膿毒癥病人腸道的運動、消化吸收、屏障及菌群研究,醫學技術論文摘要：膿毒癥是ICU的常見疾病，以休克、全身炎癥反響、多器官功能障礙為特征。腸道在這一經過中有其獨特的病理生理變化并介入膿毒癥的進程。膿毒癥中腸道運動障礙是華而不實突出問題，也是患者喂養不耐受、營養狀態惡化的主要原因。腸道消化吸收功能在疾病經過受損使得此類患者的營養狀態進一步惡化。另外腸道屏障功能損傷、細菌移位等直接加劇了疾病進展，腸腔環境的改變毀壞了腸道菌群平衡，而這種紊亂會反作用于膿毒癥的發生發展。本文圍繞腸道的運動、消化吸收、屏障及腸道菌群4個方面對膿毒癥的病理生理經過加以闡述。本文關鍵詞語:膿毒癥;腸道運動;吸收;屏障;菌群;膿毒癥是ICU的常見疾病，以休克、全身炎癥反響多器官功能障礙為特征。在膿毒癥中腸道血供極易受影響，在很多膿毒癥模型中可觀察到腸道微小血管收縮及低灌注現象，靜息狀態下消化系統占心輸出量的25%，進食狀態時對血供的需求量對血供的需求量增加數倍，因而，發生膿毒癥時的低灌注會造成腸道一系列的病理生理改變[1]。另一方面，腸腔內聚集大量的細菌，在正常生理狀態下構成其特有的平衡狀態，膿毒癥時腸道內環境發生紊亂，菌群間的平衡被打破，而菌群失調又將反作用于疾病進展。本文主要圍繞腸道運動、消化吸收、屏障作用及腸道菌群4個方面闡述膿毒癥經過中腸道的病理生理改變。一、腸道運動功能的改變腸道運動一方面影響食物的消化吸收，另一方面，腸道為空腔臟器，占了腹腔容積的很大比例，運動失衡引起的腸麻木、腸積氣、腸積液等將影響腹內壓，進而影響呼吸、循環等其他系統。1．胃腸道的運動形式胃腸道運動頻繁且存在多種運動形式，人體進食及靜息時腸道均處于運動狀態，在離體胃腸道中，可觀察到胃腸道的電活動由基礎慢波及峰波組成。首先食物通過食道輸送至胃腸道，食道下括約肌是華而不實重要一環，其收縮構成持續壓力，阻止食物經胃食管反流。胃排空包括胃運動及近端小腸整合運動，胃運動有近端胃的容受性舒張及胃蠕動，食物進入后反射性引起胃底肌肉松弛以包容食物[2]。遠端胃蠕動主要為間歇性、獨立的壓力波混合并分解食物，持續協調的蠕動波及胃竇收縮將食物推向十二指腸，胃排空運動受食物顆粒及熱量影響，最大速率為200kcal/h。食物進入十二指腸后激起神經激素反應回路，減少胃竇活動較少，幽門張力增加，十二指腸逆行蠕動將食糜推回胃竇[3,4]。小腸運動分為消化期及消化間期，消化期小腸主要存在緊張性收縮、分節運動及蠕動3種運動形式，分節運動的目的在于使食物與腸道充分接觸，有利于消化吸收，蠕動則將食物推向下節段，小腸蠕動較弱，進行一小段距離后即消失，食糜從幽門到回盲瓣大約需3～5小時。消化間期小腸的運動又不同，呈周期性變化，稱為移行性復合運動(MMC)，一般以為分為3個階段，第1階段為靜止期，第2階段為不規則收縮期，第3階段為規律性推進收縮，大約90～120分鐘重復一次。當前大多數研究以為消化間期胃腸道的運動是為了去除腸腔細菌、食糜殘渣等[5,6,7]。2．胃腸道運動的調控胃腸道運動除直接由進食及食物成分形狀決定外，還受神經體液因素調控。而這些復雜的神經體液因素在膿毒癥疾病中介入了腸道的生理病理改變。消化道由兩套神經系統調控:中樞神經系統及腸內神經系統[8]。腸內神經系統有上億個神經元，構成腸道特有的反應系統，使得胃腸道各部分運動得以互相配合。食道、胃、膽囊、胰腺遭到更多中樞神經系統的控制，腸道則主要受腸內神經調控。腸道有著豐富的感受器及大量的肌間神經節交織成叢，構成大量反應回路[9]。消化道的神經支配介入確定其運動形式，控制胃酸分泌，調節腸腔和體液的交換，改變局部血流，釋放腸道激素，改變營養處理并與腸道免疫系統互相作用。腦干通過迷走神經、胸腰脊髓通過交感及骨盆神經調控腸道運動及分泌功能[10,11,12]。來自食道、胃腸的機械感受和化學感受信息經迷走神經傳回腦干，如黏膜感受器接收食物顆粒大小信息并通過神經調節通路以調控其向十二指腸流轉經過[13]，疼痛信號則經胸腰骶脊髓傳回，這決定了胃腸道疼痛定位不準確的特點。食道下括約肌、胃、膽囊受中樞神經支配更多，迷走神經控制食物在食道的推進，放松食道下括約肌及胃底，促進胃竇收縮、放松幽門，增加胃酸分泌、收縮膽囊并促進胰腺外分泌[8];交感神經節后纖維控制胃腸道括約肌以控制胃內容物流轉。胃內確實被發現存在發育完好的肌間神經節，且其活動主要受迷走神經支配[8]。除此之外腸腔與體液間的交換也受交感神經及黏膜下神經節調控，腸壁內血管收縮經壁內神經調控，腰骶骨盆傳出神經控制排便[14]。小腸肌間神經節和黏膜下神經節的迷走神經分布稀少，這與稍微的迷走神經影響一致，小腸神經回路的構造和功能研究表示清楚，腸道神經元的局部連接占主導地位[15]。小腸豐富的神經叢決定小腸各腸段間的運動可快速反應調節。小腸上部腔內的酸性或高滲溶液能通過神經反射抑制胃的運動，并通過腸-腸反射將內容物返回十二指腸，遠端腸中的脂肪能導致近端小腸轉運減慢，這種腸-腸反射被稱為回腸制動[14,16]。除此之外，大部分營養物質在小腸吸收，營養物質經腸腔內吸收，激活分泌神經元將部分水和電解質分泌回腸腔，分泌神經元的分泌活動遭到交感神經血管收縮通路及抑制神經元分泌通路調控，而這種調控不是獨立的，受全身體液量及血管張力的影響[17,18]。3．胃腸道運動失調及其機制最近一項研究提示，幾乎所有危重患者均存在食管動力異常情況[19]，而有文獻報道胃腸道動力障礙的發生率在危重患者中高達80%～90%[20]，這些均造成了ICU患者的營養不良，ICU入院10天的患者肌層厚度下降至原來1/5[21]。胃腸動力障礙在臨床上表現為胃殘存余留物增加、便秘、腹瀉、腹脹、嘔吐或反流及小腸細菌過度生長。膿毒癥機會體將出現炎癥風暴、休克、血管收縮及麻木、交感神經興奮及麻木變化。缺氧、黏膜損傷、炎癥因子腸道浸潤、局部炎癥因子釋放抑制性神經遞質如一氧化氮、血管活性腸多肽、P物質等因素則造成腸道運動功能損傷，低鉀、低鎂等電解質紊亂可直接影響消化道肌層收縮。胃蠕動強度與迷走神經有密切聯絡，迷走神經沖動減弱直接減弱胃排空。而很多膿毒癥危重患者采取持續空腸內喂養方式，這種方式使小腸上端處于持續高營養狀態，反射性抑制胃竇收縮進一步影響胃排空。除此之外，為應對這種高營養狀態，遠端小腸分泌更高層次水平的膽囊收縮素(CCK)及肽YY等胃腸道激素，進而增加了幽門張力、降低了胃竇動力、延長了胃排空時間[20]。小腸消化間期的特征性運動形式為MMC，負責消化間期排空小腸，MMC運動減弱導致腸腔食物殘渣及細菌去除減少、腸腔細菌過度繁衍[22]。進食會啟動小腸從消化間期轉向消化期，膿毒癥危重患者中存在運動形式轉換失敗，消化間期的延續會影響食物流轉，這是造成危重患者腹瀉的原因之一[22]。膿毒癥時腸黏膜傷還能刺激黏膜機械感受器及損傷感受器，進而介導神經反射抑制運動神經元引起腸麻木、腸梗阻等并發癥。胃腸道運動失調導致患者喂養不耐受，進而無法到達預期的營養目的，且這部分患者往往分解代謝大于合成，持續的負氮平衡將持續消化肌肉，加劇患者肌力差、脫機困難等情況[23]。除此之外，胃腸腔酸堿內環境紊亂對于患者口服藥物的藥代動力學也會產生影響。因而膿毒癥與腸運動之間的聯絡是互相的。4.ICU常用藥物對胃腸運動的影響危重癥患者通常存在循環氧合不穩定，往往需要機械通氣、血管活性藥物使用等支持治療，鎮痛、鎮靜藥物的使用頻率也很高，以上均對于腸道功能影響較大。血管活性藥物兒茶酚胺類藥物作用于β-腎上腺素能神經，可引起胃排空下降及腸道推進運動，這些在動物實驗中得到了確實證據[24,25,26];多巴胺能抑制神經元釋放乙酰膽堿，進而減輕胃竇收縮、延遲胃排空[27];阿片類藥物會抑制神經遞質釋放并改變神經元興奮性，導致胃腸運動能力下降，這與阿片類藥物抑制胃腸平滑肌運動神經元有關[24];丙泊酚會抑制胃和結腸平滑肌的自發收縮活動及乙酰膽堿介導的收縮活動，華而不實機制尚不清楚，可能與其阻斷鈣介導的胃腸道平滑肌收縮舒張有關[28]。除此之外，日漸凸顯其短效鎮靜價值的右美托咪定也被發現存在胃腸道功能抑制，可能與其可抑制腸內神經系統中神經膠質細胞鈣反響性相關，但這只在動物實驗中觀察驗證，尚缺乏人體證據[29]。二、腸道消化吸收功能的改變機體對于營養物質的消化吸收有賴于胃腸運動的機械消化和消化液的化學消化，食物經消化道流轉的經過中伴隨著腸道運動及與腸腔內消化酶的接觸混合，完成了從大分子物質到小分子物質的分解，因而機體對于營養的攝取很大程度上依靠胃腸運動功能。小腸外表布滿豐富絨毛，有大量分解酶和協同轉運蛋白，各營養物質主要在這里吸收，且各段小腸的酶及轉運蛋白分布不同，決定了不同腸道的吸收差異。十二指腸及近端空腸對鈉的通透性高，對高營養密度及濃度食糜的耐受性高，大部分營養物質在這里吸收，葡萄糖在葡萄糖/鈉離子協同轉運蛋白作用下轉運進入絨毛上皮細胞內，胞內的鈉離子則主動分泌至腸腔，鈉-鉀泵維持了胞內的這種鈉離子梯度?；啬c則吸收小負荷物質，而結腸對鈉離子的通透性較差，主要負責重吸收腸腔內鈉離子[30]。膿毒癥中多種細菌毒素會導致鈉離子分泌調控異常，造成腸腔高鈉環境，導致患者腹瀉[30]。除此之外，膿毒癥患者禁食時腸絨毛分解酶及協同轉運蛋白反應性下調，但研究提示重新給予腸內營養后其數量會逐步恢復，因而盡早開場腸內營養對于腸吸收有促進作用[31]。三、腸道屏障的改變1．腸道屏障的基本組成腸腔每日流轉著大量的消化液、微生物及各種食物成分，腸道通過物理屏障及免疫屏障將其隔離，以保衛腸道本身組織及機體其他部分免于損傷。腸道的物理屏障主要由腸黏膜上皮細胞、上皮細胞間連接及黏液物質組成。腸上皮細胞為單層高柱狀上皮細胞，這些上皮細胞通過細胞旁嚴密連接及細胞間鈣粘蛋白構成的粘附連接及連接蛋白構成的間隙連接組成相對嚴密的物理屏障，阻止親水分子的流動。除此之外，腸黏膜中還有分泌細胞、潘氏細胞等各種細胞成分，這些細胞成分共同組成腸黏膜褶皺、絨毛(0.2～1.0mm)、隱窩、微絨毛等構造，隱窩中含有腸道干細胞，可不斷再生上皮細胞，潘氏細胞可分泌溶菌酶，分泌細胞可分泌黏液[31,32,33,34,35]。分泌細胞不斷分泌的黏液構成了腸道的黏液層，黏液層起著保衛腸道免受化學、物理、生物攻擊的作用，維持著腸內內環境的穩定，黏液層主要成分為粘蛋白，其是可溶性糖蛋白，構造為核心蛋白連接多個多糖部份。腸道中存在兩種粘蛋白，跨膜粘蛋白及構成凝膠的粘蛋白。跨膜粘蛋白主要行使信號傳導作用，介入機體與微生物間的互相作用，凝膠黏蛋白(MUC2)則構成宏大的聚合物網，是腸上皮的保衛層[36]。黏液層在腸道不同部位的組成不盡一樣，結腸含有更多的杯狀細胞，可分泌更多的黏液。研究結果提示大腸的黏液分為兩層，內層較稀薄且相對不動，小鼠模型中觀察到其不易被穿透，而外層則存在很多共生微生物[37]。另外在黏膜層及黏膜上皮中存在著分泌型IgA抗體、抗原呈遞樹突狀細胞、腸道巨噬細胞、適應性免疫細胞、病原微生物形式辨別受體等成分行使腸道免疫功能，辨別并消除毒素及病原微生物的傷害，是腸道的免疫屏障[38,39]。2．腸道屏障的毀壞組織缺血缺氧是膿毒癥的一個重要變化，此經過中腸道也發生了缺血、缺氧，進而使黏膜毀壞，動物實驗中觀察到敗血癥大鼠腸黏膜中毛細血管減少[32]。而后黏膜中損傷相關分子形式、病原微生物、脂多糖等募集炎癥細胞局部聚集，并產生大量炎癥因子[40]，使腸道通透性增加，增加細菌移位風險。有研究結果提示膿毒癥相關急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者肺部存在來自大腸的細菌，這或許與腸道通透性增加相關。除此之外在動物模型中還可觀察到上皮細胞超微構造毀壞、細胞骨架收縮、細胞連接中斷，腸道機械屏障受損[41]。四、腸道菌群紊亂人體是一個極大的細菌庫，一個普通男性的身體大約有3.8×1013個微生物定植，華而不實大部分在結腸中，稍多于人體細胞數，而對于女性而言，其數量則是人體細胞數量的兩倍。長久以來，如此大量微生物被以為與人體為高度共生關系，但事實上，哺乳動物血液中10%的代謝物來自腸道微生物群，微生物與人體的關系可能更為復雜。越來越多的研究提示這些微生物介入了慢性疾病的發展，并與人體免疫有密切關聯[42]。而隨著對于膿毒癥疾病研究的深切進入，這些微生物在危重疾病中的作用也逐步被揭示。人體腸腔中約有150～170種優勢菌，優勢菌適應腸道暖和且營養豐富的環境，并介入代謝、協同腸道功能、保衛腸道構造[42]，而膿毒癥患者腸腔內環境改變，菌群生態也會發生改變，致病菌可能取代優勢菌在腸腔繁衍。除此之外，大量廣譜抗生素的使用也促進了耐藥菌的挑選。腸道菌群穩態改變不僅僅影響局部腸道，有研究提示其介入了膿毒癥的進展，且影響膿毒癥的發生[1]。在疾病進展至膿毒癥前，有實驗研究顯示腸道微生物群已發生改變，而這樣的改變增加了機體對于疾病的易感性，這華而不實的機制可能與致病菌過度繁衍、啟動腸內免疫反響釋放大量炎性介質、有益代謝產物如短鏈脂肪酸生成減少相關[44]。其次，膿毒癥時腸道通透性增加，腸內細菌易位可能造成菌血癥，加重疾病進展。除此之外，腸道菌群被以為與遠隔器官損傷相關，關于腸-肝循環、腸-淋巴軸、腦-腸軸等的研究結果提示，肝、肺、腦等器官的損傷與腸道微生物存在相關性[45,46,47]。因而，腸道微生物與膿毒癥則有密切關系，可能介入了疾病的各個環節。綜上所述，膿毒癥患者的腸道存在著腸道運動、消化吸收功能、屏障及腸道菌群4個方面的病理生理改變，經過復雜且互相影響，一旦出現腸道功能衰竭，治療難度較大。我們需要在膿毒癥發作之前、期間和之后進行積極的全方位腸道評價，以盡早確定可能導致腸道功能衰竭的誘發的主要因素(感染、血管活性藥物、鎮靜鎮痛藥物等)，了解可能的病理生理變化，針對原發疾病的治療，并給予相應的促進腸道運動、改善消化功能、優化屏障保衛，調節菌群失調等腸道支持治療方案。以下為參考文獻[1]AdelmanMW,WoodworthMH,LangelierC,etal.Thegutmicrobiomesroleinthedevelopment,maintenance,andoutcomesofsepsis[J].CritCare,2020,24():278.[2]DeaneAM,FraserRJ,ChapmanMJ.Prokineticdrugsforfeedintoleranceincriticalilnesscurrentandpotentialtherapies[J].CritCareResusc,2018.11(2):132-143.[3]NguyenNQ,FraserRJ,BryantLK,etal.Functionalassociationbetweenproximalanddistalgastricmotilityduringfastingandduodenalnutrientstimulationinhumans[J].NeurogastroenterolMotil,2007,19(8):638-645.[4]VozzoR,SuYC,FraserRJ,etal.Antropyloroduodenal,cholecystokininandfeedingresponsestopulsatileandnon-pulsatileintraduodenallipidinfusion[J].NeurogastroenterolMotil,2002,14(1):25-33.[5]HuizingaJD,RobinsonTL,ThomsenL.Thesearchfortheoriginofrhythmicityinintestinalcontraction;fromtissuetosingleells[J]NeurogastroenterolMtl,000.12(1):3-9.[6]RomanskiKW.Importanceoftheentericnervoussysteminthecontrolofthemigratingmotilitycomplex[J].PhysiolInt,2021,104(2):97-129.[7]StupakDP,AbdelsayedGG,SolowayGN.Motilitydisordersoftheuppergastrointestinaltractintheintensivecareunit.pathophysiologyandcontemporarymanagement[J].JClinGastroenterol,2020,46(6):449-456.[8]FurnessJB,CallaghanBP,RiveraLR,etal.Theentericnervoussystemandgastrointestinalinnervation:integratedlocalandcentralcontrol[J].AdvExpMedBiol,2020,817:39-7[9]FurnessJB.Theentericnervoussystemandneurogastroenterology[J.NatRevGastroenterolHepatol,2020.9(5)-286-294.[10]RaybouldHE.Gutchemosensing:interactionsbetweengutendocrinecellsandvisceralafferents[J].AutonNeurosci,2018,153(1-2):41-46.[11]FurnessJB.IntegratedNeuralandEndocrineControlofGastrointestinalFunction[J]AdvExpMedBiol,2021,891:159-173.[12]FurnessJB,JonesC,NurgaliK,etal.Intrinsicprimaryaferentneuronsandnervecircuitswithintheintestine[J].ProgNeurobiol,2004.72(2):143-164.[13]PageAJ,SlatteryJA,MilteC,etal.Ghrelinselectivelyreducesmechanosensitivityofuppergastrointestinalvagalafferents[J]AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2007,292(5):G1376-G1384.[14]TimmermansJP,HensJ.AdriaensenD.Outersubmucousplexus:anintrinsicnervenetworkinvolvedinbothsecretoryandmotilityprocessesintheintestineoflargemammalsandhumans[J].AnatRec,2001,.262(1):71-78.[15]BrowningKN,TravagliRA.Centralcontrolofgastrointestinalmotility[J].CurrOpinEndocrinolDiabetesObes,2022.26(1):11-16.[16]ChapmanM,FraserR,VozzoR,etal.Antro-pyloro-duodenalmotorresponsestogastricandduodenalnutrientincitiallyillpatients[J]Gut,2005,54(10):1384-1390.[17]VannerS,MacnaughtonWK.Submucosalsecretomotorandvasodilatorreflexes[J].NeurogastroenterolMotil,2004,16Suppl1:39-43.[18]CookeHJ,ShonnardK,WoodJD.Effectsofneuronalstimulationonmucosaltransportinguineapigileum[J]AmJPhysiol,1983,245(2):G290-G296.[19]BaliharK,KotyzaJ,ZdrhovaL,etal.Characterizationofesophagealmotoractivity,gastroesophagealreflux,andevaluationofprokineticeffectivenessinmechanicallyventilatedcriticallyillpatients:ahighresolutionimpedancemanometrystudy[J].CritCare,2021,25(1);:54.[20]GovilD,PalD.GastrointestinalMtilityDisordersinitillI[J].IndianJCritCareMed,2020,24(Suppl4):S179-S182.[21]PuthuchearyZA,RawalJ.McPhailM,etal.Acuteskeletalmusclewastingincriticalilness[J].JAMA,2020,310(15):1591-1600.[22]UklejaA.AlteredGImotilityincicallyMpatientscurrentunderstandingofpathophysiology,:clinicalimpact,anddiagnosticapproach[J].NutrClinPract,2018,25(1):16-25.[23]DerdeS,VanhorebeekI,VerversEJ,etal.Increasingintravenousglucoseloadinthepresenceofnormoglycemiaeffectonoutcomeandmetabolismincriticallyillrabbits[J].CritCareMed,2018,38(2):602-611.[24]FruhwaldS,HolzerP,MetzlerH.Intestinalmotilitydisturbancesinintensivecarepatientspathogenesisandclinicalimpact[J].IntensiveCareMed,2007,33(1):36-44.[25]SongJ,WangT,ZhangX,etal.Upregulationofgastricnorepinephrinewithbeta-adrenoceptorsandgastricdysmotilityinaratmodeloffunctionaldyspepsia[J].PhysiolRes,2020,69(1):135-143.[26]HanmanA,ChenJH,ParsonsSP,etal.Noradrenalineinhibitsneurogenicpropulsivemotorpatternsbutnotneurogenicsegmentinghaustralprogressionintherabbitcolon[J].NeurogastroenterolMotil,2022,31(5):e13567.[27]DiveA,ForetF,JamartJ,etal.Effectofdopamineongastrointestinalmotilityduringcriticalilness[J]IntensiveCareMed,2000,26(7):901-907.[28]HammasB,Th9rnSE,WattwilM.Propofolandgastriceffectsofmorphine[J].ActaAnaesthesiolScand,2001,45(8)-1023-1027.[29]LiY,WangY,ChangH,etal.InhibitoryEffectsofDexmedetomidineandPropofolonGastrointestinalTractMotilityInvolvingImpairedEntericGliaCa2+ResponseinMice[J].NeurochemRes,2021,46(6)-1410-1422.[30]SpillerRC.Intestinalabsorptivefunction[J].Gut,1994,35(1Supp):S5-S9.[31]FarreR,FioraniM.AbduRahimanS,etal.IntestinalPermeabily.lnflammationandtheRoleofNutrients[J].Nutrients.,2020.12(4):1185.[32]HaussnerF,ChakrabortyS,HalbgebauerR,etal.ChallengetotheIntestinalMucosaDuringSepsis[J].FrontImmunol,2022,10:891.[33]CleversHC,BevinsCL.Panethcells:maestrosofthesmallintestinalcrypts[J].AnnuRevPhysiol,2020,75.289-311.[34]ElphickDA,MahidaYR.Panethcells:theirroleininnateimmunityandinflammatorydiseasel[J].Gut,2005,54(12):1802-1809.[35]RadevaMY,WaschkeJ.Mindthegap:mechanismsregulatingtheendothelialbarrier[J].ActaPhysiol(Ox),2021,222(1).Epub2021Mar22.[36]KimYS,HoSB.Intestinalgobletcellsandmucinsinhealthanddisease.recentinsightsandprogress[J].CurrGastroenterolRep,2018,12(5):319-330.[37]JohanssonME,LarssonJM,HanssonGC.ThetwomucuslayersofcolonareorganizedbytheMUC2mucin,whereastheouterlayerisalegislatorofhost-microbialinteractions[J].ProcNatlAcadSciUSA,2018,108(Suppl1):4659-4665.[38]RescignoM,UrbanoM,ValzasinaB,etal.Dendriticcellsexpresstightjunctionproteinsandpenetrategutepithelialmonolayerstosamplebacteria[J].NatImmunol,2001,2(4).361-367.[39]AllaireJM,CrowleySM,LawHT,etal.TheIntestinalEpithelium:CentralCoordinatorofMucosalImmunity[J].TrendsImmunol,2021,39(9):677-696.[40]SchnoorM,GarciaPonceA,VadilloE,etal.Actindynamics