2022射血分數保留心力衰竭合并肺動脈高壓臨床研究進展(全文)射血分數保留心力衰竭（HFpEF）是一種常見的疾病，主要影響老年人。流行病學趨勢顯示，HFpEF的發病率并沒有像射血分數降低心力衰竭（HFrEF）那樣顯著下降，總體死亡率保持不變[1]。肺動脈高壓（PAH）是一種血流動力學定義為肺動脈壓力升高的異質性疾病，通常與HFpEF相關。臨床上根據病因、潛在的病理生理學和潛在的治療方案，將肺動脈高壓分為5個不同的類別[2]。其中，左心?。≒H-LHD）引起的肺動脈高壓在臨床實踐中經常出現，最常見的是潛在的左心病的結果，可能與其嚴重程度和持續時間有關[3-4]。肺動脈高壓和HFpEF（PH-HFpEF）的關聯可以在大多數HFpEF患者中發現，并且與癥狀更差和死亡率增加有關[5]。盡管在治療其他形式的肺動脈高壓方面取得了進展，例如PAH、肺部高壓間質性肺病（PH-ILD）和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH），但PH-LHD的有效治療尚未發現[6-9]。1PH-HFpEF定義傳統上，肺動脈高壓被定義為基于靜息右心導管插入術（RHC），平均肺動脈壓（mPAP）≥25mmHg。但該閾值被認為與健康人最近的血流動力學數據不一致。健康人的mPAP壓力為14±3.3mmHg，受年齡影響較小。在最近的肺動脈高壓世界研討會上，肺動脈壓升高的臨界值改變為mPAP＞20mmHg[10]。盡管已經認識到該閾值較低，但PH-LHD仍被定義為平均肺動脈壓（mPAP）≥25mmHg和肺毛細血管楔壓（PCWP）≥15mmHg。左心疾病相關肺動脈高壓（PH-LHD）可能是多種因素導致的結果，包括左側充盈壓力升高的被動傳遞、肺血管病、肺血流量增加或上述多種因素的組合。了解潛在的病理生理學可能有助于指導醫療管理和選擇未來的治療方案[7]。根據PCWP和肺血管阻力（PVR），PH-LHD可進一步分為兩種表型：①單純毛細血管后性肺動脈高壓（IpcPH）：PCWP＞15mmHg和肺血管阻力＜3WU；②混合性毛細血管后性肺動脈高壓（CpcPH）：PCWP＞15mmHg和肺血管阻力≥3WU。雖然以前引入舒張氣壓梯度（DPG5PA舒張-PCWP）是為了區分IpcPH和CpcPH，但是這個定義被發現有限制性，導致肺血管阻力隨后被重新引入作為定義的一部分[10]。通過對10項回顧性分析的薈萃分析，強調了將CpcPH與IpcPH區分開來的重要性，顯示肺血管阻力是生存的有力預測因子[11]。同樣，最近的一項大型回顧性分析也顯示肺血管阻力HFpEF死亡率和住院率的預測因子[12]。由于常規有創右室導管插入術通常不作為HFpEF診斷的一部分進行，肺動脈高壓的初步評估可能嚴重依賴于超聲心動圖。許多探討PH-HFpEF的研究是通過使用超聲心動圖來定義肺動脈高壓。肺動脈高壓的概率可以根據三尖瓣返流速度峰值和其他支持肺動脈高壓征象的存在來估計（RV/LV比值>1.0），室間隔平坦，右心室流出道切跡或短加速時間，右心房壓力升高，盡管大多數這些征象反映了肺血管阻力升高，但在PH-HFpEF中不一定是異常的[13]。2PH-HFpEF流行病學Lam等[5]報道，根據超聲心動圖數據，奧姆斯特德縣HFpEF患者的中位右心室收縮壓（RVSP）為48mmHg，肺動脈高壓發生率為83%。此外，TOPCAT研究顯示，36%的患者估計RVSP至少為35mmHg，加上超聲心動圖測量的右側試驗壓力[14]。Strange等[3]在澳大利亞進行了一項大型觀察性人群隊列研究，結果顯示9.1%的超聲心動圖顯示肺動脈高壓（估計RVSP>40mmHg）。根據臨床和超聲心動圖數據，第三次世界肺部高壓研討會上的新分類，患者被分為5個不同的組別[15]。PH-LHD是最常見的肺動脈高壓診斷類型（占68%），估計發病率為250例/100000。肺動脈高壓的存在與生存率低有顯著相關性。PH-LHD患者的平均生存率4.3年。有趣的是，肺動脈高壓患者的生存率優于PH-LHD患者，可能是因為有藥物治療。3PH-HFpEF病理生理在大多數PH-HFpEF患者中，右心室衰竭的發生是由于肺充血和肺動脈高壓的發展，反映了左心充盈壓（LHFP）升高的后向傳遞。HFpEF引起的慢性右心衰最常見的原因是由毛細血管后肺動脈高壓引起的右心室后負荷逐漸增加。毛細血管后肺動脈高壓的特點是mPAP≥25mmHg，左心充盈壓升高：PCWP≥15mmHg，左室舒張末期壓力≥18mmHg。大多數HFpEF患者有毛細血管后肺動脈高壓，其特點是肺血管阻力低。在一項對HFpEF研究的薈萃分析中，根據三尖瓣環面收縮期偏移（TAPSE）<16mm、三尖瓣環面收縮期速度（RVS'）<9.5cm/s或分數面積變化（FAC）<35%的定義，分別有28%、21%或18%的患者存在右室擴大。在Olmsted縣HFpEF的受試者隊列中，35%的患者TAPSE值低于規定的正常下限（16mm），21%的患者在半定量評估時有輕度或中度的右室擴大。HFpEF的肺動脈高壓也可能取決于肺循環內的血管變化，包括肺血管重塑、內皮功能障礙和與缺氧有關的血管收縮，這就轉化為肺血管阻力的升高，即合并毛細血管前和毛細血管后肺動脈高壓。這些患者表現出比例失調或混合型肺動脈高壓，其特點是經肺梯度增加和舒張期肺梯度（舒張期肺梯度=肺動脈舒張壓--PCWP）。無論發病機制如何，右室擴大和衰竭的發生率隨著HFpEF的發展而增加。然而，由于適當的治療干預，右心室功能可以恢復。在HFrEF的患者中，已經觀察到隨訪時右室擴大的逆轉，這些患者在基線時表現為右心室功能受損。通常與左心房顫動有關的心房顫動可能進一步導致右室擴大和肺動脈解耦，這是因為左心房脈動負荷增加或由于心動周期長度不規則導致心輸出量降低。HFpEF導致的心力衰竭患者中，由于液體從毛細血管轉移到肺泡空間的障礙，繼發于肺部充血的癥狀和體征最初占主導地位，包括肺部啰音、正呼吸和陣發性夜間呼吸困難。然而，隨著時間的推移，左心充盈壓的進一步增加和肺動脈高壓的加重導致右心室過載，最終導致右心衰。最后，左心室構型、負荷和功能的變化可通過收縮期和舒張期心室的相互依賴影響右心室性能，由共享的室間隔介導，有可能導致右室擴大。室間、室內和右心室不同步的存在可能進一步加重右室擴大，特別是在毛細血管前肺動脈高壓的情況下。在肺動脈高壓中，右心室收縮時間延長，當左心室已經放松時，右心室就會射出，從而造成室間不同步。此外，右心室收縮和心肌節段放松的時間變得不均勻，部分原因是右心室內壁應力的不均勻分布。肺動脈高壓的生物力學超負荷決定了右心室壁應力上升，也與影響能量代謝和應激反應途徑的循環生物標志物水平的改變有關。后者可能誘發右心室對升高的機械應力的適應機制。4PH-HFpEF臨床意義Lam等[15]使用來自Olmsted縣的隨機超聲心動圖數據樣本對PH-LHD與生存率之間的有害關系進行了評估。RVSP的增加伴隨著脈壓和超聲心動圖衍生的PCWP的增加，提示年齡相關的血管僵硬和舒張功能障礙導致肺動脈壓力的變化。在調整了估計的PCWP后，HFpEF的RVSP高于無心力衰竭的高血壓患者。這表明，除了毛細血管后肺靜脈充血的作用，毛細血管前成分可能有助于HFpEF中更大的肺動脈高壓值。35mmHg以上的RVSP定義的肺動脈高壓的存在與死亡率密切相關。此外，RVSP高于中位數48mmHg的患者死亡率更高。PH-HFpEF和右心室功能障礙的存在與死亡率增加有關[16-17]。Mohammed等[18]在一項基于社區的研究中證實，在約21~35%的患者中發現任何程度的右心室功能障礙均會發生三尖瓣環形平面收縮運動（TAPSE）；右心室功能障礙和RVSP升高均與心血管死亡率增加和更頻繁的心力衰竭住院相關。Melenovsky等[19]在接受右室導管插入術的患者的單中心研究中，采用由分數面積變化<35%定義，33%的HFpEF患者有右心室功能障礙。右室功能不全患者右心充盈壓較高，肺血管疾病較重（肺動脈壓和肺血管阻力較高）。與無右心室功能障礙的患者相比，具有右心室功能障礙的HFpEF患者的死亡率較高（中位2年生存率：56%比93%），右心室功能障礙是死亡率最強的預測因子（HR=2.4）。5PH-HFpEF的鑒別診斷當超聲心動圖顯示運動時發生呼吸困難并且顯示RVSP升高時，通常會懷疑是肺動脈高壓。雖然右室導管插入術是定義肺動脈高壓的最終檢測方法，但超聲心動圖仍然是初步評估和治療這種疾病的優選檢測方法。當出現左心室收縮功能下降或嚴重的主動脈或二尖瓣病變時，PH-LHD的診斷可能是明顯的。另一方面，在HFpEF的情況下，RVSP升高可能代表了肺動脈高壓和PH-HFpEF之間的診斷困境。超聲心動圖對于初步懷疑肺動脈高壓的原因和預測血流動力學至關重要[20]。REVEAL試驗對超聲心動圖診斷肺動脈高壓的準確性進行了評估[21]，在同一天進行的超聲心動圖和右室導管插入術檢查的患者中，29%的超聲心動圖低估了RVSP，31%的患者高估了RVSP，40%的患者RVSP在右室導管插入術的10mmHg范圍內。無論測試是在同一天進行還是在12個月內進行，這種相關性都沒有顯著變化。這項研究強調了對于高度懷疑肺動脈高壓的患者，有創血流動力學評估是非常重要性的。右心室形態的評估可以幫助預測血流動力學和肺動脈高壓的原因，Raza等[22]表明，收縮末期右心室基點/心尖比<1.5與肺血管阻力升高強烈相關。相比之下，PH-LHC患者的右心室底部寬兩倍—收縮末期右心室底部/心尖比>2—比心尖寬。值得注意的是，cpcPH患者的收縮末期右心室底部/心尖比值<1.5，與肺動脈血管疾病肺動脈高壓患者相似。這些發現可能是由于右心室后負荷升高對右心室的影響，而不是由于被動的左側壓力傳遞造成的壓力升高。Arkles等[23]證實，對右心室流出道（RVOT）多普勒的簡單目視檢查為研究不同肺動脈高壓組的血流動力學提供了有力的證據。RVOT多普勒中收縮中期切跡的存在對肺動脈血管疾病肺動脈高壓患者肺血管阻力顯著升高、肺血管順應性降低和右心室功能障礙的三聯征高度敏感和特異。另一方面，肺動脈高壓在沒有RVOT缺口的情況下通常發生在左心充血的情況下。一個簡單的預測規則包括左心房直徑（直徑<3.2cm加1分，直徑>4.2cm減1分），RVOT多普勒切跡評估（如果存在加1分）或RVOT加速時間（如果<80ms加1分）和側二尖瓣E/e’（如果>10減1分）準確定義肺動脈高壓血流動力學。在這項研究中，對于HFpEF的患者進行肺動脈高壓評估時，肺血管阻力隨著評分的增高而逐步增加（評分范圍在2~12之間）。陰性評分強烈反對肺血管病引起的肺動脈高壓。