-靜脈血液透析(continuousvenovenoushaemodialysis,CVVHD)和連續性靜脈-靜脈血液透析濾過(continuousvenovenoushemodiafiltration,CVVHDF)等。2020年新發表的兒童高氨血癥管理共鳴推薦CRRT，尤其CVVHD形式是高氨血癥的一線治療方案[3]。湖南省兒童醫院新生兒四科(足月新生兒監護室)自2021年起，開展了CRRT用于新生兒遺傳代謝性疾病合并高氨血癥的治療，屬于國內較早開展新生兒CRRT的單位，且在治療經過中創新性地采用雙相透析策略，獲得了較好的治療效果，總結了一定的經歷體驗，現報道如下。1、資料與方式方法1.1、研究對象回首性收集2021年9月至2020年3月在湖南省兒童醫院新生兒四科住院，考慮診斷為遺傳代謝性疾病合并高氨血癥并行CRRT患兒的病歷資料。遺傳代謝性疾病通過氣相色譜/質譜法行尿有機酸分析、血液酯酰肉堿譜分析和血液氨基酸分析進行診斷。新生兒高氨血癥實驗室診斷標準定義為血氨100mol/L[4]。遺傳代謝性疾病合并高氨血癥患兒的納入標準為：(1)新生兒期即表現出意識障礙、反復抽搐、肌張力異常等神經系統異常感覺和狀態；(2)起病迅猛，合并多器官功能障礙；(3)表觀畸形或有遺傳代謝性疾病家族史；(4)反復代謝性酸中毒；(5)血氨100mol/L。高氨血癥患兒行CRRT指征：血氨300mol/L[4]。整體排除標準：(1)血小板計數低于5109/L；(2)入院48h內死亡或自動出院者。共11例患兒符合入組標準，研究經過中無病例脫失、剔除。所有入組患兒監護人均已簽署中心靜脈置管及血液凈化知情同意書，本研究已獲得湖南省兒童醫院倫理委員會批準(HCHLL-2020-102)。1.2、方式方法(1)支持治療：所有患兒均常規給予一般支持治療，包括呼吸和循環支持及糾正內環境失衡等，在確診前予葡萄糖溶液喂養，根據患兒的原發病，還給予了如下相應治療：鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺乏癥(ornithinetransaminasedeficiency,OTCD)：停止蛋白質攝入，靜脈滴注精氨酸注射液360mg/(kgd)，靜脈滴注左卡尼汀注射液100mg/(kgd)；瓜氨酸血癥(citrullinemia,CTLN)：停止蛋白質攝入，靜脈滴注精氨酸注射液360mg/(kgd)、左卡尼汀注射液100mg/(kgd)；楓糖尿病(maplesyrupurinediseas,MSUD)：提供足量熱卡120～140kcal/(kgd)，口服維生素B1300mg/d，靜脈滴注精氨酸注射液250mg/(kgd)；甲基丙二酸血癥(methylmalonicacidemia,MMA)：靜脈滴注精氨酸注射液250mg/(kgd)、左卡尼汀注射液300mg/(kgd)，肌肉注射維生素B121mg/d；丙酸血癥(propionicacidemia,PA)：靜脈滴注精氨酸注射液250mg/(kgd)、左卡尼汀注射液300mg/(kgd)。(2)CRRT方式方法：使用德國費森尤斯多功能血液凈化機、AVpaed濾器及配套的兒童管路。股靜脈或臍靜脈留置雙腔中心靜脈導管。上機前濾器以肝素0.9%NaCl溶液預沖，管路以紅細胞懸浮液預沖。治療形式為CVVHD。抗凝方式選擇普通肝素，負荷劑量為50IU/kg，維持劑量為10IU/(kgh)，肝素劑量根據活化部分凝血活酶時間(activatedpartialthromboplastintime,APTT)進行調整。APTT目的靶值為正常值的1.5～2倍，當治療經過中有出血傾向或APTT高于靶值時予下調或停止肝素注入。根據患兒體重和血壓選擇適當的血流速和透析液流速，起始血流速設定為3mL/(kgmin)，根據血壓逐步調整到5mL/(kgmin)，起始透析液流速設為8000mL/(h1.73m2)。透析液采用商品化血液濾過置換基礎液，生產商為成都青山利康藥業有限公司(國藥準字H20080452)，不含碳酸氫鹽、鉀離子，配方如下：無水葡萄糖10.6mmol/L、總鈣1.6mmol/L、Na+113mmol/L、Cl-118mmol/L、Mg2+0.797mmol/L，B液為5%碳酸氫鈉，根據上機前患兒血鉀水平參加適量10%KCl。CRRT治療中動態監測生命體征，每6h監測血氣分析、血常規、凝血功能、電解質等。根據患兒病情酌情調整CRRT參數。當血氨下降至200mol/L且神經系統功能好轉時定為CRRT治療的終點。1.3、觀察指標(1)一般情況：記錄研究對象的性別、胎齡、入院體重、新生兒危重病例評分(NeonatalCriticalIllnessScore,NCIS)、CRRT日齡、重要臨床表現、原發病等。(2)臨床指標：記錄患兒CRRT總持續時間、CRRT次數、CRRT前昏迷時間、總昏迷時間、住院時間、出院轉歸、隨訪幸存者神經系統后遺癥等。(3)實驗室指標：記錄CRRT前后血氨濃度、pH值、乳酸(lacticacid,LAC)水平、K+濃度、Na+濃度等。(4)不良反響：記錄CRRT及中心靜脈置管相關不良反響。1.4、統計學分析采用SPSS22.0統計學軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量資料以均數標準差(x?s)表示，治療前后比擬采用配對t檢驗；非正態分布計量資料采用中位數(四分位數間距)[M(P25，P75)]表示，治療前后比擬采用Wilcoxon符號秩和檢驗；計數資料以例或百分率(%)表示。P0.05為差異有統計學意義。2、結果2.1、一般情況對11例診斷為遺傳代謝性疾病合并高氨血癥的新生兒進行了CRRT治療，華而不實男7例(64%)，女4例(36%)；平均胎齡(38.90.8)周，平均入院體重(3?091266)g；NCIS評分為(824)分，CRRT日齡為(5.72.0)d。最主要的臨床表現為嘔吐、抽搐(100%)，6例(55%)患兒出現昏迷，原發病以尿素循環障礙性疾病(包括OTCD、CTLN)為主，占55%。見表1。表111例患兒一般情況注：[NCIS]新生兒危重病例評分；[CRRT]連續性腎臟替代治療；[OTCD]鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺乏癥；[CTLN]瓜氨酸血癥；[MSUD]楓糖尿病；[MMA]甲基丙二酸血癥；[PA]丙酸血癥。2.2、臨床指標患兒平均CRRT總持續時間為(4414)h，11例患兒共行15次CRRT治療，CRRT前昏迷時間為2(0，13)h，總昏迷時間為10(0，60)h，6例出現昏迷的患兒CRRT前血氨水平均在1000mol/L以上。平均住院時間為(1810)d，存活率為73%，8例幸存者當前已隨訪6個月至4年，有2例(25%)出現癲癇，6例暫未發現喂養困難、癲癇、共濟失調等神經系統后遺癥。見表2。表211例患兒臨床指標情況注：[CRRT]連續性腎臟替代治療。-示未發生或未記錄。2.3、實驗室指標患兒治療后血氨、LAC、K+濃度較治療前均下降(P0.001)，治療后pH值較治療前上升(P0.001)，治療前后Na+濃度比擬差異無統計學意義(P=0.533)，見表3。表311例患兒實驗室指標變化注：[LAC]乳酸。2.4、不良反響11例患兒共行15次CRRT治療，不良反響包括低血壓(1例次)、體外凝血(1例次)、低體溫(1例次)、置管處滲血(1例次)等，總發生率為27%(4/15)。經積極對癥處理后均可恢復。未觀察到血栓、內臟出血、感染等相關并發癥。3、討論遺傳代謝性疾病患兒毒性代謝物的累積可引起急性代謝危象甚至死亡，幸存者可能遺留長期的神經功能障礙。降低這些代謝物的濃度能夠減輕神經系統損傷并可能拯救生命[5]。腎臟替代治療已被成功用于降低血氨水平[6,7]。CRRT在兒童中的應用經歷體驗日益增長，當前CRRT也已經應用于新生兒。本研究是國內少數報道使用CRRT治療新生兒期遺傳代謝性疾病危象的研究之一[8]。本研究通過對遺傳代謝性疾病合并高氨血癥的新生兒的回首性分析，證實CRRT可有效用于快速降低血氨、治療新生兒代謝危象。罹患遺傳代謝性疾病的新生兒體內神經毒性代謝物氨的堆積會導致細胞腫脹和腦水腫。血氨35mol/L被以為是正常的，而高濃度的血氨則可能產生毒性作用，尤其是當血氨升高超過200mol/L時與神經系統損傷高度相關[1]。新生兒高氨血癥主要與遺傳代謝性疾病如尿素循環障礙、有機酸血癥等相關。與高氨血癥預后相關的因素包括高氨性昏迷時間、血氨峰值、持續升高的血氨水平和血氨下降的時間等[9,10]。據文獻報道遺傳代謝性疾病導致的高氨血癥幸存者遺留嚴重神經系統后遺癥比例高達28%～50%[2,11]，病死率高達27.5%～57%[2,11,12]。本研究中病例顯示CRRT前血氨水平越高，患兒越可能出現昏迷，昏迷發生率高達55%，所有死亡患兒均存在昏迷異常感覺和狀態，6例出現昏迷的患兒血氨水平均在1?000mol/L以上，其預后相對更差，華而不實3例死亡，2例存活后遺留癲癇后遺癥，死亡的3例患兒CRRT前昏迷時間相對更長，25%的幸存者遺注意經系統后遺癥，與既往報道的高氨血癥預后相關因素相吻合[9]。應用CRRT治療后患兒的血氨水平可顯著下降。CVVHD降低血氨水平50%的平均時間約為1.7h，而CVVH則需要2～14.5h[13]；相比CVVHD，腹膜透析對氨的去除則要慢得多，腹膜透析對高氨血癥患兒效果有限[14]。對嬰兒來講，CRRT優于傳統的血液透析和腹膜透析，因其血流動力學更穩定[15,16]。所有形式的CRRT對高氨血癥都是安全有效的方式方法，但CVVHD比CVVH具有更高層次的氨去除率，當前兒童高氨血癥管理共鳴亦推薦高氨血癥患兒行CRRT治療時，CVVHD為一線治療形式[3]。Spinale等[17]報道2例入住新生兒重癥監護病房的日齡分別為5d和6d的新生兒，入院血氨分別為881mol/L和776mol/L，后被確診為OTCD。5日齡患兒予有創機械通氣及高劑量CVVHD治療，透析液流速為1?000mL/h[相當于8?650mL/(h1.73m2)]，CVVHD啟動前血氨為1?454mol/L，該患兒的血氨水平在2h內下降到367mol/L，并在CVVHD治療1h出現自主運動和神經系統功能改善。6日齡患兒CRRT治療前血氨水平已升高至1?387mol/L，予高劑量CVVHDF治療，總治療劑量為1?000mL/h[相當于7?700mL/(h1.73m2)]，分別為透析液流速900mL/h和置換液流速100mL/h，患兒的血氨水平在CVVHDF治療2h后下降至814mol/L。考慮到血氨下降的時間與高氨血癥患兒預后密切相關，對于高氨血癥的患兒，我們需要積極地去除血氨，減少患兒在高水平血氨的暴露時間，以減少神經系統損傷。本研究中的患兒根據CRRT對氨的去除能力，選擇了高劑量CVVHD來降低血氨，且在這個經過中未出現明顯的電解質紊亂，并且還有效降低了血LAC、血K+水平，提高了pH值，很好地維護了患兒的內環境平衡。Hanudel等[18]研究以為采取雙相透析策略，不僅能迅速去除血氨減輕氨的神經毒性，還能避免長時間高流量透析誘發低磷、低鉀血癥。本研究中我們對患兒亦采取了雙相透析策略，初始以8?000mL/(h1.73m2)的高劑量透析迅速去除血氨，待血氨降至200mol/L時下調透析液流速至2?000mL/(h1.73m2)，并以該流速繼續維持一段時間以防止血氨反彈。11例患兒中的8例在CVVHD治療經過中隨著血氨濃度的下降，神經系統功能逐步改善，到達73%的存活率，后續隨訪發現幸存者中25%的患兒出現神經系統后遺癥，略低于國外報道的病死率及神經系統后遺癥發生率[2,11,12]，可能與本研究時間相對較晚，對高氨血癥患兒啟動CRRT更積極有關。CRRT在新生兒遺傳代謝性疾病合并高氨血癥的應用中，不管是國內還是國外當前均缺乏大樣本多中心的研究，因而，CRRT在新生兒中應用的安全性問題備受臨床醫生關注。CRRT及中心靜脈置管相關的并發癥是評價CRRT安全性的重要指標。CRRT予肝素抗凝治療期間最常見的并發癥是出血和血栓構成。土耳其的一個單中心回首性研究[11]中，觀察到12.5%的患兒出現出血，停用肝素后緩解，37.5%的患兒出現管路凝血。本研究亦采取肝素抗凝，根據凝血功能及時調整劑量，其間有1例患兒出現體外凝血及1例患兒出現置管處滲血，未觀察到內臟出血及血栓構成等并發癥。另外，本研究中還各有1例患兒在CRRT治療中出現低體溫及低血壓，均為可逆性，予對癥處理后均能緩解。新生兒因體重低、血管細、絕對血容量少等特殊性，在CRRT治療期間更應密切監護，動態觀察患兒的血流動力學、凝血功能、內環境等，盡量降低CRRT相關并發癥。綜上所述，CRRT雖無法根治新生兒遺傳代謝性疾病，但當出當代謝危象時，其能迅速降低代謝物濃度，調節機體內環境，且不良反響發生率低，總體而言是安全的，是遺傳代謝性疾病合并高氨血癥的有效治療措施。但本研究亦存在一定的局限性，一是本研究為回首性研究，其次本研究的樣本量偏少，因此未對幸存者和死亡者進行比照研究。今后我們應著力于開展多中心大樣本的臨床研究，以期進一步改善遺傳代謝性疾病合并高氨血癥新生兒的預后。利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。以下為參考文獻[1]GuptaS,FenvesAZ,HootkinsR.TheroleofRRTinhyperammonemicpatients[J].ClinJAmSocNephrol,2021,11(10):1872-1878.[2]Silvera-RuizSM,ArranzJA,H?berleJ,etal.UreacycledisordersinArgentinepatients:clinicalpresentation,biochemicalandgeneticfindings[J].OrphanetJRareDis,2022,14(1):203[3]RainaR,BedoyanJK,Lichter-KoneckiU,etal.Consensusguidelinesformanagementofhyperammonaemiainpaediatricpatientsreceivingcontinuouskidneyreplacementtherapy[J].NatRevNephrol,2020,16(8):471-482.[4]AlfadhelM,MutairiFA,MakhseedN,etal.GuidelinesforacutemanagementofhyperammonemiaintheMiddleEastregion[J].TherClinRiskManag,2021,12:479-487.[5]YetimakmanAF,KesiciS,TanyildizM,etal.Continuousrenalreplacementtherapyfortreatmentofsevereattacksofinbornerrorsofmetabolism[J].JPediatrIntensiveCare,2022,8(3):164-169.[6]AygunF,VarolF,Aktuglu-ZeybekC,etal.Continuousrenalreplacementtherapywithhighflowratecaneffectively,safely,andquicklyreduceplasmaammoniaandleucinelevelsinchildren[J].Children(Basel),2022,6(4):53.[7]AygunF,AygunD,ErbekAlpF,etal.Theimpactofcontinuousrenalreplacementtherapyformetabolicdisordersininfants[J].PediatrNeonatol,2021,59(1):85-90.[8]盧刻羽，趙非，郭艷，等.連續性腎臟替代治療6例新生兒高氨血癥療效觀察[J].中華新生兒科雜志(中英文),2020,35(2):133-136.[9]PortaF,PeruzziL,BonaudoR,etal.Differentialresponsetorenalreplacementtherapyinneonatal-onsetinbornerrorsofmetabolism[J].Nephrology(Carlton),2021,23(10):957-961.[10]KimJY,LeeY,ChoH.Optimalprescriptionsofcontinuousrenalreplacementtherapyinneonateswithhyperammonemia[J].BloodPurif,2022,47(1-3):16-22.[11]AkdumanH,OkuluE,Emino?luFT,etal.Continuousvenovenoushemodiafiltrationinthetreatmentofnewbornswithaninbornmetabolicdisease:asinglecenterexperience[J].TurkJMedSci,2020,50(1):12-17.[12]GndzM,?nalS,Okur?,etal.Neonateswithinbornerrorsofmetabolism:spectrumandshort-termoutcomesatatertiarycarehospital[J].TurkJPediatr,2021,57(1):45-52.[13]LaiYC,HuangHP,Tsai