會計學1EASL更新要點解讀2017年歐洲肝病年會指南第1頁/共31頁新版指南取消了過去十幾年來我們常說的乙肝自然史分期：免疫耐受期、免疫清除期、低復制期和再激活期，取而代之的是：HBeAg陽性慢性HBV感染HBeAg陽性慢性乙型肝炎HBeAg陰性慢性HBV感染HBeAg陰性慢性乙型肝炎HBsAg陰性期乙肝自然史的更新第2頁/共31頁最大的亮點：乙肝自然史的更新分期病毒學特征生化改變組織學特征HBeAg陽性慢性HBV感染HBeAg陽性，HBVDNA高載量(veryhigh)，高水平的HBV整合。肝功能持續正常(<40IU/L)肝臟組織學沒有炎癥或者纖維化HBeAg陽性慢性乙型肝炎HBeAg陽性，HBVDNA高載量(high)肝功能異常肝臟組織學有中-重度的炎癥和加速進展的纖維化HBeAg陰性慢性HBV感染抗HBe抗體陽性，HBVDNA載量無法檢測或低拷貝(<2000IU/L)肝功能持續正常肝臟組織學沒有炎癥或者纖維化HBeAg陰性慢性乙型肝炎抗HBe抗體陽性，HBVDNA持續或波動性地中~高載量肝功能持續或波段性的異常肝臟組織學顯示炎癥和纖維化HBsAg陰性期HBsAg陰性，抗HBc抗體陽性，伴或不伴有抗HBs抗體陽性，通常HBVDNA不可檢測肝功能持續正?？稍诟闻K內檢出HBVDNA(cccDNA)第3頁/共31頁慢性HBV感染患者的自然史及評估第4頁/共31頁慢性乙肝的臨床進展與結局第5頁/共31頁慢乙肝相關肝硬化的發生率及影響因素第6頁/共31頁慢乙肝相關HCC的發生率及危險因素第7頁/共31頁抗病毒治療更積極第8頁/共31頁治療目標治療的主要目標在于阻止疾病進展和HCC的發生，提高生存率和生活質量抗病毒治療的額外目標在于預防母嬰傳播，HBV再激活，以及HBV相關肝外表現的預防和治療。第9頁/共31頁治療終點治療的主要終點有價值的終點理想終點HBVDNA的長期抑制；HBeAg消失，伴或不伴有HBeAg血清學轉換；HBsAg消失，伴或不伴有HBsAg血清學轉換額外終點為生化學應答，ALT復常；第10頁/共31頁治療適應癥1.

HBeAg陽性或陰性CHB定義為HBVDNA＞2000IU/ml，ALT＞正常值上限（ULN）和/或肝臟至少存在中度壞死性炎癥或纖維化。所有這類病人均應接受治療（1/Ⅰ）。2.

代償期或失代償期肝硬化病人，只要檢測出任何水平的HBVDNA，不論ALT水平如何，均需給予治療（1/Ⅰ）。3.

HBVDNA＞20000IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，不論纖維化程度如何，均應開始治療（1/Ⅱ-2）。4.

HBeAg陽性慢性HBV感染定義為ALT水平持續正常，HBVDNA高水平。這類病人如果年齡超過30歲，則不論肝組織學損害嚴重度如何，可以給予治療（2/Ⅲ）。5.

HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染，有肝細胞癌（HCC）或肝硬化家族史，且有肝外表現的病人，即使不滿足典型的治療適應證，可以給予治療（2/Ⅲ）。第11頁/共31頁未治療患者的監測HBeAg陽性年齡<30歲至少3-6個月隨訪一次（證據II-2級，推薦1級）HBeAg陰性HBVDNA<2000IU/mL6-12個月隨訪一次（證據II-2級，推薦1級）HBVDNA≥2000IU/mL第一年每3個月，之后每6個月隨訪一次（證據III級，推薦1級）第12頁/共31頁對核苷類藥物（Nas）的推薦意見更清晰第13頁/共31頁目前用于慢乙肝抗病毒治療的藥物第14頁/共31頁有效的抗乙肝抗病毒藥物WHOHBVguideline2015第15頁/共31頁NAs對CHB初治患者

無論肝臟疾病嚴重程度，長期治療應選擇高耐藥屏障藥物（證據等級I，推薦等級1）。單藥治療優選方案為ETV、TDF和TAF（證據等級I，推薦等級1）。CHB治療不推薦選用LAM、ADV和LdT

（證據等級I，推薦等級1）。

第16頁/共31頁優選ETV或TAF而不是TDF*的情況年齡＞60歲骨病腎功能改變eGFR<60min/ml/1.73m2尿白蛋白>30mg或中度蛋白尿低磷血癥（<2.5mg/dl）透析長期使用激素或其他降低骨密度的藥物骨折史骨質疏松第17頁/共31頁應用ETV、TDF或TAF治療患者的安全性監測所有NAs治療的患者應定期評估ALT和血清HBVDNA（證據I級，推薦1級）對于ETV、TDF、TAF治療期間的腎臟安全性問題，指南給予了明確的推薦：推薦意見任何NAs治療的具有腎臟疾病風險的患者定期監測包括eGFR和血磷水平在內的腎功能水平。（證據II-2級，推薦1級）TDF治療的無論是否有腎臟風險的患者TDF治療的具有腎或骨損傷發生風險和/或已經發生腎或骨損傷的患者考慮換用ETV或TAF治療，取決于既往LAM暴露情況。（證據II-2/I級，推薦1級）腎臟高風險包括以下一種或多種因素：失代償期肝硬化，eGFR<60ml/min，未控制的高血壓，蛋白尿，未控制的糖尿病，活動性腎小球腎炎，同時服用腎毒性藥物或實體器官移植第18頁/共31頁非肝硬化的HBeAg陰性患者，在達到長期（≥3年）病毒學抑制并保證密切監測的情況下可考慮停藥。（證據II-2級，推薦2級）新第19頁/共31頁NA應答不佳及耐藥后的挽救治療第20頁/共31頁最常見的HBV變異株交叉耐藥位點第21頁/共31頁Peg-IFNα療程及提前停藥標準推薦意見更明確

對于伴有中度以上炎癥壞死或纖維化的HBeAg陽性或陰性CHB，可采用Peg-IFNα進行治療，推薦的基本療程為48周。但有研究顯示，延長至72或96周能提高療效。

對于HBeAg陽性CHB患者，治療到12周時，如果HBsAg定量仍大于20000IU/ml(HBV基因B、C型)或無任何下降(基因A、D型)，如果繼續治療，發生HBeAg血清學轉換的機會很低，故可以停藥;如果治療24周時，HBsAg定量水平仍大于20000IU/ml(HBV基因A、B、C、D型)，繼續治療發生HBeAg血清學轉換的機會也很低，故可以停藥。

對于HBsAg陰性CHB(基因D型)患者，如果HBsAg定量水平沒有任何下降、且HBVDNA下降幅度小于2log10IU/ml，提示發生應答的機會很小，可以停藥。第22頁/共31頁不推薦初始聯合或序貫聯合用藥不建議起始使用兩種高基因耐藥屏障的NAs(ETV，TDF和TAF)聯合治療。

不推薦NA和Peg-IFNα起始聯合治療、HBeAg陽性初治者短期使用NA后換用Peg-IFNα或長期使用NA再加用或換用Peg-IFNα。第23頁/共31頁特殊人群的治療推薦意見HBV合并HCV感染者第24頁/共31頁特殊人群的治療推薦意見肝移植患者：為預防肝移植術后乙肝復發，建議所有HBV相關肝病等待肝移植的患者都應使用NA治療;推薦肝移植術后乙肝免疫球蛋白(HBIG)和NA聯合預防HBV復發;對低復發危險的患者，可停用HBIG，但需要有效的NA單藥治療;而且指出，HBsAg陰性受者接受既往HBV感染(抗-HBc陽性)的供肝，存在HBV復發危險，故需要使用NA預防性治療。

第25頁/共31頁透析和腎移植患者

對于接受血液透析和腎移植患者，建議進行HBV標志物篩查;對于HBsAg陽性的透析患者，需要給予ETV或TAF治療;對于HBsAg陽性的腎移植受者，需要給予ETV或TAF預防或治療;HBsAg陰性、抗-HBc陽性者在腎移植術后需要監測HBV感染。

化療和免疫抑制治療患者

對于準備接受化療或免疫抑制治療的患者，應該篩查HBV感染情況。對于HBsAg陽性者，應當給予ETV、TDF或TAF預防或治療。對于HBsAg陰性但抗-HBc陽性者，如果其HBV再激活危險高，則應給予預防性治療。特殊人群的治療推薦意見第26頁/共31頁妊娠女性

建議在妊娠早期篩查HBsAg。對于近期有生育計劃的育齡期女性，如無進展性肝纖維化，可考慮至妊娠結束后開始治療。對于有進展性肝纖維化或肝硬化的妊娠女性，推薦使用TDF。對于妊娠前已開始TDF治療者，在妊娠期可以繼續治療;原來接受ETV或其他NA治療者，應換用TDF。對于所有高HBVDNA水平(>200000IU/ml)或者HBsAg>4log10IU/ml的妊娠女性，應在妊娠24～28周開始使用TDF，直至妊娠結束后12周。HBsAg陽性未治療或使用TDF治療或預防的母親，可以母乳喂養嬰兒。特殊人群的治療推薦意見第27頁/共31頁肝外表現HBV相關肝外表現包括脈管炎、皮膚反應（紫癜）、結節性多動脈炎、關節痛、周圍神經病和腎小球腎炎。在這類患者中可發現混合型冷球蛋白血癥、類風濕因子陽性或炎癥因子陽性（補體因子C3/C4，C反應蛋白，血沉）。有肝外表現和HBV復制活躍的HBsAg陽性患者可能對抗病毒治療產生應答。PegIFNα可能導致免疫相關的肝外表現惡化，不應用于有免疫相關肝外表