2020年經導管左心耳封堵術治療：現有證據、指南與焦點問題（全文）引言心房顫動是一種常見的心律失常，是缺血性卒中的重要危險因素。中華醫學會心電生理和起搏分會與中國醫師協會心律學專業委員會心房顫動防治專家工作委員會共同撰寫的《心房顫動：目前的認識和治療建議-2015[1]指出患病率隨著人口老齡化而增加；（2）AF是缺血性卒中的獨立危險因素，特別是隨著年齡的增長，25％高齡患者的卒中發生與 AF相關；（3）長期口服抗凝藥（oraln華法林可以顯著降低F患者的卒中風險（）與華法林相比，新型口服抗凝藥（neworalanticoagulants，NOACs）可產生類似或更大幅度的降低風險的作用尤其是對于出血性卒中2016年歐洲心臟病學會（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）"心房顫動管理指南"[2]提示，20%~30％缺血性卒中患者在事件發生前、發生期間或發生后診斷為AF《〈中國心血管病報告2018〉概要[3]指出，在中國年齡和性別校正后的人群中AF患病率為0.77%，≥60歲人群的患病率為1.83%。2014年美國心臟協會（AmericanHeartAssociation，美國心臟病學會Collegeof）／美國心律協會Rhythm心房顫動患者管理指南"[4]中推薦CHA2DS2-VASc評分為卒中和體循環栓塞風險為中-高危的AF患者需OAC治療以預防卒中然而這一有效預防措施并沒有得到充分落實，不規范治療導致的安全性問題也是需要考慮。有研究證實[5,6,7]，中國人CHA2DS2-VASc評分≥2的AF患者接受抗凝治療比例為12.7%~36.5%，接受抗凝治療患者1年內停藥比例高達44.4%。左心耳（leftatrialappendage，LAA）被認為是AF患者血栓栓塞的主要來源[8]，而左心耳封堵術（leftatrialappendageclosure，LAAC）是不能長期抗凝治療的AF患者進行卒中預防的一種替代治療策略[9]。隨機對照研究的長期隨訪結果和觀察性隊列研究的數據均證實，與華法林抗凝治療相比，LAAC能夠減少AF患者缺血性卒中的風險。左心耳封堵術有效性和安全性的新證據及相關問題的討論LAAC早期臨床研究主要是PROTECT-AF試驗[10]和PREVAIL試驗[11]，研究對象為血栓栓塞風險高、適合長期抗凝治療、術后可接受抗凝治療方案的AFAF在減少心腦血管不良事件復合終點方面優于華法林。新近的臨床數據包括2前瞻性觀察隊列研究結果，以及大型注冊研究結果，其目的是進一步評價LAACF2（±1.7）年。研究證實LAAC效終點不劣于或優于華法林治療，LAACPROTECT-AFPREVAILMeta13]是通過對長期隨訪數據的分析，進一步評估和比較適合抗凝治療的AFLAAC（卒中或體循環栓塞）發生率二者相似；各種原因的卒中和體循環栓塞事件死亡、全因死亡和術后出血事件發生率，LAACPROTECT-AFPREVAIL14]顯示，6LAACASAP15AFLAAC6個月，之后單一抗血小板治療，平均隨訪時間為55.4個月。結果顯1.8CHADS2AF75%。美國左心耳封堵設備上市后的早期臨床應用[16]是一項多中心、前瞻性注冊研究，目的是評估臨床應用時的手術安全性和并發癥發生率。手術95.650min1.36%，其1.020.0780.24%。EWOLUTION注冊研究[17]是一項前瞻性、多中心、觀察性研究，人群年齡較大，卒中和出血風險高，多數患者存在抗凝治療禁忌。2年的隨訪結果顯示，卒中發生率為1.3/100患者年，與歷史數據相比減少83%；主要非手術出血事件發生率為 2.7/100患者年，與歷史數據相比減少46%；卒中和出血率較歷史數據持續降低，早期停止抗栓治療的患者出血率較低，早期停用雙聯抗血小板治療的患者出血率最低。4.1％的患者觀察到設備相關血栓，與隨訪期間的藥物治療無關。Amulet全球觀察性注冊研究[18]是一項大型前瞻性、非隨機對照研AF患者，其中83％患者有抗凝治療禁忌3.2%，包括心包積液或心包壓塞血管并發癥（0.9%）、圍手術期卒中（0.2%）、死亡（0.2%）及圍手術期設備相關栓塞（0.1%）54％患者接受雙聯抗血小板治療，18.9％（transesophagealechocardiography，TEE）隨訪，殘余漏發生率1.8%，設備血栓發生率1.50.17d31.4%。20192014—2017WatchmanLAAC65867.79.2）歲，CHA2DS2-VASc評分為3.7±1.6，HASB-LED評分為2.5±1.1。其中患者基線中出血風險升高的占45.6%，9％患者服用抗凝藥后有出血事件發（internationalnormalizedLAAC97.7%，并發癥發生率為0.6%。結果表明，在我國真實世界中，LAAC《中華心血管病雜志（網絡版）》發表了李雙等的研究《左心耳封堵術圍手術期有效性和安全性的單中心回顧性研究》[19]，分析了LAAC的有效性及圍手術期安全性。封堵成功率為99.6%，完全封堵率為90.7%，殘余分流（peri-deviceleakPDL）≤3mm99.3%；"塞式"封堵器（plug-likeoccluderPLO）和"盤式"封堵器（disk-likeoccluderPDL≤3mm（seriouseE發生率為有較高的有效性和安全性；PLOAFDLOLAA來自德國的前瞻性、多中心、觀察性注冊研究（LAARGEregistry）[20,21,22,23]是全球首個多中心全患群注冊研究，入選為長期OAC治療1transientischemicattack，TIA）、系統性栓塞和患者滿意度等。研究分別報道了左心耳形LAACventricularejectionfraction，LVEF）LAAC臨床結果和慢性腎病（chronickidneydisease，CKD）LAACLAALAAA形態的患者C98.14.5%，MACE率為2％和LAACLVEF>55%（56%）36%~55%（36%）和≤35%（8%），LVEF降低既不影響手術成功率，也不影響預防卒中的有效性和安全性。關于不同階段CKD對LAAC的影響，分為估算的腎小球濾過率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）<15mL·min-1·(1.73m2)-1eGFR15~2973eGFR30~59mL·min-1·(1.73m2)-1CKDCKDLAAC美國國家心血管數據庫LAAO注冊研究[24]統計分析了美國Watchman4951318381581±1c評分為6±53.0±1.127.369.3LAAC手術量中位數分別為30次和12次。所有患者LAAC設備植入比例為%，≥5mm0.22.16%，常見并（%（%（%、死亡（0.19%）和設備相關栓塞（0.07%）很少見。LAAO注冊研究是迄今為止樣本量最大、數據質量優異的研究，入選患者的年齡和種族分布更廣泛并且更高危，與既往參與隨機臨床試驗的患者相比，其基線血栓栓塞和出血風險顯著增高。設備植入成功率高于既往試驗，而住院的主要不良事件發生率較低。中止或取消手術者的主要住院不良事件發生率明顯高于整個隊列。AFLAAC（PRAGUE-17）[25AF評分≥3和HAS-BLED評分>2。患者隨機接受LAAC或NOACs治療。主要的復合終點是卒中、TIA、全身性栓塞、心血管死亡、主要或非主要臨床相關出血或手術／設備相關并發癥。結果顯示，入選高危患者（CHA2DS2VASc4.7±1.5）隨機接受LAAC（n=201）或NOACS（n=201）治療。LAAC設備植入成功率為90.0%（181/201），NOACs組中，阿哌沙班是最常用的藥物（192/201，95.5%）。平均隨訪19.9NOACS合終點事件年發生率分別為10.9913.42%[亞分布風險比ndR4（interval，CI）：0.53~1.31；P=0.44；非劣效性P=0.004]。兩組之間的復合終點事件：卒中／TIA（sHR=1.00；95%CI：0.40~2.51）、出血（sHR=0.81；95%CI：0.44~1.52）和心血管死亡（sHR=0.75；95%CI：0.34~1.62）。研究證實，卒中和出血風險高危的患者中，LAAC在預防AF相關的心血管、神經和出血事件方面并不比NOACs差。左心耳封堵術適應證拓展與討論LAAC作為不能長期抗凝治療／需要抗凝治療AF患者預防卒中的一種和爭議。ESC最早在"心房顫動管理指南"中對LAAC治療進行了適應證界定和推薦，分別于2012和2016均給予Ⅱb級推薦[2,26]，認為"長期抗凝治療禁忌（如既往有危及生命的出血，但原因不可逆）的AF患者，LAAC可考慮用于預防卒中"。2014年歐洲心律協會（EuropeanHeartRhythmAssociation）／歐洲經皮心血管介入治療協會（EuropeanAssociationforPercutaneousCardiovascularIntervention，EAPCI）"經導管左心耳封堵術專家共識"[27LAAC（1）適合抗凝治療且出血風險不高的患者，可作為抗凝治療的替代，且應向患者告知；（2）不能抗凝治療的患者，如抗凝治療禁忌（顱內出血或危及生命的出血，其原因無法消除）或抗凝治療出血風險增加的患者，可作為抗凝治療的替代；（3）作為抗凝治療的補充，如充分抗凝治療的情況下LAACOACAF（5）雖然NOACs療效和安全性優于華法林，但沒有與LAACNOACsLAAC。2017年意大利醫院心臟病專家協會（NationalAssociationofHospitalCardiologists，ANMCO）/意大利介入心臟病協會／意大利心臟病協會（ItalianSocietyofCardiology，SIC）／意大利心臟外科協會發布的《非瓣膜性心房顫動患者經皮左心耳封堵術共識：適應證、患者選擇、技能、組織和培訓》[28]認為，應該擴大可從這項技術中獲益的患者范圍：（1）不能耐受OAC的患者，可作為OAC的替代；（2）高卒中和高出血風險的患者；（3）OACNOACs（無法確定出血的其他來源（4C指征的患者。這種療法也可考慮用于以下臨床情況：高血栓栓塞和高出血（nonvalvularatrial患者；需要進行長期三重抗栓治療的患者；出血風險增加的腫瘤患者，其出血評分被低估；OACLAANOACs（高齡、（如精神疾病、視力障礙）；OAC/NOACs2019年EHRA/EAPCI聯合發布的《經導管左心耳封堵術專家共識》[29CHA2DS2-VASc評分≥女性≥3）且不符合長期口服抗凝條件（絕對禁忌證）的AF患者，如可以接受單一抗凝藥的最短治療周期（2~4），LAAC（2）對于長期抗（如顱內出血后AFOACLAAC之間進行個體風險-效益評估，部分患者可以考慮LAAC。對于NVAF患CHA2DS2-VASC評分≥2（女性≥3），4（1）需長期服用OAC的NVAF患者；（2）OAC禁忌的患者；（3）需評估出血風險的長期服用OAC的患者；（4）依從性差的患者（不愿或不能服用C（（服用抗凝藥仍發生卒中（左心耳電隔離后的患者；（3）AFLAAC（4）用于特定患者的卒中"一級"預防。如無AF的房間隔缺損（atrialseptal患者，擬行ASD封堵前，同期行LAAC。因這類患者發生AFASDLAAC2014ACC/AHA/HRS以缺乏足夠證據和美國食品藥品監督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）尚未批準為由，沒有在其"心LAACAHA／美國卒中協會（AmericanStrokeAssociation，ASA）發布的《卒中和短暫性腦缺血發作患者卒中預防指南》則對LAAC給予Ⅱb級推薦（證據等級B）[30]。2015年3月FDA正式批準Watchman左心耳封堵器用于臨床，并對LAAC適應證提供了建議：（1）存在較高的卒中和系統性血栓栓塞風險；（2）和有效性上有理由選擇非藥物方法替代華法林。2019ACC/AHA/HRS對其"心房顫動管理指南"進行了更新[31]，把LAAC作為Ⅱb推薦用于具有高卒中風險、不能耐受長期抗凝治療的NVAF中國專家共識《左心耳干預預防心房顫動患者血栓栓塞事件：目前的認識和建議-2019》[9LAACTEE/LAA1（CHA2DS2-VASC0或1分）或低出血風險（HAS-BLED評分<3分）；需華法林抗凝治療的除AF外的其他疾病；存在卵圓孔未閉合合并房間隔瘤和右向左分流；需要接受擇期心外科手術患者。目前雖無證據證實，心功能低下為的不利因素，但射血分數（ejectionfractions，EF）<0.35NYHALAAC。目前，LAAC治療適應證與早期相比，有明顯的拓展趨勢。需要強調LAAC中國左心耳封堵術適應證的指南推薦與治療現狀AFAF2018《心房顫動：目前的認識和治療建議-2015[1]與《心房顫動：目前的認識和治療的建議（2018）》[32]，對LAAC預防NVAF導致的卒中事件給予了Ⅱa類推薦，并對 LAAC的適應證也給予了具體建議，即對于CHA2DS2-VASC評分≥2分的NVAF患者如具有下列情況之一不適合長期規范口服抗凝藥；（2）長期規范抗凝治療基礎上仍發生卒中或栓塞事件出血評分≥3分者可行LAAC預防血栓栓塞事件（證據等級B）。雖然推薦級別高于歐美指南，但從臨床路徑的選擇以及適應證的描述分析，與歐美發達國家保持基本一致。LAAC治療目前已在全球范圍內廣泛開展，2009年歐洲、澳大利亞率LAAC30002015LAAC1000LAACLAAC5年的發展已逐漸普及，除西藏自治區外，其他省、市、自治區2004000余例。2016—2019年國產封堵器LAmbreLAcbes作為AF患者綜合管理的重要組成部分，吸引了各大醫院心臟亞學科冠狀動脈介入醫師、電生理醫師、結構性心臟病醫師的廣泛關注。左心耳封堵器械的研發進展目前商業化左心耳封堵器可以分為兩大類：一類是塞式設計，一類是盤式設計。其中塞式封堵器以美國波科公司Watchman封堵器為代表，由鎳鈦合金材料制成，外層表面覆蓋多孔覆網。由于Watchman封堵器上市較早，多個國家和地區進行了隨機對照、多中心注冊研究，手術流程標準且可進行準確的量化評估，目前國際上Watchman封堵器的植入量約占植入總量85％以上。盤式封堵器以美國雅培公司ACP、中國先健科LAmbreLAcbesLAALAAAF有任何影響。盤式封堵器通過內盤的固定和外盤的封堵，以期通過更大的可以覆蓋少數開口大于35mm、雙開口、房耳較淺、反彎雞翅等特殊解LAA，為這類患者提供心耳封堵的可能性。基于更容易操作、圍手術期更加安全且長期有效性更佳的目的，封堵器的設計逐漸完善，造福廣大卒中高危的AF患者。國內目前處在臨床試SCloseLaggerSeaLALeftearLeSifterLagger、SeaLA、LeftearLamax封堵器均為分體雙盤式設計，LeSifter和SClose封堵器為塞式設計。同時，國外也有一些已上市以及正在進行臨床研究的下一WatchmanFlx（美國、Amulet封堵器（美國）、WaveCrest封堵器（美國）、Ultraseal封堵器（美國）以及Occlutech封堵器（瑞士）等。其中WatchmanFlx、WaveCrestAmuletUltraseal無論塞式設計還是盤式設計，循證醫學研究表明其均可安全地完成LAAC治療，然而盤式封堵器長期隨訪的證據仍不夠充分，需要隨機對照的研究進行系統性分析。目前美國FDA也逐漸開展不同封堵器的對比分析，進而通過循證醫學結果推進LAAC預防卒中的臨床工作。我國左心耳封堵術亟待解決的問題LAAC治療已經成為AF個體化綜合治療的重要組成部分，心源性卒中的診斷和干預也得到了越來越多的醫師