藥物性肝炎的臨床及防治研究詳解演示文稿第一頁，共三十三頁。（優選）藥物性肝炎的臨床及防治研究第二頁，共三十三頁。3近年來藥物性肝損傷發病率逐年上升中華醫學會消化協會肝膽學組《急性藥物性肝損傷臨床監測的共識意見（06年）》第三頁，共三十三頁。臨床藥物性肝損害主要病因肝損害構成比（%）西藥55％中草藥45％203例藥物性肝損害的相關藥物肝損害構成比(%)抗生素（包括抗真菌藥）降血糖類藥抗甲亢藥解熱鎮痛藥（包括抗風濕）抗結核類鎮靜、抗驚厥類抗腫瘤藥心血管藥其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9第四頁，共三十三頁。藥物性肝損害的常見原因和臨床過程住院的276例藥物性肝損病例進行回顧性研究（2000年至2005年）引起肝損藥物：中藥占首位（26.1%），其次為抗腫瘤藥物（17%）肝損的程度以輕-中度為主臨床表現主要為乏力、納差、尿黃、惡心和右上腹不適等。預后：88%治愈好轉，死亡率為5.1%

《中華肝臟雜志》2006-江蘇省人民醫院感染科第五頁，共三十三頁。6第六頁，共三十三頁。藥物性肝損傷類型可破壞肝實質細胞和非實質細胞，導致多種多樣的肝臟病理狀態，包括急、慢性肝炎、纖維化/肝硬化、淤膽、脂肪變、以及肝竇、肝動/靜脈損傷。臨床上藥物性肝損害最常見的形式是急性肝細胞性肝炎、淤膽和二者的混合損傷。第七頁，共三十三頁。急性肝細胞損傷；膽汁淤積型；慢性肝炎；肝血管病變；脂肪肝；肝磷脂病；藥物性肝損傷的臨床類型第八頁，共三十三頁。急性藥物性肝病急性肝炎型臨床表現類似急性病毒性肝炎。常見藥物為異煙肼、苯妥英鈉、酮康唑、氟烷、對氨基乙酰酚等脂肪肝型臨床表現類似病毒性肝炎，病理特征為肝內急性脂肪沉積。常見藥物有四環素、門冬酰胺酶、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤等急性淤膽型臨床特點為顯著黃疸，胃腸道癥狀和肝酶升高、PT延長不明顯。常見藥物為蛋白同化激素、甾體類避孕藥鎮靜藥、解熱鎮痛藥混合型臨床上多有明顯的黃疸和消化道癥狀。肝臟損害兼有肝細胞變性壞死和不同程度的膽汁淤積

第九頁，共三十三頁。慢性藥物性肝病

慢性肝炎現類似于自身免免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、肝硬化慢性於膽停用致病藥之后黃疸持續6周以上，或因藥物誘發急性肝炎而維持生化異常已達1年臨床表現有不同程度的黃疸脂肪肝B、CT等影像學及病理檢查提示脂肪肝肝血管病變藥物對肝血管的損害包括血竇、肝動脈和靜脈。出現Budd-Chiari綜合征、肝小靜脈阻塞、肝紫紺病等不同類型肝血管病的相應表現。

第十頁，共三十三頁。輔助檢查肝功能損害的實驗室指標：ALT、膽紅素、GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒細胞計數可升高血清中非特異性抗體陽性肝活組織檢查：肝活體組織的檢查，可見門脈區炎癥，并有大量嗜酸粒細胞浸潤及淤膽時，有利于藥物性肝炎的診斷第十一頁，共三十三頁。診斷要素患者發病前3個月使用過的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續時間及同時使用的其他藥物原來有無肝病、有無病毒性肝炎及其他肝病原發病是否可能累及肝臟有無藥物過敏史及過敏性疾病史

藥物性肝病的診斷主要依據時間過程特點和臨床診斷標準并排除其他因素而確定，還應了解病人的職業和工作環境第十二頁，共三十三頁。藥物性肝損傷的發生機制藥物或其代謝產物直接損傷肝臟。特異體質性或免疫介導肝損傷。過敏反應自身免疫性肝炎遺傳代謝缺陷第十三頁，共三十三頁。炎癥的級聯瀑布效應炎癥發生時，磷脂酶活性升高，產生大量的廿碳烷酸類物質，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及及血小板活化因子等促炎細胞因子這些活性物質通過各自的作用途徑，繼續誘導生成更多的炎性因子，形成級聯瀑布效應，促進炎癥發展。前列腺素引起炎癥反應、發熱和疼痛；血栓素A2可促進TNFα和IL-1β的合成；白三烯B4能夠增加單核細胞、巨噬細胞生成IL-1、IL-2、IFNγ的能力；溶血磷脂LPC可以誘導產生TNFα等多種促炎性細胞因子，巨噬細胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）；活性氧化物和一氧化氮導致細胞中毒，死亡。第十四頁，共三十三頁。炎癥是藥物性肝損傷的主要病理基礎第十五頁，共三十三頁。有肝臟疾病者更容易發生藥物性肝病：藥物吸收、分布、代謝、排泄均異常業已用于治療肝病的藥物很多中晚期肝病患者功能肝細胞減少重型肝炎患者肝細胞所剩無幾致肝病因子影響藥酶活性酒精、自身免疫、病毒一個不被重視的問題—肝病基礎第十六頁，共三十三頁。肝臟疾病對藥物代謝的影響入肝血流量減少，直接進入體循環，血藥濃度增加，作用增強。主要經肝代謝的藥物清除變慢，微粒體酶合成減少，活性降低，藥物代謝速率慢，在體內蓄積，產生毒性作用。藥物與血漿蛋白結合減少，大多數藥物與白蛋白結合然后被運送到肝臟代謝。第十七頁，共三十三頁。n

CYP3A4蛋白表達量正常組115.67±1.52HBV感染組103.04±1.63P值0.003HBV感染對人肝細胞色素P4503A4酶蛋白表達的影響第十八頁，共三十三頁。肝臟細胞色素P450-3A4

藥物可的松阿霉素雌二醇嗎叮晽長春新堿

阿普唑倫芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡馬西平克拉紅霉素環孢霉素環磷酰胺…….感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍毒性增加抑制HBV感染對人肝細胞色素P4503A4酶活性影響的臨床意義第十九頁，共三十三頁。藥物性肝炎的處理原則立即停用有關藥物和可疑藥物積極予以抗炎、保肝、解毒藥物積極治療原有基礎肝病（抗病毒）適時、規范地應用糖皮質激素擇機進行人工肝支持治療/肝移植對癥治療第二十頁，共三十三頁。具體措施1、盡量在肝功能正常或接近正常時進行化療。2、臥床休息，加強支持、對癥治療，監測肝功能指標的變化。3、可以選擇抗氧化劑、保護性物質的前體、阻止損傷發生過程的干預劑或膜損傷的修復劑，臨床上常用的藥物還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸，也可以短期使用復方甘草甜素制劑。4、皮質激素有減輕淤膽的作用。5、重癥藥物性肝損傷可以選擇人工肝臟支持治療、肝移植。第二十一頁，共三十三頁。常見保肝藥物及其作用機制常用保肝藥物作用機制還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿生物膜（細胞膜和細胞器膜）修復甘草酸類制劑控制肝臟炎癥硫普羅寧解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸*促進膽汁酸轉運，促進膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃不詳思美泰**轉甲基和轉硫基和丙氨化作用；*IkegamiT，

HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.

**鄭培良《中國臨床醫生》2001年第29卷第4期

第二十二頁，共三十三頁。還原型谷胱甘肽基本藥理作用6）促進神經和免疫細胞功能

加強肝臟功能1）抗氧化、中和自由基2）解毒作用3）參與促進轉甲基、轉丙氨基反應4）參與促進膽紅素、膽酸的代謝5）參與體內氨的解毒作用第二十三頁，共三十三頁。還原型谷胱甘肽適應癥各類肝病腫瘤放化療輔助保護重要臟器低氧血癥其它(心梗、燒傷等）第二十四頁，共三十三頁。多烯磷脂酰膽堿保護肝竇內皮和肝細胞生物膜免受多種有毒物質的損傷多烯磷脂酰膽堿可修復細胞膜的損傷多烯磷脂酰膽堿促進膜再生多烯磷脂酰膽堿使用越早，對肝細胞的保護作用則越強烈多烯磷脂酰膽堿應用的理論基礎第二十五頁，共三十三頁。多烯磷脂酰膽堿有效防止藥物性肝病預防或減少化療藥物對肝臟的損害加速肝功能損害的恢復保證治療如期進行改善化療期的生活質量有益于療效及生存期第二十六頁，共三十三頁。多烯磷脂酰膽堿有效防止藥物性肝病P<0.0001P<0.001P<0.0001第二十七頁，共三十三頁。異甘草酸鎂（天晴甘美）天然甘草酸的手性差向立體異構體鎂鹽（α甘草酸）第二十八頁，共三十三頁。第二代以β體為主的復方甘草酸苷30%第三代以α體為主的甘利欣<60%第四代純α制劑天晴甘美>99.9%天晴甘美，最新一代甘草酸第一代甘草酸粗混合物成分不能確定β體含量α體含量天然甘草酸的立體異構體鎂鹽，甘草酸存在18α和18β兩種立體異構體第二十九頁，共三十三頁。異甘草酸鎂的藥理和藥效肝細胞保護劑具有抗炎、保護肝細胞、抗生物氧化等多種藥理作用具有很高的肝臟靶向性天晴甘美本身具有類固醇樣作用，對靶細胞上的類固醇受體具有親和力動物實驗研究顯示對于D－氨基半乳糖急性肝損傷具有預防作用對鼠四氯化碳慢性肝損傷具有很好的治療作用第三十頁，共三十三頁。異甘草酸鎂應用的基礎甘草酸是甘草的有效成份之一，在體內可轉化為甘草次酸，保肝作用甘草酸制劑抑制5β一還原酶減少對皮質醇的代謝滅活對肝細胞有明顯的促進增殖作用甘草酸可以顯著抑制成纖維細胞I，Ⅲ型前膠原mRN