雙膦酸鹽治療兒童成骨不全1雙膦酸鹽治療兒童成骨不全11960年代，HerbertFleisch等研究雙膦酸鹽的生物學效應21960年代，HerbertFleisch等研究雙膦酸鹽的FrancisMD,RussellRG,FleischH.Diphosphonatesinhibitformationofcalciumphosphatecrystalsinvitroandpathologicalcalcificationinvivo.

Science.1969Sep19;165(3899):1264-6.FleischH,RussellRG,FrancisMD.Diphosphonatesinhibithydroxyapatitedissolutioninvitroandboneresorptionintissuecultureandinvivo.Science.1969Sep19;165(3899):1262-4.3FrancisMD,RussellRG,Fleisc445566778899第一代雙膦酸鹽類藥物：依替膦酸鈉（70年代開發，1987年美國上市）第二代雙膦酸鹽類藥物：氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉（80年代）和替魯膦酸鈉最新一代雙膦酸鹽類藥物：阿侖膦酸鈉（福善美，90年代）、奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉以及伊班膦酸鈉、唑來膦酸。雙膦酸鹽上市歷史10第一代雙膦酸鹽類藥物：依替膦酸鈉（70年代開發，1987年美1111雙膦酸鹽的應用最早用于Paget病（70年代）骨質疏松骨腫瘤惡性腫瘤骨轉移成骨不全12雙膦酸鹽的應用最早用于Paget病（70年代）12最早有關帕米膦酸鹽治療成骨不全的報道13最早有關帕米膦酸鹽治療成骨不全的報道131414基本資料15基本資料15帕米膦酸鹽增加骨密度、減少骨折的發生16帕米膦酸鹽增加骨密度、減少骨折的發生16171718181919增加腰椎骨密度20增加腰椎骨密度20骨組織計量學檢測無差異21骨組織計量學檢測無差異212222232324242525時間作者年齡研究類型持續時間藥物劑量BMD增加骨折減少1998GlorieuxFH4-15歲非對照觀察研究5年Iv帕米膦酸6.8mg/kg/yP<0.001P<0.0012000PlotkinH<3歲對照研究1年Iv帕米膦酸12.5mg/kg/yP<0.001P<0.012005WardLM4-13歲隨機對照1年Iv帕米膦酸1mg/kg/d3d/3Mp=0.054p=0.042008LinHY臺灣2.9-39.2歲非對照觀察研究1.0-7.3年Iv帕米膦酸30mg/m2/次，1月1次p<0.005p<0.0012010VuorimiesI1.5–16.8歲非對照觀察研究1-3.2年Iv唑來膦酸0.05mg.kgP<0.001無對照2009BrownJJ-非對照觀察研究3.4年Iv唑來膦酸（之前已有3.75年帕米膦酸治療）-顯著增加腰椎BMD顯著減少2012BarrosER-隨機對照1年Iv帕米膦酸；Iv唑來膦酸1mg/kg/day0.025-0.05mg/kg/day，3-4M/次51.8%vs67.6%-26時間作者年齡研究類型持續時間藥物劑量BMD增加骨折減少199時間作者年齡研究類型持續時間藥物劑量BMD增加骨折減少2010PanigrahiI3.5歲非對照觀察研究20.4月Iv唑來膦酸<6月：2mg>6月：4mg3-4月/次P=0.01P=0.0022009RauchF6.1-17.7歲隨機雙盲對照2年O.R利塞膦酸鹽15mg/W腰椎P=0.002其它部位：P>0.05-2013BishopN4-15歲多中心，隨機雙盲對照1年O.R利塞膦酸鹽2.5mg/dor5mg/dP<0.001p=0.0442011Cho9.5歲非對照觀察研究4年O.R阿侖膦酸鈉>35kg:10mg/d20-35kg:10mg/2天<20kg:10mg/3dP=0.0002p=0.0252011WardLM4-19歲隨機雙盲對照2年O.R阿侖膦酸鈉<40kg5mg/day>40kg10mg/dayP<0.001p=0.072012韋思思6歲非對照觀察研究1.7年O.R阿侖膦酸鈉5-10mg/d-p=0.0032006Dimeglio>3歲隨機對照2年O.R阿侖膦酸鈉Iv帕米膦酸鈉1mg/kg/d3mg/kg/4monthp<0.05P<0.052007Shah-非對照觀察研究1月-2年O.R阿侖膦酸鈉0.5mg/kg/dP=0.02P=0.00127時間作者年齡研究類型持續時間藥物劑量BMD增加骨折減少201BisphosphonatesforthePreventionofFracturesinOsteogenesisImperfecta:Meta-AnalysisofPlacebo-ControlledTrials.HaldJD,EvangelouE,LangdahlBL,RalstonSH.JBoneMinerRes.2014Nov18.doi:10.1002/jbmr.2410.[Epubaheadofprint]DepartmentofEndocrinologyandInternalMedicineTHG,AarhusUniversityHospital,DK-8000,AarhusC,Denmark.6個對照研究符合納入標準包含424個患者，751患者*年的隨訪患者骨折的發生沒有顯著減少，oddsratio?=?0.83[0.69-1.01],p?=?0.06如果把所有研究均納入（研究間存在顯著異質性）：則骨折發生顯著減少，oddsratio0.71[0.52-0.96]p?=?0.02；但是排除其中的一個小樣本的研究后，骨折發生率仍無顯著減少，oddsratio0.79(0.61-1.02),p?=?0.07。結論：雙膦酸鹽是否減少骨折的發生還不確定28BisphosphonatesforthePrevenBisphosphonatetherapyforosteogenesisimperfecta14個對照研究（819例）符合納入標準口服雙膦酸鹽（5個）：2個提示可以減少骨折，3個提示無明顯差異；5個研究均提示可以顯著提高骨密度靜脈用藥：2個對照研究數據整合：骨折發生與對照組無統計學差異；腰椎骨密度無差異；

其余的研究：骨折發生與對照組無統計學差異；腰椎骨密度顯著增加（6、12月）結論：1、靜脈和口服雙膦酸鹽能夠顯著增加骨密度，兩者無差別；

2、靜脈和口服雙膦酸鹽減少骨折的發生不確定3、雙膦酸鹽減少疼痛、改善生長和功能狀態也不確定DwanK,PhillipiCA,SteinerRD,BaselD.DepartmentofBiostatistics,UniversityofLiverpool,AlderHeyChildren'sNHSFoundationTrust,EatonRoad,Liverpool,England,UK29Bisphosphonatetherapyforost雙膦酸鹽治療成骨不全存在的問題雙膦酸鹽能夠顯著提高患者的骨密度雙膦酸鹽不能完全消除骨折風險，是否能夠減少骨折的發生還有爭議大多數研究的樣本量偏小，多中心的隨機、雙盲、安慰劑的前瞻性對照研究不多藥物的選擇、最佳劑量、治療持續時間、長期副作用等還不清楚研究中患者之間的同質性不夠（患者的年齡、疾病嚴重程度）多數研究的樣本量少，統計功效低，不足以得出結論30雙膦酸鹽治療成骨不全存在的問題雙膦酸鹽能夠顯著提高患者的骨密雙膦酸鹽治療兒童成骨不全31雙膦酸鹽治療兒童成骨不全11960年代，HerbertFleisch等研究雙膦酸鹽的生物學效應321960年代，HerbertFleisch等研究雙膦酸鹽的FrancisMD,RussellRG,FleischH.Diphosphonatesinhibitformationofcalciumphosphatecrystalsinvitroandpathologicalcalcificationinvivo.

Science.1969Sep19;165(3899):1264-6.FleischH,RussellRG,FrancisMD.Diphosphonatesinhibithydroxyapatitedissolutioninvitroandboneresorptionintissuecultureandinvivo.Science.1969Sep19;165(3899):1262-4.33FrancisMD,RussellRG,Fleisc344355366377388399第一代雙膦酸鹽類藥物：依替膦酸鈉（70年代開發，1987年美國上市）第二代雙膦酸鹽類藥物：氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉（80年代）和替魯膦酸鈉最新一代雙膦酸鹽類藥物：阿侖膦酸鈉（福善美，90年代）、奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉以及伊班膦酸鈉、唑來膦酸。雙膦酸鹽上市歷史40第一代雙膦酸鹽類藥物：依替膦酸鈉（70年代開發，1987年美4111雙膦酸鹽的應用最早用于Paget病（70年代）骨質疏松骨腫瘤惡性腫瘤骨轉移成骨不全42雙膦酸鹽的應用最早用于Paget病（70年代）12最早有關帕米膦酸鹽治療成骨不全的報道43最早有關帕米膦酸鹽治療成骨不全的報道134414基本資料45基本資料15帕米膦酸鹽增加骨密度、減少骨折的發生46帕米膦酸鹽增加骨密度、減少骨折的發生16471748184919增加腰椎骨密度50增加腰椎骨密度20骨組織計量學檢測無差異51骨組織計量學檢測無差異215222532354245525時間作者年齡研究類型持續時間藥物劑量BMD增加骨折減少1998GlorieuxFH4-15歲非對照觀察研究5年Iv帕米膦酸6.8mg/kg/yP<0.001P<0.0012000PlotkinH<3歲對照研究1年Iv帕米膦酸12.5mg/kg/yP<0.001P<0.012005WardLM4-13歲隨機對照1年Iv帕米膦酸1mg/kg/d3d/3Mp=0.054p=0.042008LinHY臺灣2.9-39.2歲非對照觀察研究1.0-7.3年Iv帕米膦酸30mg/m2/次，1月1次p<0.005p<0.0012010VuorimiesI1.5–16.8歲非對照觀察研究1-3.2年Iv唑來膦酸0.05mg.kgP<0.001無對照2009BrownJJ-非對照觀察研究3.4年Iv唑來膦酸（之前已有3.75年帕米膦酸治療）-顯著增加腰椎BMD顯著減少2012BarrosER-隨機對照1年Iv帕米膦酸；Iv唑來膦酸1mg/kg/day0.025-0.05mg/kg/day，3-4M/次51.8%vs67.6%-56時間作者年齡研究類型持續時間藥物劑量BMD增加骨折減少199時間作者年齡研究類型持續時間藥物劑量BMD增加骨折減少2010PanigrahiI3.5歲非對照觀察研究20.4月Iv唑來膦酸<6月：2mg>6月：4mg3-4月/次P=0.01P=0.0022009RauchF6.1-17.7歲隨機雙盲對照2年O.R利塞膦酸鹽15mg/W腰椎P=0.002其它部位：P>0.05-2013BishopN4-15歲多中心，隨機雙盲對照1年O.R利塞膦酸鹽2.5mg/dor5mg/dP<0.001p=0.0442011Cho9.5歲非對照觀察研究4年O.R阿侖膦酸鈉>35kg:10mg/d20-35kg:10mg/2天<20kg:10mg/3dP=0.0002p=0.0252011WardLM4-19歲隨機雙盲對照2年O.R阿侖膦酸鈉<40kg5mg/day>40kg10mg/dayP<0.001p=0.072012韋思思6歲非對照觀察研究1.7年O.R阿侖膦酸鈉5-10mg/d-p=0.0032006Dimeglio>3歲隨機對照2年O.R阿侖膦酸鈉Iv帕米膦酸鈉1mg/kg/d3mg/kg/4monthp<0.05P<0.052007Shah-非對照觀察研究1月-2年O.R阿侖膦酸鈉0.5mg/kg/dP=0.02P=0.00157時間作者年齡研究類型持續時間藥物劑量BMD增加骨折減少201BisphosphonatesforthePreventionofFracturesinOsteogenesisImperfecta:Meta-AnalysisofPlacebo-ControlledTrials.HaldJD,EvangelouE,LangdahlBL,RalstonSH.JBoneMinerRes.2014Nov18.doi:10.1002/jbmr.2410.[Epubaheadofprint]DepartmentofEndocrinologyandInternalMedicineTHG,AarhusUniversityHospital,DK-8000,AarhusC,Denmark.6個對照研究符合納入標準包含424個患者，751患者*年的隨訪患者骨折的發生沒有顯著減少，oddsratio?=?0.83[0.69-1.01],p?=?0.06如果把所有研究均納入（研究間存在顯著異質性）：則骨折發生顯著減少，oddsratio0.71[0.52-0.96]p?=?0.02；但是排除其中的一個小樣本的研究后，骨折發生率仍無顯著減少，oddsratio0.79(0.61-1.02),p?=?0.07。結論：雙膦酸鹽是否減少骨折的發生還不確定58BisphosphonatesforthePrevenBisphosphonatetherapyfor