肺部真菌病診斷和治療專家共識課件肺部真菌病診斷和治療專家共識課件肺部真菌病診斷和治療專家共識課件曲霉菌煙霉菌曲霉菌煙霉菌黃曲霉白色念珠菌黃曲霉白色念珠菌熱帶假絲酵母菌肺孢子菌熱帶假絲酵母菌肺孢子菌皮膚病甲溝炎皮膚病甲溝炎肺組織胞漿菌病腦曲霉菌病肺組織胞漿菌病腦曲霉菌病肺真菌病診斷和治療

專家共識中華醫學會呼吸病分會感染學組《中華結核和呼吸雜志》2007,30(ll)821-833肺真菌病診斷和治療

專家共識中華醫學會呼吸病分會感染學組《中真菌定義

單細胞或多細胞構成的一種真核細胞型微生物；組成：細胞壁、細胞膜、細胞核、核膜、核仁、

染色體。靠寄生或腐生生存；

有性或無性繁殖；

真菌定義單細胞或多細胞構成的一種真核細胞型微生物；組成真菌分類真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌隱球菌毛孢子菌念珠菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌鐮刀菌結合菌曲霉發癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉黑曲霉構槽曲霉土曲霉真菌分類真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌隱球菌組織胞漿菌鐮刀菌致病性真菌：原發性病原菌，導致免疫功能正常者的原發性外源性感染。組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：機會性真菌，病原性弱，多在易感宿主引起侵襲性真菌感染。念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛霉屬、根霉屬、鐮刀霉屬、青霉屬、肺孢子菌等。真菌分類致病性真菌：原發性病原菌，導致免疫功能正常者的原發性外源性感真菌病指伴宿主因素和免疫功能受損的肺部真菌感染，在臨床上較為常見。淺部深部皮膚、粘膜指甲、毛發皮下組織：孢子絲菌病、著色真菌病、足菌腫等原發性：免疫功能正常，有或無臨床癥狀的肺部真菌感染繼發性：真菌病指伴宿主因素和免疫功能受損的肺部真菌感染，在臨床上易混淆的概念肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管真菌性炎癥或其他相關病變（寄生、過敏或毒素中毒），也可累及胸膜或縱隔。真菌性肺炎（或支氣管炎）：指真菌感染而引起肺（或支氣管）以炎癥為主的疾病。易混淆的概念肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管真易混淆的概念侵襲性肺真菌病：真菌直接侵犯（非寄生、過敏或毒素中毒）肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導致的臨床疾病。播散性肺真菌病：指侵襲性肺真菌病擴散和累及肺外器官，或發生真菌血癥。易混淆的概念侵襲性肺真菌病：真菌直接侵犯（非寄生、過敏或毒素侵襲性肺真菌感染（IPFI）IPFI是不包括真菌寄生和過敏性所致的支氣管肺部真菌感染引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。侵襲性肺真菌感染（IPFI）IPFI是不包括真菌寄生和過敏性

中華醫學雜志2003；83（5）病例來源：北京協和醫院感染科病房真菌感染總例數149人，其中134例SFI我國真菌感染發病情況變化趨勢中華醫學雜志2003；83（5）病例來源：北京協和各種念珠菌感染所占的比例各種念珠菌感染所占的比例念珠菌感染為主白念珠菌為主，呈下降趨勢非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隱球菌感染比例上升同一個體內可能發生兩種或兩種以上的真菌感染產生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢。真菌致病菌種的變遷特點念珠菌感染為主真菌致病菌種的變遷特點侵襲性肺真菌感染誘因：造血干細胞移植（HSCT）實體器官移植的廣泛開展高強度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應用各種導管的體內介入、留置等。侵襲性肺真菌感染診斷診斷臨床表現不典型，為基礎疾病或藥物治療掩蓋或混淆合格標本獲取不易繼發性感染常呈雙重或復合菌感染，難以定主次實驗室檢查手段有限結果的評判困難，難以確定病原性診斷困難臨床表現不典型，為基礎疾病或藥物治療掩蓋或混淆診斷困難IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學臨床診斷IPFI時要充分結合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學宿主因素外周血中性粒細胞減少：中性粒細胞計數＜0.5×109/L,且持續>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內出現過持續的中性粒細胞減少（>10d）；②之前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續應用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內留置導管，全胃腸外營養和長期使用廣譜抗生素治療等。宿主因素外周血中性粒細胞減少：IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學臨床特征主要特征：⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征：早期出現胸膜下密度增高的結節實變影，數天后病灶周圍可出現暈輪征，約1015d后肺實變區液化、壞死，出現空腔陰影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征：兩肺出現毛玻璃樣肺間質病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學出現新的肺部浸潤影；(3)持續發熱96h，經積極的抗菌治療無效。臨床特征主要特征：重要真菌感染部位與表現部位與表現念珠菌曲霉菌發熱＋＋＋＋＋＋＋＋多發性關節炎＋＋－血尿素氮↑＋＋＋皮膚損害＋＋－肝損害＋＋＋竇道形成－＋＋呼吸系統－＋＋＋中樞系統稀少＋＋JohnR.Wingard，IDSA，2005重要真菌感染部位與表現部位與表現念珠菌曲霉菌發熱＋＋＋＋＋＋侵襲性肺曲霉感染：Air-CrescentSign

侵襲性肺曲霉感染：Air-CrescentSign肺孢子菌病伴有低氧血癥的彌漫性肺間質浸潤肺孢子菌病伴有低氧血癥的彌漫性肺間質浸潤

密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底肺念珠菌病密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底肺念珠菌IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學真菌學檢查：培養＋涂片鏡檢組織病理檢查（PAS、銀染）抗體檢測抗原、菌體成分和代謝產物檢測（β-葡聚糖、甘露聚糖）PCR：用于

Candida,

Aspergillus（實驗階段）實驗室檢查趙蓓蕾，施毅，桑紅，主編.現代肺部真菌病學.北京:人民軍醫出版社,2004真菌學檢查：培養＋涂片鏡檢實驗室檢查趙蓓蕾，施毅，桑紅，主編符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據氣管吸引物或合格痰鏡檢見菌絲，且培養≥2次同樣真菌BALF鏡檢見菌絲，培養出同樣真菌。BALF或合格痰鏡檢發現新生隱球菌。血、胸水等無菌體液鏡檢、細胞學和培養檢出真菌微生物學檢查（1）符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據微生物學檢查（1）符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據乳膠凝集法隱球菌莢膜多糖抗原陽性血清1,3--D葡聚糖抗原檢測（G試驗）陽性血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）連續2次陽性。微生物學檢查（2）符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據微生物學檢查（2）土曲霉黑曲霉菌構巢曲霉菌土黑曲霉菌構巢曲霉菌診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診擬診診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診擬診確診宿主因素臨床特征+組織侵入證據+真菌學+至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征和下列1項組織病理學或微生物學依據。確診宿主臨床+組織侵入證據+真菌學+至少符合1項宿主因素，宿主因素臨床診斷臨床特征+真菌學+至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征

和1項微生物學檢查依據宿主臨床診斷臨床+真菌學+至少符合1項宿主因素擬診宿主因素臨床特征+真菌學或至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征擬診宿主臨床+真菌學或至少符合1項宿主因素，1項主要或2項宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診＋＊＋＋△＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發性者可無宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養陽性（除外肺孢子菌）診斷IPFI的三個級別宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診＋＊＋＋△＋

臨床處理程序與策略臨床處理程序與策略IPFI的臨床處理程序原發性IPFI:多見于社區獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發性IPFI:多為醫院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經驗治療）或臨床診斷治療。根據危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見圖1。 IPFI的臨床處理程序原發性IPFI:多見于社區獲得性感染，IPFI的臨床處理程序IPFI的臨床處理程序臨床診斷治療擬診治療靶向預防一般預防確診治療IPFI防治策略臨床診斷治療擬診治療靶向預防一般預防確診治療IPFI防治策略一般預防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經呼吸道吸入是預防IPFI的重要環節。無發病時應注意保護環境。一旦有IPFI發病時應加強監測，評價和改進保護性環境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現醫院感染暴發流行病例，不主張使用抗真菌藥物預防。一般預防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經呼吸道吸入靶向預防當艾滋病患者外周血CD4＋<200/μl或出現口咽部念珠菌病時應用復方磺胺甲唑（SMZ－TMP）預防肺孢子菌肺炎。推薦方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。療程持續至外周血CD4＋>200/μl后3個月。當外周血CD4＋<50/μl時亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預防隱球菌病。對異體或自體HSCT受者推薦口服SMZ-TMP2片，1次/d，預防性用藥。于移植前2～3周開始服藥，至植入后6個月；若持續接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預防用藥應予繼續。對實體器官移植受者術后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，預防真菌感染，療程視病情而定。靶向預防當艾滋病患者擬診治療即所謂經驗性治療,應綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素選擇抗真菌藥物擬診治療即所謂經驗性治療,臨床診斷治療亦稱先發治療（Pre-emptiveTherapy）如發現陽性結果，按臨床診斷IPFI，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。臨床診斷治療亦稱先發治療（Pre-emptiveThera確診治療即靶向治療針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。確診治療即靶向治療

常見的IPFI支氣管-肺念珠菌病侵襲性肺曲霉病肺隱球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎常見的IPFI支氣管-肺念珠菌病支氣管-肺念珠菌病非白念增多，在免疫低下者中尤明顯。非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反應而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。重癥聯合用藥：氟康唑+兩性霉素B，卡泊芬凈+氟康唑，兩性霉素B+5-氟胞嘧啶。支氣管-肺念珠菌病非白念增多，在免疫低下者中尤明顯。各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲

常見念珠菌體外敏感性評估S=敏感S-DD=劑量依賴敏感I=中介R=耐藥

菌株氟康唑伊曲康唑兩性霉素伏立康唑Posa卡泊芬凈白念珠菌SSSSSS熱帶念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SSSSSS/I?都伯林念珠菌S/

S-DDSS/

IS/

S-DDS/

S-DDS光滑念珠菌S-DD/

RS-DD/

RS/

IS/

S-DDS/

S-DDS克柔念珠菌RS-DD/

RSSSS葡萄牙念珠菌SSS/

RSSS常見念珠菌體外敏感性評估S=敏侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物兩性霉素B咪康唑伊曲康唑氟康唑特比奈芬卡泊芬凈阿尼芬凈泊沙康唑米卡芬凈兩性霉素B咪康唑伊曲康唑氟康唑特比奈芬卡泊芬凈阿尼芬凈泊沙康抗真菌藥作用機制米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細胞膜上的麥角醇結合、破壞細胞膜通透性

伏立、伊曲、酮、

氟康唑阻斷細胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質合成細胞壁細胞膜抗真菌藥作用機制米卡芬凈兩性霉素B伏立、伊曲、酮、氟康唑兩性霉素B抗菌譜廣：念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、酵母菌、皮炎

芽生菌、球孢子菌屬等有效；部分土曲霉天然耐藥；皮膚和毛發癬菌通常耐藥。

作用強，耐藥相對較低，是侵襲性真菌感染的標準治療藥物兩性霉素B藥代動力學特點幾乎不被腸道吸收，肌內注射吸收不規則，靜脈給藥較為理想。藥物分布：藥物組織濃度最高者為腎，其余依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺、腦和骨在胸水、腹水和滑膜液中藥物濃度為同期血藥濃度的1/2。藥代動力學特點幾乎不被腸道吸收，肌內注射吸收不規則，靜脈給藥61兩性霉素B-不良反應腎臟

低鉀血癥惡性高熱、寒戰頭痛等胃腸道肝臟血液系統心血管系統神經系統過敏性休克、皮疹等變態反應偶有發生注射部位可發生血栓性靜脈炎，外用可有局部刺激61兩性霉素B-不良反應62兩性霉素B－用藥須知當血尿素氮和肌酐值升高具有臨床意義時，要考慮停藥或減少劑量。當一個療程的總劑量大于5g時可引起永久性的腎功能損害。62兩性霉素B－用藥須知肝腎功能不全患者肝功能不全患者慎用，嚴重肝病患者禁用腎功能不全時的劑量調整：肌酐清除率（mL/min）給藥間隔＞5024h10-5024h＜1024-36h肝腎功能不全患者肝功能不全患者慎用，嚴重肝病患者禁用肌酐清除兩性霉素B—用藥須知5%GS溶解，避光輸注，輸注時間6-8h避免與其他腎毒性藥物合用與洋地黃類藥物合用時警惕洋地黃毒性反應,用藥前給予小劑量（2至5mg）腎上腺皮質激素以減輕反應靜脈滴注時可在液體加入肝素或間隔1至2日給藥一次，以減少局部血栓性靜脈炎的發生；同時應避免藥液外漏導致局部刺激。

兩性霉素B—用藥須知5%GS溶解，避光輸注，輸注時間6-8h兩性霉素B劑型改進兩性霉素B脂質體—L-AmB兩性霉素B脂質復合物—ABLC兩性霉素B膠體分散體—ABCD適應癥：（1）IFI的經驗及確診治療。（2）無法耐受兩性霉素的患者。（3）腎功能嚴重損害不能使用兩性霉素B常規制劑的患者。兩性霉素B劑型改進兩性霉素B脂質體—L-AmB三唑類藥物三唑類藥物三唑類藥物抗菌活性比較菌種氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑白色念珠菌SSSS熱帶念珠菌SSSS近平滑念珠菌SSSS光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoR克柔念珠菌RS-DDtoRSS葡萄牙念珠菌SSSS煙曲霉RSSS黃曲霉RSSS土曲霉RSSS隱球菌SSSS毛霉RRRS三唑類藥物抗菌活性比較菌種氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑白色三唑類藥物藥代動力學比較藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服生物利用度90%膠囊：20%左右口服溶液：50-60%96%蛋白結合率11-12%99.8%58%血腦屏障54-85%不可透過透過良好半衰期（h）27-3720-306-9代謝少量于肝臟絕大部分絕大部分排泄腎臟（原型80%）糞便（54%）腎臟（35%）多途徑排泄腎臟（＜2%）血液透析可被清除不可被清除可被清除FDA妊娠分級C級C級C級三唑類藥物藥代動力學比較藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服生物利棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈阿尼芬凈棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈阿尼芬凈棘白菌素類—指南推薦2009IDSA念珠菌病診治指南中心粒細胞減少的念珠菌菌血癥患者首選（A-Ⅱ）三唑類藥物接觸史時首選棘白菌素類—指南推薦2009IDSA念珠菌病診治指南中心粒細棘白菌素類抗菌譜對念珠菌、曲霉菌表現出良好抗菌活性，對新型隱球菌無效，對接合菌無效。棘白菌素類抗菌譜對念珠菌、曲霉菌表現出良好抗菌活性，對新型隱棘白菌素類藥物—不良反應相對安全，不良反應較輕微1、靜脈炎

最常見不良反應（＞10%）2、中樞神經系統可見頭暈、頭痛（＞10%）3、代謝/內分泌可見低鉀、低鈣、低鎂4、呼吸系統有罕見肺水腫、肺栓塞的報道5、胃腸道6、肝臟7、皮疹等棘白菌素類藥物—不良反應相對安全，不良反應較輕微棘白菌素類—用藥須知腦脊液和尿液中沒有藥物卡泊芬凈與環孢素合用時，卡泊芬凈藥物濃度升高，曲線下面積增加約35%卡泊芬凈與他克莫司合用時，卡泊芬凈血藥濃度下降26%與卡馬西平、地塞米松、奈非那韋、苯妥英、利福平合用時，增加卡泊芬凈維持劑量至70mg/d棘白菌素類—用藥須知腦脊液和尿液中沒有藥物5-氟胞嘧啶抗菌譜

對念珠菌、球擬酵母菌、隱球菌及地絲菌具有較高的抗菌活性，對部分曲菌、著色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。對其它真菌和細菌作用較差。阻斷核酸合成，低濃度抑菌，高濃度殺菌。單用易耐藥，通常與其他藥物聯合使用。與兩性霉素B具有協同作用。5-氟胞嘧啶抗菌譜對念珠菌、球擬酵母菌、隱球菌及地絲菌具5-氟胞嘧啶—不良反應骨髓抑制白細胞或血小板減少肝損害AST、ALT升高腎損害胃腸道反應惡心、嘔吐等中樞神經系統可見一過性神經、精神異常5-氟胞嘧啶—不良反應骨髓抑制白細胞或血小板減少聯合用藥優點：1、機制和靶位不同藥物，可能有協同相加效應。2、抗真菌譜不同藥物聯合，產生更廣的抗菌譜。3、減少產生繼發耐藥的機制。4、減少毒性較大藥物劑量，降低藥物不良反應發

生率。聯合用藥優點：聯合用藥侵襲性念珠菌病兩性霉素B+氟胞嘧啶：念珠菌血癥兩性霉素B+氟康唑：念珠菌血癥、肝脾念

珠菌病、念珠菌腦膜炎侵襲性曲霉菌病伏立康唑+卡泊芬凈隱球菌病兩性霉素B+氟胞嘧啶，氟康唑+氟胞嘧啶聯合用藥侵襲性念珠菌病謝謝！謝謝！肺部真菌病診斷和治療專家共識課件肺部真菌病診斷和治療專家共識課件肺部真菌病診斷和治療專家共識課件曲霉菌煙霉菌曲霉菌煙霉菌黃曲霉白色念珠菌黃曲霉白色念珠菌熱帶假絲酵母菌肺孢子菌熱帶假絲酵母菌肺孢子菌皮膚病甲溝炎皮膚病甲溝炎肺組織胞漿菌病腦曲霉菌病肺組織胞漿菌病腦曲霉菌病肺真菌病診斷和治療

專家共識中華醫學會呼吸病分會感染學組《中華結核和呼吸雜志》2007,30(ll)821-833肺真菌病診斷和治療

專家共識中華醫學會呼吸病分會感染學組《中真菌定義

單細胞或多細胞構成的一種真核細胞型微生物；組成：細胞壁、細胞膜、細胞核、核膜、核仁、

染色體。靠寄生或腐生生存；

有性或無性繁殖；

真菌定義單細胞或多細胞構成的一種真核細胞型微生物；組成真菌分類真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌隱球菌毛孢子菌念珠菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌鐮刀菌結合菌曲霉發癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉黑曲霉構槽曲霉土曲霉真菌分類真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌隱球菌組織胞漿菌鐮刀菌致病性真菌：原發性病原菌，導致免疫功能正常者的原發性外源性感染。組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：機會性真菌，病原性弱，多在易感宿主引起侵襲性真菌感染。念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛霉屬、根霉屬、鐮刀霉屬、青霉屬、肺孢子菌等。真菌分類致病性真菌：原發性病原菌，導致免疫功能正常者的原發性外源性感真菌病指伴宿主因素和免疫功能受損的肺部真菌感染，在臨床上較為常見。淺部深部皮膚、粘膜指甲、毛發皮下組織：孢子絲菌病、著色真菌病、足菌腫等原發性：免疫功能正常，有或無臨床癥狀的肺部真菌感染繼發性：真菌病指伴宿主因素和免疫功能受損的肺部真菌感染，在臨床上易混淆的概念肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管真菌性炎癥或其他相關病變（寄生、過敏或毒素中毒），也可累及胸膜或縱隔。真菌性肺炎（或支氣管炎）：指真菌感染而引起肺（或支氣管）以炎癥為主的疾病。易混淆的概念肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管真易混淆的概念侵襲性肺真菌病：真菌直接侵犯（非寄生、過敏或毒素中毒）肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導致的臨床疾病。播散性肺真菌病：指侵襲性肺真菌病擴散和累及肺外器官，或發生真菌血癥。易混淆的概念侵襲性肺真菌病：真菌直接侵犯（非寄生、過敏或毒素侵襲性肺真菌感染（IPFI）IPFI是不包括真菌寄生和過敏性所致的支氣管肺部真菌感染引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。侵襲性肺真菌感染（IPFI）IPFI是不包括真菌寄生和過敏性

中華醫學雜志2003；83（5）病例來源：北京協和醫院感染科病房真菌感染總例數149人，其中134例SFI我國真菌感染發病情況變化趨勢中華醫學雜志2003；83（5）病例來源：北京協和各種念珠菌感染所占的比例各種念珠菌感染所占的比例念珠菌感染為主白念珠菌為主，呈下降趨勢非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隱球菌感染比例上升同一個體內可能發生兩種或兩種以上的真菌感染產生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢。真菌致病菌種的變遷特點念珠菌感染為主真菌致病菌種的變遷特點侵襲性肺真菌感染誘因：造血干細胞移植（HSCT）實體器官移植的廣泛開展高強度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應用各種導管的體內介入、留置等。侵襲性肺真菌感染診斷診斷臨床表現不典型，為基礎疾病或藥物治療掩蓋或混淆合格標本獲取不易繼發性感染常呈雙重或復合菌感染，難以定主次實驗室檢查手段有限結果的評判困難，難以確定病原性診斷困難臨床表現不典型，為基礎疾病或藥物治療掩蓋或混淆診斷困難IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學臨床診斷IPFI時要充分結合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學宿主因素外周血中性粒細胞減少：中性粒細胞計數＜0.5×109/L,且持續>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內出現過持續的中性粒細胞減少（>10d）；②之前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續應用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內留置導管，全胃腸外營養和長期使用廣譜抗生素治療等。宿主因素外周血中性粒細胞減少：IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學臨床特征主要特征：⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征：早期出現胸膜下密度增高的結節實變影，數天后病灶周圍可出現暈輪征，約1015d后肺實變區液化、壞死，出現空腔陰影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征：兩肺出現毛玻璃樣肺間質病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學出現新的肺部浸潤影；(3)持續發熱96h，經積極的抗菌治療無效。臨床特征主要特征：重要真菌感染部位與表現部位與表現念珠菌曲霉菌發熱＋＋＋＋＋＋＋＋多發性關節炎＋＋－血尿素氮↑＋＋＋皮膚損害＋＋－肝損害＋＋＋竇道形成－＋＋呼吸系統－＋＋＋中樞系統稀少＋＋JohnR.Wingard，IDSA，2005重要真菌感染部位與表現部位與表現念珠菌曲霉菌發熱＋＋＋＋＋＋侵襲性肺曲霉感染：Air-CrescentSign

侵襲性肺曲霉感染：Air-CrescentSign肺孢子菌病伴有低氧血癥的彌漫性肺間質浸潤肺孢子菌病伴有低氧血癥的彌漫性肺間質浸潤

密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底肺念珠菌病密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底肺念珠菌IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學真菌學檢查：培養＋涂片鏡檢組織病理檢查（PAS、銀染）抗體檢測抗原、菌體成分和代謝產物檢測（β-葡聚糖、甘露聚糖）PCR：用于

Candida,

Aspergillus（實驗階段）實驗室檢查趙蓓蕾，施毅，桑紅，主編.現代肺部真菌病學.北京:人民軍醫出版社,2004真菌學檢查：培養＋涂片鏡檢實驗室檢查趙蓓蕾，施毅，桑紅，主編符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據氣管吸引物或合格痰鏡檢見菌絲，且培養≥2次同樣真菌BALF鏡檢見菌絲，培養出同樣真菌。BALF或合格痰鏡檢發現新生隱球菌。血、胸水等無菌體液鏡檢、細胞學和培養檢出真菌微生物學檢查（1）符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據微生物學檢查（1）符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據乳膠凝集法隱球菌莢膜多糖抗原陽性血清1,3--D葡聚糖抗原檢測（G試驗）陽性血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）連續2次陽性。微生物學檢查（2）符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據微生物學檢查（2）土曲霉黑曲霉菌構巢曲霉菌土黑曲霉菌構巢曲霉菌診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診擬診診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診擬診確診宿主因素臨床特征+組織侵入證據+真菌學+至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征和下列1項組織病理學或微生物學依據。確診宿主臨床+組織侵入證據+真菌學+至少符合1項宿主因素，宿主因素臨床診斷臨床特征+真菌學+至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征

和1項微生物學檢查依據宿主臨床診斷臨床+真菌學+至少符合1項宿主因素擬診宿主因素臨床特征+真菌學或至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征擬診宿主臨床+真菌學或至少符合1項宿主因素，1項主要或2項宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診＋＊＋＋△＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發性者可無宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養陽性（除外肺孢子菌）診斷IPFI的三個級別宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診＋＊＋＋△＋

臨床處理程序與策略臨床處理程序與策略IPFI的臨床處理程序原發性IPFI:多見于社區獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發性IPFI:多為醫院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經驗治療）或臨床診斷治療。根據危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見圖1。 IPFI的臨床處理程序原發性IPFI:多見于社區獲得性感染，IPFI的臨床處理程序IPFI的臨床處理程序臨床診斷治療擬診治療靶向預防一般預防確診治療IPFI防治策略臨床診斷治療擬診治療靶向預防一般預防確診治療IPFI防治策略一般預防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經呼吸道吸入是預防IPFI的重要環節。無發病時應注意保護環境。一旦有IPFI發病時應加強監測，評價和改進保護性環境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現醫院感染暴發流行病例，不主張使用抗真菌藥物預防。一般預防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經呼吸道吸入靶向預防當艾滋病患者外周血CD4＋<200/μl或出現口咽部念珠菌病時應用復方磺胺甲唑（SMZ－TMP）預防肺孢子菌肺炎。推薦方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。療程持續至外周血CD4＋>200/μl后3個月。當外周血CD4＋<50/μl時亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預防隱球菌病。對異體或自體HSCT受者推薦口服SMZ-TMP2片，1次/d，預防性用藥。于移植前2～3周開始服藥，至植入后6個月；若持續接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預防用藥應予繼續。對實體器官移植受者術后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，預防真菌感染，療程視病情而定。靶向預防當艾滋病患者擬診治療即所謂經驗性治療,應綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素選擇抗真菌藥物擬診治療即所謂經驗性治療,臨床診斷治療亦稱先發治療（Pre-emptiveTherapy）如發現陽性結果，按臨床診斷IPFI，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。臨床診斷治療亦稱先發治療（Pre-emptiveThera確診治療即靶向治療針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。確診治療即靶向治療

常見的IPFI支氣管-肺念珠菌病侵襲性肺曲霉病肺隱球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎常見的IPFI支氣管-肺念珠菌病支氣管-肺念珠菌病非白念增多，在免疫低下者中尤明顯。非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反應而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。重癥聯合用藥：氟康唑+兩性霉素B，卡泊芬凈+氟康唑，兩性霉素B+5-氟胞嘧啶。支氣管-肺念珠菌病非白念增多，在免疫低下者中尤明顯。各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲

常見念珠菌體外敏感性評估S=敏感S-DD=劑量依賴敏感I=中介R=耐藥

菌株氟康唑伊曲康唑兩性霉素伏立康唑Posa卡泊芬凈白念珠菌SSSSSS熱帶念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SSSSSS/I?都伯林念珠菌S/

S-DDSS/

IS/

S-DDS/

S-DDS光滑念珠菌S-DD/

RS-DD/

RS/

IS/

S-DDS/

S-DDS克柔念珠菌RS-DD/

RSSSS葡萄牙念珠菌SSS/

RSSS常見念珠菌體外敏感性評估S=敏侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物兩性霉素B咪康唑伊曲康唑氟康唑特比奈芬卡泊芬凈阿尼芬凈泊沙康唑米卡芬凈兩性霉素B咪康唑伊曲康唑氟康唑特比奈芬卡泊芬凈阿尼芬凈泊沙康抗真菌藥作用機制米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細胞膜上的麥角醇結合、破壞細胞膜通透性

伏立、伊曲、酮、

氟康唑阻斷細胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質合成細胞壁細胞膜抗真菌藥作用機制米卡芬凈兩性霉素B伏立、伊曲、酮、氟康唑兩性霉素B抗菌譜廣：念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、酵母菌、皮炎

芽生菌、球孢子菌屬等有效；部分土曲霉天然耐藥；皮膚和毛發癬菌通常耐藥。

作用強，耐藥相對較低，是侵襲性真菌感染的標準治療藥物兩性霉素B藥代動力學特點幾乎不被腸道吸收，肌內注射吸收不規則，靜脈給藥較為理想。藥物分布：藥物組織濃度最高者為腎，其余依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺、腦和骨在胸水、腹水和滑膜液中藥物濃度為同期血藥濃度的1/2。藥代動力學特點幾乎不被腸道吸收，肌內注射吸收不規則，靜脈給藥139兩性霉素B-不良反應腎臟

低鉀血癥惡性高熱、寒戰頭痛等胃腸道肝臟血液系統心血管系統神經系統過敏性休克、皮疹等變態反應偶有發生注射部位可發生血栓性靜脈炎，外用可有局部刺激61兩性霉素B-不良反應140兩性霉素B－用藥須知當血尿素氮和肌酐值升高具有臨床意義時，要考慮停藥或減少劑量。當一個療程的總劑量大于5g時可引起永久性的腎功能損害。62兩性霉素B－用藥須知肝腎功能不全患者肝功能不全患者慎用，嚴重肝病患者禁用腎功能不全時的劑量調整：肌酐清除率（mL/min）給藥間隔＞5024h10-5024h＜1024-36h肝腎功能不全患者肝功能不全患者慎用，嚴重肝病患者禁用肌酐清除兩性霉素B—用藥須知5%GS溶解，避光輸注，輸注時間6-8h避免與其他腎毒性藥物合用與洋地黃類藥物合用時警惕洋地黃毒性反應,用藥前給予小劑量（2至5mg）腎上腺皮質激素以減輕反應靜脈滴注時可在液體加入肝素或間隔1至2日給藥一次，以減少局部血栓性靜脈炎的發生；同時應避免藥液外漏導致局部刺激。

兩性霉素B—用藥須知5%GS溶解，避光輸注，輸注時間6-8h兩性霉素B劑型改進兩性霉素B