先天性代謝病1第一頁，共四十頁，2022年，8月28日本章內容提示先天代謝病的類型幾種疾病發病分子機制、疾病相關基因定位、疾病的遺傳方式。

氨基酸代謝病：白化病PKU

糖代謝病：半乳糖血癥糖原貯積癥嘌呤代謝病：自毀容貌綜合征受體蛋白病：家族性高膽固醇血癥2第二頁，共四十頁，2022年，8月28日1908年，GarrodA在皇家倫敦醫學院發表了題為“先天性代謝缺陷”的著名報告，他公布了四種人類罕見疾病：尿黑酸尿癥戊糖尿癥胱氨酸尿癥白化病Garrod對尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學這一領域一、“先天代謝缺陷”概念提出3第三頁，共四十頁，2022年，8月28日

尿黑酸尿癥臨床特征：黑尿、大關節、脊柱椎間盤退行性關節炎——褐黃病。上腭出現蘭色或黑色的色素斑，眼鞏膜、肋軟骨出現黑色沉淀（內源性尿黑酸自身氧化形成的產物沉淀所致）4第四頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床癥狀新生兒和兒童期：尿黑酸尿是唯一的特點；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結締組織中沉著，而導致褐黃病（ochronosis），如果累及關節的話則進展為褐黃病性關節炎（ochronoticarthritis）。5第五頁，共四十頁，2022年，8月28日推測病因

代謝轉化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代謝產物→不蓄積尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa↓尿黑酸↑—//→另一代謝產物↓大量貯積，尿中排出6第六頁，共四十頁，2022年，8月28日實驗分析

尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白飲食（含苯丙Aa、色Aa）→內源性尿黑酸↑受試者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白飲食（含苯Aa、色Aa）→無尿黑酸檢出7第七頁，共四十頁，2022年，8月28日證實病因——尿黑酸氧化酶缺乏

假設50年后被證實：患者的肝臟中檢測不到尿黑酸氧化酶，此酶負責尿黑酸進一步代謝。苯丙Aa↓苯丙Aa羥化酶

酪Aa↓酪Aa氨基轉移酶p-羥基苯丙酮酸↓p-羥基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸

↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸8第八頁，共四十頁，2022年，8月28日尿黑酸癥遺傳學分析尿黑酸尿癥呈現家族分布：17個尿黑酸尿癥家庭中有8個父母是一級表兄妹。一級表兄妹婚配為一種罕見的隱性性狀的表現提供了條件是第一種被確認的常染色體隱性遺傳病。正常等位基因是未受累個體特異的酶產物所必需的，這是關于基因通過編碼的酶施加其影響最初的線索。所以Garrod的工作預言了“一個基因一種酶”的假說。9第九頁，共四十頁，2022年，8月28日二、先天代謝缺陷產生機制

1、酶活性異常的遺傳基礎1）結構基因突變——酶結構改變，穩定性降低，酶動力學改變。2）調節基因突變——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻譯后修飾加工障礙——酶催化中心不完善，活性下降。10第十頁，共四十頁，2022年，8月28日代謝異常機理

Gene

ABBC

C/D

transcribtionmRNA

translatin

EnzymeS(底物）

A↑B↑C↑D↓

EF代謝旁路開放11第十一頁，共四十頁，2022年，8月28日二、先天代謝缺陷代表疾病氨基酸代謝病：PKU白化病糖代謝病：半乳糖血癥糖原貯積癥嘌呤代謝病：自毀容貌綜合征受體蛋白病：家族性高膽固醇血癥12第十二頁，共四十頁，2022年，8月28日苯丙酮尿癥發病環節：酶缺乏導致旁路代謝產物增多遺傳方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶遺傳基因定位：PAH基因12q24.1全長90Kb，13個外顯子，12個內含子。目前已發現近200種錯義突變☆13第十三頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床癥狀：

本病經典型以智能發育不全為主要特征。旁路代謝產物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑從汗液尿液排出，毛發、皮膚和尿有特殊氣味黑色素生成減少，患者毛發和皮膚顏色淺神經遞質生成受影響，患兒智力低下。

治療：低苯丙氨酸飲食早期治療以避免神經系統損傷，減少智力損害

生化手段可作新生兒篩查14第十四頁，共四十頁，2022年，8月28日苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝15第十五頁，共四十頁，2022年，8月28日白化病Albinism發病環節：酶缺乏導致代謝終產物缺乏遺傳方式：AR缺乏的酶：酪氨酸酶，導致終產物黑色素缺乏遺傳基因OCA1定位：11q14-q21

☆16第十六頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床癥狀：

皮膚呈白色，頭發呈銀白或淡黃色虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網膜無色素視物模糊，眼球震顫，羞明易患皮膚癌17第十七頁，共四十頁，2022年，8月28日白化病Albinism18第十八頁，共四十頁，2022年，8月28日半乳糖血癥（Galactosemia）

#發病環節：酶缺乏導致代謝中間產物堆積和排出#遺傳方式：AR#臨床表現：嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、對乳類不耐受，繼而出現肝硬化、白內障、智力低下等癥狀19第十九頁，共四十頁，2022年，8月28日半乳糖血癥（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶20第二十頁，共四十頁，2022年，8月28日半乳糖血癥分類分型缺陷酶基因定位臨床表現Ⅰ型（經典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障礙，白內障。Ⅱ型半乳糖激酶17q21-q22主要表現為青年型白內障。肝脾大，可有黃疸，智力正常或遲緩。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-異構酶1p36-p35可無臨床癥狀或類似經典型21第二十一頁，共四十頁，2022年，8月28日

1.喂乳后幾天出現嘔吐、拒食、腹瀉、失重。

2.一周后，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水。

3.幾個月后，智力發育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內障。半乳糖血癥分類22第二十二頁，共四十頁，2022年，8月28日糖原貯積癥Ⅰ（vonGierke病）缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶遺傳方式：AR基因定位：17q21糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶半乳糖血癥分類23第二十三頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床表現：⑴肝糖原合成過多，引起患兒肝腫大⑵

G-6-Pase缺乏，葡萄糖供應不足，易發生低血糖，長期可致患兒發育不良，消瘦，身體矮小⑶動用脂肪供能可以出現酮血癥。⑷

G-6-P無氧酵解生成大量乳酸，導致酸中毒。半乳糖血癥分類24第二十四頁，共四十頁，2022年，8月28日25第二十五頁，共四十頁，2022年，8月28日嘌呤代謝病自毀容貌綜合征(Lesch-Nyhansyndrome,LNS)

缺乏的酶：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HGPRT)遺傳方式：X連鎖隱性遺傳。基因定位：Xq26-q27。主要的突變類型有：核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，可在DNA水平上作產前診斷。26第二十六頁，共四十頁，2022年，8月28日代謝途徑27第二十七頁，共四十頁，2022年，8月28日發病機理

HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基轉移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，使之成為鳥苷酸和次黃苷酸，而它們又可反饋抑制嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的生成。此酶如缺乏，則鳥苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。28第二十八頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床表現：

1、高尿酸血癥和高

尿酸尿癥

2、痛風性關節炎

3、智力遲鈍，大

腦癱瘓

4、舞蹈樣動作，

自殘行為29第二十九頁，共四十頁，2022年，8月28日

家族性高膽固醇血癥（FH）

遺傳方式：常染色體顯性遺傳病，發病率：1/500臨床特點：血清膽固醇增高（300~600mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）膽固醇增高（＞200mg/dl）。大約50%的患者出現伸肌腱的膽固醇沉積（黃色瘤）發病機理：低密度脂蛋白受體缺陷30第三十頁，共四十頁，2022年，8月28日1、膽固醇調節正常人——LDL受體與LDL顆粒結合→內在化→LDL顆粒中膽固醇降解為游離膽固醇→細胞內游離膽固醇的氧化衍生物啟動調節過程：1）

HMG-CoA還原酶↓↓，膽固醇合成↓2）膽固醇酯化和儲存增加3）

LDL受體合成減少,對外源膽固醇攝取減少31第三十一頁，共四十頁，2022年，8月28日患者：LDL受體合成減少引起細胞對外源性膽固醇的攝取減少32第三十二頁，共四十頁，2022年，8月28日2、低密度脂蛋白LDL受體

◎基因定位：19chr上，長約45kb，18個外顯子，mRNA5.3kb◎對基因的分析表明：配體結合區，由5個Exon編碼（2~6個外顯子）EGF前體同源區，由8個Exon編碼。糖基化部分，由1個Exon編碼。跨膜區，由第16個Exon和17Exon的部分編碼。胞漿內的尾部，由Exon17剩于的部分和E18的一部分編碼。◎LDL受體在內質網合成，再經過高爾基復合體時糖基化，分子量為160kDa，是插入C膜的整合膜蛋白。

33第三十三頁，共四十頁，2022年，8月28日LDL

受體結構34第三十四頁，共四十頁，2022年，8月28日3、LDL受體的突變

在家族性高膽固醇血癥中，鑒定了150種不同的突變，并發現有多種突變和高度的等位基因異質性。多數突變為受體基因不同等位基因雜合子---既復合雜合子。35第三十五頁，共四十頁，2022年，8月28日LDL受體基因突變可分為5個功能類型

1、突變發生在啟動子區，不產生mRNA和蛋白；2、突變阻斷新生的LDL受體蛋白從ER轉運到GO；3、突變編碼的受體可以到達C的表面，但不能與正常地結合配體；4、突變編碼的受體可以到達C的表面，也能與正常地結合LDL，但不能集中在網絡蛋白包被小窩。5、再循環缺陷型突變，突變編碼的受體可以結合并內在化LDL。但不能釋放內含體中的受體，和回到C的表面。基于上述的研究，從DNA水平對FH進行篩查和產前診斷已成為可能。36第三十六頁，共四十頁，2022年，8月28日37第三十七頁，共四十頁，2022年，8月28日

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶G-6-PD朝鮮戰爭期間，美國士兵使用伯氨基喹啉來預防瘧疾，約10%的黑人士兵發生溶血，少數白人士兵（地中海血統）也發生嚴重的溶血性貧血。后來發現這種藥物誘發貧血的基礎是G6PD的遺傳性缺陷。從此建立了藥物遺傳學這里，我們主要探討G6PD的遺傳性缺陷38第三十八頁，共四十頁，2022年，8月28日G6PD基因：定位于X染色體，全長19kb，含13個外顯子，編碼514個氨基酸的蛋白。

藥物+HbH2O2

GSSG+NADPHGSH+NADPG6PDGSHpxGR6-磷酸葡萄糖酸6-磷酸葡萄糖39第三十九頁，共四十頁，2022年，8月28日突變類型外顯子突變位置突變類型Aa位置Aa替代5376A→G126天冬酰氨

天冬氨酸4