血管緊張素轉換酶抑制劑

治療心力衰竭血管緊張素轉換酶抑制劑

治療心力衰竭心力衰竭疾病部分定義：由于各種原因導致心肌結構和功能異常，引起心室收縮功能（射血）/或舒張功能（充盈）受損的臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴重和終末階段。慢性心衰：是在原有慢性心臟疾病基礎上逐漸出現心衰的癥狀和體征。心力衰竭疾病部分定義：由于各種原因導致心肌結構和功能異常，引心力衰竭的病因主要病因：1.心肌受損2.心室負荷過重3.心室舒張及充盈受限。心力衰竭常見病因心肌收縮力降低心室前負荷過重心室后負荷過重心室舒張和充盈受限心肌缺血或者梗死瓣膜關閉不全高血壓左心室肥厚心肌炎房室間隔缺損主動脈狹窄限制性心肌病擴張性心肌病主動脈瓣狹窄心室纖維化藥物毒性肺動脈高壓

肺動脈瓣狹窄

心力衰竭的病因主要病因：1.心肌受損心力衰竭常見病因心肌收縮心力衰竭誘因凡是能夠增加心臟負荷，使心肌耗氧量增加和（或）供血供氧減少的因素皆可能成為心力衰竭的誘因。心力衰竭常見誘因代謝需要增加前負荷增加后負荷增加損傷心肌收縮力感染高鈉飲食高血壓控制不良使用負性肌力藥物貧血過量輸入液體肺動脈栓塞心肌缺血或梗死心動過速腎功能衰竭

大量喝酒妊娠和分娩心力衰竭誘因凡是能夠增加心臟負荷，使心肌耗氧量增加和（或）供心力衰竭分類1.按照心衰的發生部分分類一、左心衰病理基礎：由于左心室舒張期充盈和收縮期射血功能障礙，臨床上以心排血量減少和肺循環淤血、肺水腫以主要特征。二、右心衰病理基礎：由于右心負荷過重，不能將體循環回流的血液充分輸送至肺循環，臨床上以體循環淤血、靜脈壓升高，下肢甚至全身性水腫為特征。心力衰竭分類1.按照心衰的發生部分分類一、左心衰病理基礎按照心肌收縮和舒張功能障礙分類一、收縮性心力衰竭因心肌收縮力降低或者心室后負荷過重而導致泵血量減少的心衰，特點射血分數減少。常見于冠心病和心肌病。二、舒張性心力衰竭心肌收縮力相對正常的情況下，因為心肌舒張功能異常造成心室充盈量減少，需要提高心室充盈壓才能達到正常的心排血量，但由于升高的充盈壓傳到靜脈系統，患者表現出體循環和肺循環淤血的癥狀。常見于高血壓伴心室肥厚和肥厚型心肌病。按照心肌收縮和舒張功能障礙分類一、收縮性心力衰竭1.Killip分級：用于評估急性心肌梗死患者的心功能狀態。（肺水腫患者）Ⅰ級：無肺部啰音和第三心音。Ⅱ級：肺部有啰音，但啰音的范圍小于1/2肺野。Ⅲ級：肺部啰音的范圍大于1/2肺野（肺水腫）。Ⅳ級：休克。2.紐約心臟病協會（NYHA）分級：僅適用于單純左心衰、收縮性心力衰竭患者的心功能分級。Ⅰ級：患者有心臟病，但體力活動不受限制。一般體力活動不引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅱ級：患者有心臟病，以致體力括動輕度受限制。一般體力活動引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅲ級：患者有心臟病，以致體力活動明顯受限制。休息時無癥狀，但小于一般體力活動即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅳ級：患者有心臟病，休息時也有心功能不全或心絞痛癥狀，進行任何體力活動均使不適增加。心功能不全分級1.Killip分級：用于評估急性心肌梗死患者的心功能狀態。心力衰竭防治進展簡史CONSENSUS-1顯示ACEI能改善嚴重心力衰竭患者生存率1987ChristiaanBarnard施行首例人體心臟移植1967噻嗪類利尿劑開始使用1958IngeEdler和HellmuthHertz使用超聲來顯像心臟結構1954有機汞利尿劑開始使用1920WilhelmR?ntgen發現χ射線（同一期間，Einthoven發明了心電圖）1895RenéLaennec發明聽診器1819WilliamWithering報道洋地黃療效（古羅馬人已用洋地黃為藥）1785WilliamHarvey描述循環系統1628DavisRC,etal.BMJ2000,320(7226):39-42心力衰竭防治進展簡史CONSENSUS-1顯示ACEI能改神經-激素拮抗劑（ACEI、MRA和β受體阻滯劑）已被證明可改善HFrEF的生存率，故推薦用于治療每一個HFrEF患者，除非有禁忌證或不能耐受。因此，對于盡管接受了優化藥物治療仍然有癥狀、且符合這些試驗標準的不臥床的HFrEF患者。ARB未能一致地被證明可降低HFrEF患者的死亡率，故其使用應限于對ACEI不耐受的患者，或服用了一種ACEI但不能耐受MRA的患者。伊伐布雷定可降低常見于HFrEF患者的心率加快，而且還被證明可改善預后，故當適宜時應當考慮。2016年ESC急慢性心衰指南神經-激素拮抗劑（ACEI、MRA和β受ACEI已被證明可降低HFrEF患者的死亡率和發病率，故對全部有癥狀的患者，如果沒有禁忌證或不能耐受，均推薦使用。為了達到RAAS的充分抑制，ACEI應上調到最大可耐受的劑量。有證據表明，在臨床實踐中，大多數患者用ACEI未達標準劑量

。ACEI還被推薦治療無癥狀的左室收縮功能不全，以降低心衰發生、心衰住院和死亡的風險。治療心衰的藥物選擇ACEI已被證明可降低HFrEF患者的死亡率和發病率血管緊張素轉化酶抑制劑藥理作用：通過抑制血管緊張素轉換酶，抑制血管緊張素I向血管緊張素‖的轉換，從而抑制RAS，同時作用于激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽水平。-減輕后負荷，增加前向心排量而減少反流，有助于改善心肌重構。-可改善各級心衰患者生存率、癥狀、減少住院時間，此類藥物可以減少疾病進展的危險。應用指征：心衰患者的首選和基礎用藥，除非有禁忌或者不耐受，所有LVEF<40%的患者均需終身用藥。血管緊張素轉化酶抑制劑藥理作用：通過抑制血管緊張素轉換酶，抑Β受體阻滯劑藥理作用：心衰時，可發生長期持續性交感神經系統過度激活和刺激，并損害心肌細胞，使心肌的β1受體下調和功能受損，介導心肌重構，長期應用β受體阻滯劑可拮抗交感神經系統，RASS系統以及過度激活的神經體液因子。-β受體阻滯劑是一種負性肌力藥，在治療初期能明顯抑制心肌收縮力，LVEF降低，但長期治療（>3個月）可改善心功能，LVEF增加。應用指征：一線治療藥物，除非禁忌或不能耐受，所有LVEF<40%、心功能二三級的患者如病情穩定，應盡早開始且終身服藥。Β受體阻滯劑藥理作用：心衰時，可發生長期持續性交感神經系統過醛固酮拮抗劑藥理作用：醛固酮對心肌重構和心臟功能有不良影響，特別是對心肌細胞外基質促進纖維增生。心衰時，心室醛固酮生成以及活化增加，且與左心室嚴重程度成正比。-具有輕度利尿作用-小劑量螺內酯與ACEI合用改善重度心衰患者的生存率。應用指征：已經應用ACEI/ARB，β受體拮抗劑和利尿劑還有心衰癥狀，LVEF<35%、心功能二到三級等。醛固酮拮抗劑藥理作用：醛固酮對心肌重構和心臟功能有不良影響，利尿劑藥理作用：通過抑制腎小管特定部分鈉和氯離子的重吸收，消除心衰時的鈉潴留，減少血容量和靜脈回流，從而減輕體循環和肺循環淤血，降低心臟前負荷和改善心功能，緩解水腫，提高運動耐量。應用指征：無論射血分數是否降低，只要有液體潴留，均應盡早將利尿劑作為基礎用藥，與其他心衰的藥物合用。使用利尿劑可激活內源性神經內分泌，特別是腎素-血管緊張素系統，而合用ACEI可抵消內源性神經內分泌激活作用。利尿劑藥理作用：通過抑制腎小管特定部分鈉和氯離子的重吸收，消洋地黃藥理作用：通過抑制心肌細胞膜NA+/K+-ATP酶，使細胞內NA+水平升高，促進NA+-CA2+交換，使細胞內CA水平提高，從而發揮正性肌力作用，并具有降低神經內分泌系統活性，抑制心臟傳導，減慢心率的作用，綜合效果心肌總耗氧量降低，心肌工作效率提高，改善心室充盈和肺淤血。應用指征：適用于應用利尿劑，ACEI/ARB，β受體阻滯劑后，LVEF<45%，仍有癥狀的收縮性心衰患者，尤其伴快速型心律失常的患者。洋地黃藥理作用：通過抑制心肌細胞膜NA+/K+-ATP酶，使ACEI與心力衰竭四大治療目標ACE抑制劑治療目標降低死亡危險減少住院（減少醫療費用）減慢病變進展**減輕癥狀（改善生活質量）**呼吸困難↓，運動耐力↑，LVEF↑，利尿劑用量↓**病變進展指標：死亡、復蘇成功的猝死、癥狀惡化、需增加藥物劑量、需住院改自PackerM,etal.Consensusrecommendationsforthemanagementofchronicheartfailure.

AmJCardiol1999,83(2A):1A~38AACEI與心力衰竭四大治療目標ACE抑制劑治療目標降低心力衰竭：ACE抑制劑與阻滯劑比較

？

無癥狀LVD

心功能II級

？

心功能I級適應證

心功能III級±

心功能IV級病情穩定的有癥狀患者左室收縮功能異常適用對象次選（須先用ACEI）首選（與利尿劑合用）使用次序-阻滯劑ACE抑制劑心力衰竭：ACE抑制劑與阻滯劑比較？無ACEI：心力衰竭治療的金標準心功能IV級的患者（與上述藥物合用）螺內酯第二線嚴重咳嗽不能耐受ACEI的有癥狀患者*AIIRA嚴重腎功能不全而禁用ACEI/AIIRA*硝酸鹽+肼屈嗪第三線與上述藥物合用改善癥狀；快速房顫次選地高辛病情穩定的輕、中度心力衰竭患者次選阻滯劑有液體潴留證據的有癥狀心力衰竭患者首選利尿劑左室收縮功能異常（LVEF≤40%）首選ACEI第一線適應證優先權藥物檔次*其療效尚未在隨機臨床試驗中得到證實AmJCardiol1999,83:1A-38ABMJ2000,320:428-31BMJ2000,320:495-8ACEI：心力衰竭治療的金標準心功能IV級的患者（與上述藥物左心室功能異常的治療方案評價左心室功能（超聲心動圖，LVEF40%）有癥狀無癥狀襻利尿劑+ACE抑制劑ACE抑制劑病情穩定：考慮阻滯劑持續存在心衰癥狀調整襻利尿劑劑量地高辛小劑量螺內酯（25mgqd）襻利尿劑+噻嗪類利尿劑硝酸鹽+肼屈嗪心房顫動地高辛阻滯劑（若尚未用）華法令電復律胺碘酮心絞痛阻滯劑（若尚未用）硝酸鹽長效鈣拮抗劑冠狀動脈血運重建MillaneT,etal.BMJ2000,320(7234):559-62左心室功能異常的治療方案評價左心室功能（超聲心動圖，LVEFACEI治療慢性心衰課件證據確鑿：ACEI是心衰治療金標準試驗眾多，結果一致，國內國外都有資料療效覆蓋心力衰竭四大治療目標、短期/長期治療目標顯著降低死亡率治療效益覆蓋I、II、III、IV級心功能異常的患者短期奏效，長期有效，獨立起效顯著降低心力衰竭發生率/心力衰竭惡化住院率預防效益覆蓋一級預防、二級預防預防心肌初次損傷、再次損傷，減慢損傷進展過程顯優勢橫向比較，遇挑戰成功守擂ACE抑制劑仍然是治療慢性心力衰竭的首選藥物證據確鑿：ACEI是心衰治療金標準試驗眾多，結果一致，國內國腎素-血管緊張素-醛固酮系統內分泌功能包括水鈉潴留/血管收縮血管容量減少/器官灌注不當時激活：保護循環完整組織損傷時適應/修復反應：AⅡ組織分子信號通道AⅡ和醛固酮所提供的保護循環完整/組織修復短期效益以引起長期病理生理改變(不當適應)為代價：增加體循環血管阻力、循環充血、心肌纖維化、心肌肥厚、內皮功能異常、斑塊破裂、纖溶活性減低RAAS的組織活性（旁分泌和自分泌功能）FrancisGS.NEnglJMed2000,342(3):201腎素-血管緊張素-醛固酮系統內分泌功能包括水鈉潴留/血管收血管緊張素轉換酶的作用二價的二肽羧基金屬肽酶：以與膜結合形式存在于內皮細胞、上皮或神經上皮細胞、腦組織；以可溶形式存在于血液和多種體液中切除AngI、緩激肽、其他短肽類C端的二肽使AngI降解為有活性的AngⅡ*降解緩激肽（又稱激肽酶Ⅱ）降解P物質、腦啡肽和神經降壓素*AngⅡ也可經非ACE調節途徑而形成血管緊張素轉換酶的作用二價的二肽羧基金屬肽酶：以與膜結合形

激肽原 血管緊張素原

激肽釋放酶 腎素

緩激肽 AngⅠ

ACE

無活性肽類 AngⅡ

血管擴張尿鈉排泄血管收縮鈉水潴留ACE調節AngⅡ與緩激肽作用的平衡 激肽原 血管緊張素原

ACE催化AngⅡ形成的后果直接作用于血管平滑肌的強力血管收縮劑刺激去甲腎上腺素釋放刺激醛固酮、抗利尿激素分泌和腎血管收縮，導致鈉水潴留促進細胞移行、增生、肥厚、纖維化和凋亡血管收縮+容量負荷增加+心肌氧耗量增加+細胞水平作用→心肌功能異常心肌功能異常RAA系統/交感神經系統ACE催化AngⅡ形成的后果直接作用于血管平滑肌的強力血管收ACE催化緩激肽降解的意義特定組織或器官中，引起平滑肌收縮（如尿道和回腸）、增加血管壁滲透性、增加粘膜分泌血管內皮中刺激花生四烯酸代謝產物、一氧化氮和內皮源性超極化因子生成，引起血管擴張在腎內通過直接腎小管作用引起尿鈉排泄ACE調節著腎素-血管緊張素系統與激肽釋放酶-激肽系統作用之間的平衡ACE催化緩激肽降解的意義特定組織或器官中，引起平滑肌收縮（ACE抑制劑的作用機制(1)減少AngⅡ形成→減輕血管收縮和鈉水潴留抑制緩激肽的降解→增高血循環中緩激肽水平、增強其作用（血管擴張和尿鈉排泄）AngⅠ水平增高，可降解成Ang1-7，也可通過非ACE調節途徑形成AngⅡAng1-7是新發現的一種強力血管擴張物質改變其他血管活性物質如P物質的形成/降解ACE抑制劑的作用機制(1)減少AngⅡ形成→減輕血管收縮和ACE抑制劑的作用機制(2)除循環中腎素-血管緊張素系統外，還能抑制組織中、特別是血管床的腎素-血管緊張素系統改善左室收縮功能異常及心力衰竭患者的血流動力學：降低前負荷、后負荷、收縮期室壁張力增加心排血量；心率無反射性增加減輕功能性二尖瓣反流，治療主動脈瓣關閉不全所引起/加重的左室收縮功能異常ACE抑制劑的作用機制(2)除循環中腎素-血管緊張素系統外，ACE抑制劑的臨床應用廣泛用于治療高血壓、心力衰竭和心肌梗死后左室收縮功能異常患者：改善癥狀、改善生活質量、改善預后延緩動脈粥樣硬化的發生發展、逆轉內皮功能異常、促進缺血預適應、改善凝血-纖溶系統平衡、顯著減少糖尿病腎病患者的腎功能喪失ACE抑制劑的臨床應用廣泛用于治療高血壓、心力衰竭和心肌梗死ACE抑制劑的研制歷史1965年：Ferreira從蛇毒里分離出能增強緩激肽作用的多肽類物質“緩激肽增強因子”稍后：發現此肽類也能抑制ACE轉化AⅠ為AⅡ1971年：Ondetti人工合成替普羅肽（teprotide），該藥靜脈注射能降低高血壓患者的血壓，但作用短暫，口服無效1977年：Ondetti根據ACE底物的化學結構推測設計出ACE的活性部位模型1981年：卡托普利口服制劑用于臨床ACE抑制劑的研制歷史1965年：Ferreira從蛇毒里分ACEI分類：根據活性部分化學結構巰基類：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。巰基可清除自由基/影響前列腺素代謝根據巰基耗盡假說，巰基類ACEI似乎還有可能防止硝酸鹽耐藥性的產生氧膦基類：福辛普利、塞拉普利羧基類：依那普利、賴諾普利、雷米普利、貝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪達普利、螺普利、地拉普利ACEI分類：根據活性部分化學結構巰基類：卡托普利、芬替普利ACEI分類：根據藥代動力學特點卡托普利類：本身是活性藥物，進入人體后又經歷進一步代謝，產生有藥理活性的二硫化物前體藥物：本身無活性，須在肝臟內轉變成有活性的二酸化合物（如咪達普利→咪達普利拉）水溶性、不經歷代謝的化合物：不須經過代謝即有活性，循環時不與血漿蛋白結合，以原形經腎臟排泄（賴諾普利、塞拉普利）ACEI分類：根據藥代動力學特點卡托普利類：ACEI治療心力衰竭：利尿劑合用利尿劑可通過反應性高腎素血癥刺激AngⅡ的生成，ACEI減少AngⅡ形成ACEI有引起高鉀血癥危險，利尿劑促進排鉀ACEI能增強利尿劑的鈉利尿作用加用利尿劑能減少ACEI劑量大型臨床試驗中，ACEI均和利尿劑(及地高辛等)合用ACEI治療心力衰竭：利尿劑合用利尿劑可通過反應性高腎素血癥ACEI防治心力衰竭的效果患者心衰發生率心衰惡化率死亡率輕度心力衰竭↓↓中度心力衰竭↓↓重度心力衰竭↓↓心肌梗死后↓↓↓無癥狀左室收縮功能異常↓↓心血管病高危↓↓ACEI防治心力衰竭的效果患者心衰發生率心衰惡化率死亡率輕ACEI治療慢性心力衰竭：總結減輕癥狀、改善運動、降低住院率/死亡率左室收縮功能異常患者：防心衰、降死亡率死亡率為終點的臨床試驗，涵蓋無癥狀左室收縮功能異常到心功能IV級心力衰竭患者左室收縮功能異常(LVEF≤35%或≤40%)患者，無禁忌癥且能耐受，常規接受ACEI治療小劑量開始，逐漸上調劑量，力爭達到在臨床試驗中證實有效的目標劑量，維持長期治療ACEI治療慢性心力衰竭：總結減輕癥狀、改善運動、降低住院率ACE抑制劑的禁忌證(1)絕對禁忌證： ①早期用藥過程中發生威脅生命的副作用（血管性水腫或無尿性腎功能衰竭） ②孕婦相對禁忌證： ①血壓很低（收縮壓<80mmHg） ②血清肌酐水平明顯增高（>3mg/dl） ③雙側腎動脈狹窄/孤立腎伴腎動脈狹窄 ④血鉀高（>5.5mmol/L）改自：PackerM,etal.AmJCardiol1999,83(2A):1A-38AACE抑制劑的禁忌證(1)絕對禁忌證：改自：PackerACE抑制劑的禁忌證(2)重度主動脈瓣狹窄/梗阻型心肌病也是相對禁忌證？處在心原性休克邊緣、須要靜脈滴注升壓藥來支持的低血壓患者，首先應積極治療泵衰竭，待病情穩定后再考慮ACE抑制劑改自：PackerM,etal.AmJCardiol1999,83(2A):1A-38AACE抑制劑的禁忌證(2)重度主動脈瓣狹窄/梗阻型心肌病也ACEI治療心力衰竭：開始和維持小劑量開始（卡托普利6.25mgbid/tid、依那普利2.5mgbid或賴諾普利2.5~5.0mgqd,咪達普利2.5mg-10Mgqd），在患者能很好耐受情況下，逐漸增大劑量，直至目標劑量劑量上調速度視各例患者具體情況決定開始ACEI治療前，利尿劑劑量調至最佳狀態開始治療后1~2周內檢查腎功能和血鉀，定期復查臨床試驗中，ACEI維持劑量并不根據患者對治療的反應，按既定方案逐漸增加到試驗前已經確定的目標劑量ACEI治療心力衰竭：開始和維持小劑量開始（卡托普利6.2ACE抑制劑的副作用與血管緊張素系統被抑制有關的副作用，如低血壓、腎功能惡化和鉀潴留與激肽系統被強化有關的副作用，如咳嗽和血管性水腫其他類型副作用包括皮疹和味覺障礙等

PackerM,etal.AmJCardiol1999,83(2A):1A-38AACE抑制劑的副作用與血管緊張素系統被抑制有關的副作用，如低ACEI副作用：低血壓ACEI治療的心力衰竭患者幾乎都有不同程度的血壓下降，通常不伴癥狀，大多數患者能很好耐受無癥狀收縮壓降低（甚至≤90mmHg）不是停藥指征伴腎功能惡化、視力模糊或暈厥的低血壓最常發生在開始治療或調高劑量的最初幾天內腎素-血管緊張素系統激活最顯著的患者（臨床特點為存在明顯低鈉血癥，或最近快速利尿）易發生早期低血壓反應先用小劑量短效制劑如卡托普利6.25mg，并嚴密監測血壓。暫停利尿劑1~2天，有可能增加安全性ACEI副作用：低血壓ACEI治療的心力衰竭患者幾乎都有不同ACEI副作用：腎功能惡化(1)以腎灌流量降低為特征的狀況下（嚴重心力衰竭或雙側腎動脈狹窄），腎小球入球小動脈壓力降低，腎小球濾過率依賴由AⅡ調節的出球小動脈收縮狀況ACEI減少AⅡ、增加緩激肽，可引起選擇性出球小動脈擴張→腎小球濾過率降低/可逆性腎功能不全用藥后肌酐水平增高0.5~1.0mg/dl時，可能腎小球出球小動脈擴張而不是腎臟損害最依賴腎素-血管緊張素系統來支持其腎內穩態的患者（心功能IV級或低鈉血癥），發生氮血癥危險最大ACEI副作用：腎功能惡化(1)以腎灌流量降低為特征的狀況下ACEI副作用：腎功能惡化(2)減少利尿劑劑量和暫時放松鈉鹽攝入量限制，使體內鈉儲備量增加后，腎功能通常能夠改善，一般不須停止ACEI的治療如患者因嚴重液體潴留無法減少利尿劑劑量，則應征得患者同意，在忍受輕、中度氮血癥的的情況下維持ACE抑制劑治療為了保持無充血癥狀，某些嚴重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg/dl和肌酐3mg/dl的腎前性氮血癥情況下繼續使用ACEIACEI副作用：腎功能惡化(2)減少利尿劑劑量和暫時放松鈉鹽ACEI副作用：腎功能惡化(3)血清肌酐水平輕度增高不是停用ACEI的指征，特別是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起癥狀、尿鈉排泄量并未減少（用或不用利尿劑時）動脈灌注壓維持適當情況下，血清肌酐增高1倍以上時可考慮減少ACEI劑量，或用其他血管擴張劑代替ACEI副作用：腎功能惡化(3)血清肌酐水平輕度增高不是停用ACEI副作用：腎功能惡化(4)血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征。原有腎功能不全患者雖然更容易發生腎功能惡化或高血鉀，但仍有必要試用小劑量的ACEI。此時福辛普利可能較合適，其他制劑須根據肌酐清除率調整劑量。在很多原發性腎臟疾病的患者中，ACEI能改善腎功能或減慢腎功能惡化的進程ACEI副作用：腎功能惡化(4)血尿素氮或肌酐水平增高本身不ACEI副作用：咳嗽(1)Israili收集1992年前400多篇文獻，使用ACEI患者咳嗽發生率為0%~39%多數5%~20%＞1000例的10項研究中，咳嗽發生率1%~7%亞洲華人人群中，有咳嗽發生率44%的報道女性咳嗽發生率明顯高于男性心力衰竭患者中咳嗽常見SOLVD治療試驗，安慰劑組31%/依那普利組37%SOLVD預防試驗，安慰劑27.3%/依那普利33.8%ACEI副作用：咳嗽(1)Israili收集1992年前40ACEI的藥物相互作用與鉀鹽或保鉀利尿劑同用，引起高鉀血癥用利尿劑患者對ACEI的低血壓作用特別敏感非類固醇類抗炎藥可減弱ACEI的抗高血壓、抗心力衰竭效益；阿斯匹林還通過阻斷由激肽調節的前列腺素合成，減弱ACEI治療心衰時的血流動力學作用多數專家認為，阿斯匹林與ACEI存在不利相互作用的資料尚不充分，目前沒有必要改變這兩類藥物經常同時使用的臨床做法ACEI的藥物相互作用與鉀鹽或保鉀利尿劑同用，引起高鉀血癥ACEI治心衰：臨床應用現狀(1)治療心力衰竭/左室收縮功能異常，效益公認醫療中心/教學醫院中，心力衰竭患者的ACEI使用率及其推薦劑量使用率已明顯增加總體而言，ACEI使用率仍然太低在美國，應使用ACEI的患者僅30~50%正在使用ACEI所用劑量常常明顯低于目前推薦劑量ACEI使用不足的原因大多數并非耐受性問題ACEI治心衰：臨床應用現狀(1)治療心力衰竭/左室收縮功能ACEI治心衰：臨床應用現狀(2)缺乏證據的想法/做法某些患者（如血壓偏低或輕度腎功能不全）副作用危險太大，應常規避免使用ACEIACEI治療過程中發生輕度無癥狀性血壓降低或腎功能異常的患者，應立即停藥小劑量和大劑量同樣有效，可減少副作用剝奪患者通過ACEI治療得益的機會ACEI治心衰：臨床應用現狀(2)缺乏證據的想法/做法ACEI治心衰：臨床應用現狀(3)基線血壓偏低或治療后血壓降低的患者，對ACEI治療的反應，同基線血壓不低或治療后不降低的患者一樣好治療前腎功能不全或在治療過程中腎功能一度惡化者，ACEI治療后的死亡率降低幅度，與治療前腎功能正常或在治療過程中腎功能維持正常的患者一樣大ACEI治心衰：臨床應用現狀(3)基線血壓偏低或治療后血壓降咪達普利在心衰患者中的應用咪達普利在心衰患者中的應用心衰的四個階段心衰的階段定義患病人群舉例階段A（前心衰階段）患者為心衰的高發危險人群，尚無心臟的結構或功能異常，也無心衰的癥狀和（或）體征

高血壓、冠心病、糖尿病階段B（前臨床心衰）患者從無心衰的癥狀和（或）體征，但已發展成結構性心臟病

左室肥厚、無癥狀心臟瓣膜病、OMI等階段C（臨床心衰階段）患者已有基礎的結構性心臟病，以往或目前有心衰的癥狀和（或）體征

有結構性心臟病伴有癥狀、體征階段D（難治性終末期)）患者有進行性結構性心臟病，雖經積極的內科治療，休息時仍有癥狀，且需要特殊干預

因心衰須反復住院，且不能安全出院者51心衰的四個階段心衰的階段定義患病人群舉例階段A患者為心衰肥胖糖尿病高血壓LVHMICHF死亡VasanRS,etal.Arch.Intern.Med.156:1789-1796,1996舒張功能異常收縮功能異常LVH：左室肥厚

MI：心梗

CHF：心衰亞臨床左室功能障礙高血壓導致心衰與死亡的發展進程吸煙血脂異常左室重構心衰時間,數年時間,數月≈階段A≈階段B≈階段C≈階段D52肥胖高血壓LVHMICHF死亡VasanRS,etal達爽長效降壓，24h平穩降壓S.Suzukietal:J.Clin.Ther.&Med.69：636，1992S.B.P1801701601501401301201101009080（mmHg）1009080706050110服藥前服藥后Mean±SD（n＝10）D.B.P～8:009:00～9:3010:30～11:0012:00～12:3013:30～14:0015:00～15:3016:30～17:0018:00～18:3019:30～20:0021:00～21:3022:30～23:0024:00～0:301:30～2:003:00～3:304:30～5:006:00～6:307:30Subjects:10PatientswithEssentialHypertensionDosase:Imidapril10mgOnceaDayAfterBreakfastDuration:5-14Days53達爽長效降壓，24h平穩降壓S.Suzukietal: LVMI(g/m2)達爽顯著降低左室肥厚患者LVMILVMI：左室重量指數15例原發性高血壓伴左室肥厚患者，給予達爽治療6個月HypertensRes.2000Jul;23(4):317-22.54 LVMI(g/m2)達爽顯著降低左室肥厚患者LVMILVMP<0.01咪達普利對血漿MMP-2和MMP-9活性的抑制作用，減弱對急性心肌梗死患者左室重構，它的效果相當于依那普利。咪達普利可用于預防急性心肌梗死患者左室重構（部分是因為抑制了MMP）左心室收縮容積指數左心室舒張末期容積指數咪達普利預防心肌梗死患者的左室重構JCardiovascPharmacol63;6.201455P<0.01咪達普利對血漿MMP-2和MMP-9活性的抑制作達爽顯著增加心衰患者運動耐量-10-505101234安慰劑ΔPWC110（Watt）＊＊JAmCollCardiol32:1811(1998)(n=62)(n=65)(n=57)(n=60)達爽5mg達爽2.5mg達爽10mg對象

：NYHAII-III（EF<0.45）＊p＜0.05vs安慰劑PWC：physicalworkingcapacity運動耐量56達爽顯著增加心衰患者運動耐量-10-505101234安慰劑達爽顯著增加心梗患者左室射血分數入選40名高血圧合并急性心梗發作12小時內的患者，分別給予安慰劑和咪達普利，觀察心功能變化，研究周期為2周P<0.01左室射血分數（%）AmHeartJ134:961(1997)57達爽顯著增加心梗患者左室射血分數入選40名高血圧合并急性心梗達爽顯著增加心衰患者運動耐量-10-505101234安慰劑ΔPWC110（Watt）＊＊JAmCollCardiol32:1811(1998)(n=62)(n=65)(n=57)(n=60)達爽5mg達爽2.5mg達爽10mg對象

：NYHAII-III（EF<0.45）＊p＜0.05vs安慰劑PWC：physicalworkingcapacity運動耐量58達爽顯著增加心衰患者運動耐量-10-505101234安慰劑達爽顯著增加心梗患者左室射血分數入選40名高血圧合并急性心梗發作12小時內的患者，分別給予安慰劑和咪達普利，觀察心功能變化，研究周期為2周P<0.01左室射血分數（%）AmHeartJ134:961(1997)59達爽顯著增加心梗患者左室射血分數入選40名高血圧合并急性心梗達爽顯著增加心衰患者運動耐量-10-505101234安慰劑ΔPWC110（Watt）＊＊JAmCollCardiol32:1811(1998)(n=62)(n=65)(n=57)(n=60)達爽5mg達爽2.5mg達爽10mg對象

：NYHAII-III（EF<0.45）＊p＜0.05vs安慰劑PWC：physicalworkingcapacity運動耐量60達爽顯著增加心衰患者運動耐量-10-505101234安慰劑達爽顯著增加心梗患者左室射血分數入選40名高血圧合并急性心梗發作12小時內的患者，分別給予安慰劑和咪達普利，觀察心功能變化，研究周期為2周P<0.01左室射血分數（%）AmHeartJ134:961(1997)61達爽顯著增加心梗患者左室射血分數入選40名高血圧合并急性心梗THANKYOU!THANKYOU!后面內容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用后面內容直接刪除就行主要經營：網絡軟件設計、圖文設計制作、發布廣告等公司秉著以優質的服務對待每一位客戶，做到讓客戶滿意！主要經營：網絡軟件設計、圖文設計制作、發布廣告等致力于數據挖掘，合同簡歷、論文寫作、PPT設計、計劃書、策劃案、學習課件、各類模板等方方面面，打造全網一站式需求致力于數據挖掘，合同簡歷、論文寫作、PPT設計、計劃書、策劃感謝您的觀看和下載Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield感謝您的觀看和下載Theusercandemonstr血管緊張素轉換酶抑制劑

治療心力衰竭血管緊張素轉換酶抑制劑

治療心力衰竭心力衰竭疾病部分定義：由于各種原因導致心肌結構和功能異常，引起心室收縮功能（射血）/或舒張功能（充盈）受損的臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴重和終末階段。慢性心衰：是在原有慢性心臟疾病基礎上逐漸出現心衰的癥狀和體征。心力衰竭疾病部分定義：由于各種原因導致心肌結構和功能異常，引心力衰竭的病因主要病因：1.心肌受損2.心室負荷過重3.心室舒張及充盈受限。心力衰竭常見病因心肌收縮力降低心室前負荷過重心室后負荷過重心室舒張和充盈受限心肌缺血或者梗死瓣膜關閉不全高血壓左心室肥厚心肌炎房室間隔缺損主動脈狹窄限制性心肌病擴張性心肌病主動脈瓣狹窄心室纖維化藥物毒性肺動脈高壓

肺動脈瓣狹窄

心力衰竭的病因主要病因：1.心肌受損心力衰竭常見病因心肌收縮心力衰竭誘因凡是能夠增加心臟負荷，使心肌耗氧量增加和（或）供血供氧減少的因素皆可能成為心力衰竭的誘因。心力衰竭常見誘因代謝需要增加前負荷增加后負荷增加損傷心肌收縮力感染高鈉飲食高血壓控制不良使用負性肌力藥物貧血過量輸入液體肺動脈栓塞心肌缺血或梗死心動過速腎功能衰竭

大量喝酒妊娠和分娩心力衰竭誘因凡是能夠增加心臟負荷，使心肌耗氧量增加和（或）供心力衰竭分類1.按照心衰的發生部分分類一、左心衰病理基礎：由于左心室舒張期充盈和收縮期射血功能障礙，臨床上以心排血量減少和肺循環淤血、肺水腫以主要特征。二、右心衰病理基礎：由于右心負荷過重，不能將體循環回流的血液充分輸送至肺循環，臨床上以體循環淤血、靜脈壓升高，下肢甚至全身性水腫為特征。心力衰竭分類1.按照心衰的發生部分分類一、左心衰病理基礎按照心肌收縮和舒張功能障礙分類一、收縮性心力衰竭因心肌收縮力降低或者心室后負荷過重而導致泵血量減少的心衰，特點射血分數減少。常見于冠心病和心肌病。二、舒張性心力衰竭心肌收縮力相對正常的情況下，因為心肌舒張功能異常造成心室充盈量減少，需要提高心室充盈壓才能達到正常的心排血量，但由于升高的充盈壓傳到靜脈系統，患者表現出體循環和肺循環淤血的癥狀。常見于高血壓伴心室肥厚和肥厚型心肌病。按照心肌收縮和舒張功能障礙分類一、收縮性心力衰竭1.Killip分級：用于評估急性心肌梗死患者的心功能狀態。（肺水腫患者）Ⅰ級：無肺部啰音和第三心音。Ⅱ級：肺部有啰音，但啰音的范圍小于1/2肺野。Ⅲ級：肺部啰音的范圍大于1/2肺野（肺水腫）。Ⅳ級：休克。2.紐約心臟病協會（NYHA）分級：僅適用于單純左心衰、收縮性心力衰竭患者的心功能分級。Ⅰ級：患者有心臟病，但體力活動不受限制。一般體力活動不引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅱ級：患者有心臟病，以致體力括動輕度受限制。一般體力活動引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅲ級：患者有心臟病，以致體力活動明顯受限制。休息時無癥狀，但小于一般體力活動即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅳ級：患者有心臟病，休息時也有心功能不全或心絞痛癥狀，進行任何體力活動均使不適增加。心功能不全分級1.Killip分級：用于評估急性心肌梗死患者的心功能狀態。心力衰竭防治進展簡史CONSENSUS-1顯示ACEI能改善嚴重心力衰竭患者生存率1987ChristiaanBarnard施行首例人體心臟移植1967噻嗪類利尿劑開始使用1958IngeEdler和HellmuthHertz使用超聲來顯像心臟結構1954有機汞利尿劑開始使用1920WilhelmR?ntgen發現χ射線（同一期間，Einthoven發明了心電圖）1895RenéLaennec發明聽診器1819WilliamWithering報道洋地黃療效（古羅馬人已用洋地黃為藥）1785WilliamHarvey描述循環系統1628DavisRC,etal.BMJ2000,320(7226):39-42心力衰竭防治進展簡史CONSENSUS-1顯示ACEI能改神經-激素拮抗劑（ACEI、MRA和β受體阻滯劑）已被證明可改善HFrEF的生存率，故推薦用于治療每一個HFrEF患者，除非有禁忌證或不能耐受。因此，對于盡管接受了優化藥物治療仍然有癥狀、且符合這些試驗標準的不臥床的HFrEF患者。ARB未能一致地被證明可降低HFrEF患者的死亡率，故其使用應限于對ACEI不耐受的患者，或服用了一種ACEI但不能耐受MRA的患者。伊伐布雷定可降低常見于HFrEF患者的心率加快，而且還被證明可改善預后，故當適宜時應當考慮。2016年ESC急慢性心衰指南神經-激素拮抗劑（ACEI、MRA和β受ACEI已被證明可降低HFrEF患者的死亡率和發病率，故對全部有癥狀的患者，如果沒有禁忌證或不能耐受，均推薦使用。為了達到RAAS的充分抑制，ACEI應上調到最大可耐受的劑量。有證據表明，在臨床實踐中，大多數患者用ACEI未達標準劑量

。ACEI還被推薦治療無癥狀的左室收縮功能不全，以降低心衰發生、心衰住院和死亡的風險。治療心衰的藥物選擇ACEI已被證明可降低HFrEF患者的死亡率和發病率血管緊張素轉化酶抑制劑藥理作用：通過抑制血管緊張素轉換酶，抑制血管緊張素I向血管緊張素‖的轉換，從而抑制RAS，同時作用于激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽水平。-減輕后負荷，增加前向心排量而減少反流，有助于改善心肌重構。-可改善各級心衰患者生存率、癥狀、減少住院時間，此類藥物可以減少疾病進展的危險。應用指征：心衰患者的首選和基礎用藥，除非有禁忌或者不耐受，所有LVEF<40%的患者均需終身用藥。血管緊張素轉化酶抑制劑藥理作用：通過抑制血管緊張素轉換酶，抑Β受體阻滯劑藥理作用：心衰時，可發生長期持續性交感神經系統過度激活和刺激，并損害心肌細胞，使心肌的β1受體下調和功能受損，介導心肌重構，長期應用β受體阻滯劑可拮抗交感神經系統，RASS系統以及過度激活的神經體液因子。-β受體阻滯劑是一種負性肌力藥，在治療初期能明顯抑制心肌收縮力，LVEF降低，但長期治療（>3個月）可改善心功能，LVEF增加。應用指征：一線治療藥物，除非禁忌或不能耐受，所有LVEF<40%、心功能二三級的患者如病情穩定，應盡早開始且終身服藥。Β受體阻滯劑藥理作用：心衰時，可發生長期持續性交感神經系統過醛固酮拮抗劑藥理作用：醛固酮對心肌重構和心臟功能有不良影響，特別是對心肌細胞外基質促進纖維增生。心衰時，心室醛固酮生成以及活化增加，且與左心室嚴重程度成正比。-具有輕度利尿作用-小劑量螺內酯與ACEI合用改善重度心衰患者的生存率。應用指征：已經應用ACEI/ARB，β受體拮抗劑和利尿劑還有心衰癥狀，LVEF<35%、心功能二到三級等。醛固酮拮抗劑藥理作用：醛固酮對心肌重構和心臟功能有不良影響，利尿劑藥理作用：通過抑制腎小管特定部分鈉和氯離子的重吸收，消除心衰時的鈉潴留，減少血容量和靜脈回流，從而減輕體循環和肺循環淤血，降低心臟前負荷和改善心功能，緩解水腫，提高運動耐量。應用指征：無論射血分數是否降低，只要有液體潴留，均應盡早將利尿劑作為基礎用藥，與其他心衰的藥物合用。使用利尿劑可激活內源性神經內分泌，特別是腎素-血管緊張素系統，而合用ACEI可抵消內源性神經內分泌激活作用。利尿劑藥理作用：通過抑制腎小管特定部分鈉和氯離子的重吸收，消洋地黃藥理作用：通過抑制心肌細胞膜NA+/K+-ATP酶，使細胞內NA+水平升高，促進NA+-CA2+交換，使細胞內CA水平提高，從而發揮正性肌力作用，并具有降低神經內分泌系統活性，抑制心臟傳導，減慢心率的作用，綜合效果心肌總耗氧量降低，心肌工作效率提高，改善心室充盈和肺淤血。應用指征：適用于應用利尿劑，ACEI/ARB，β受體阻滯劑后，LVEF<45%，仍有癥狀的收縮性心衰患者，尤其伴快速型心律失常的患者。洋地黃藥理作用：通過抑制心肌細胞膜NA+/K+-ATP酶，使ACEI與心力衰竭四大治療目標ACE抑制劑治療目標降低死亡危險減少住院（減少醫療費用）減慢病變進展**減輕癥狀（改善生活質量）**呼吸困難↓，運動耐力↑，LVEF↑，利尿劑用量↓**病變進展指標：死亡、復蘇成功的猝死、癥狀惡化、需增加藥物劑量、需住院改自PackerM,etal.Consensusrecommendationsforthemanagementofchronicheartfailure.

AmJCardiol1999,83(2A):1A~38AACEI與心力衰竭四大治療目標ACE抑制劑治療目標降低心力衰竭：ACE抑制劑與阻滯劑比較

？

無癥狀LVD

心功能II級

？

心功能I級適應證

心功能III級±

心功能IV級病情穩定的有癥狀患者左室收縮功能異常適用對象次選（須先用ACEI）首選（與利尿劑合用）使用次序-阻滯劑ACE抑制劑心力衰竭：ACE抑制劑與阻滯劑比較？無ACEI：心力衰竭治療的金標準心功能IV級的患者（與上述藥物合用）螺內酯第二線嚴重咳嗽不能耐受ACEI的有癥狀患者*AIIRA嚴重腎功能不全而禁用ACEI/AIIRA*硝酸鹽+肼屈嗪第三線與上述藥物合用改善癥狀；快速房顫次選地高辛病情穩定的輕、中度心力衰竭患者次選阻滯劑有液體潴留證據的有癥狀心力衰竭患者首選利尿劑左室收縮功能異常（LVEF≤40%）首選ACEI第一線適應證優先權藥物檔次*其療效尚未在隨機臨床試驗中得到證實AmJCardiol1999,83:1A-38ABMJ2000,320:428-31BMJ2000,320:495-8ACEI：心力衰竭治療的金標準心功能IV級的患者（與上述藥物左心室功能異常的治療方案評價左心室功能（超聲心動圖，LVEF40%）有癥狀無癥狀襻利尿劑+ACE抑制劑ACE抑制劑病情穩定：考慮阻滯劑持續存在心衰癥狀調整襻利尿劑劑量地高辛小劑量螺內酯（25mgqd）襻利尿劑+噻嗪類利尿劑硝酸鹽+肼屈嗪心房顫動地高辛阻滯劑（若尚未用）華法令電復律胺碘酮心絞痛阻滯劑（若尚未用）硝酸鹽長效鈣拮抗劑冠狀動脈血運重建MillaneT,etal.BMJ2000,320(7234):559-62左心室功能異常的治療方案評價左心室功能（超聲心動圖，LVEFACEI治療慢性心衰課件證據確鑿：ACEI是心衰治療金標準試驗眾多，結果一致，國內國外都有資料療效覆蓋心力衰竭四大治療目標、短期/長期治療目標顯著降低死亡率治療效益覆蓋I、II、III、IV級心功能異常的患者短期奏效，長期有效，獨立起效顯著降低心力衰竭發生率/心力衰竭惡化住院率預防效益覆蓋一級預防、二級預防預防心肌初次損傷、再次損傷，減慢損傷進展過程顯優勢橫向比較，遇挑戰成功守擂ACE抑制劑仍然是治療慢性心力衰竭的首選藥物證據確鑿：ACEI是心衰治療金標準試驗眾多，結果一致，國內國腎素-血管緊張素-醛固酮系統內分泌功能包括水鈉潴留/血管收縮血管容量減少/器官灌注不當時激活：保護循環完整組織損傷時適應/修復反應：AⅡ組織分子信號通道AⅡ和醛固酮所提供的保護循環完整/組織修復短期效益以引起長期病理生理改變(不當適應)為代價：增加體循環血管阻力、循環充血、心肌纖維化、心肌肥厚、內皮功能異常、斑塊破裂、纖溶活性減低RAAS的組織活性（旁分泌和自分泌功能）FrancisGS.NEnglJMed2000,342(3):201腎素-血管緊張素-醛固酮系統內分泌功能包括水鈉潴留/血管收血管緊張素轉換酶的作用二價的二肽羧基金屬肽酶：以與膜結合形式存在于內皮細胞、上皮或神經上皮細胞、腦組織；以可溶形式存在于血液和多種體液中切除AngI、緩激肽、其他短肽類C端的二肽使AngI降解為有活性的AngⅡ*降解緩激肽（又稱激肽酶Ⅱ）降解P物質、腦啡肽和神經降壓素*AngⅡ也可經非ACE調節途徑而形成血管緊張素轉換酶的作用二價的二肽羧基金屬肽酶：以與膜結合形

激肽原 血管緊張素原

激肽釋放酶 腎素

緩激肽 AngⅠ

ACE

無活性肽類 AngⅡ

血管擴張尿鈉排泄血管收縮鈉水潴留ACE調節AngⅡ與緩激肽作用的平衡 激肽原 血管緊張素原

ACE催化AngⅡ形成的后果直接作用于血管平滑肌的強力血管收縮劑刺激去甲腎上腺素釋放刺激醛固酮、抗利尿激素分泌和腎血管收縮，導致鈉水潴留促進細胞移行、增生、肥厚、纖維化和凋亡血管收縮+容量負荷增加+心肌氧耗量增加+細胞水平作用→心肌功能異常心肌功能異常RAA系統/交感神經系統ACE催化AngⅡ形成的后果直接作用于血管平滑肌的強力血管收ACE催化緩激肽降解的意義特定組織或器官中，引起平滑肌收縮（如尿道和回腸）、增加血管壁滲透性、增加粘膜分泌血管內皮中刺激花生四烯酸代謝產物、一氧化氮和內皮源性超極化因子生成，引起血管擴張在腎內通過直接腎小管作用引起尿鈉排泄ACE調節著腎素-血管緊張素系統與激肽釋放酶-激肽系統作用之間的平衡ACE催化緩激肽降解的意義特定組織或器官中，引起平滑肌收縮（ACE抑制劑的作用機制(1)減少AngⅡ形成→減輕血管收縮和鈉水潴留抑制緩激肽的降解→增高血循環中緩激肽水平、增強其作用（血管擴張和尿鈉排泄）AngⅠ水平增高，可降解成Ang1-7，也可通過非ACE調節途徑形成AngⅡAng1-7是新發現的一種強力血管擴張物質改變其他血管活性物質如P物質的形成/降解ACE抑制劑的作用機制(1)減少AngⅡ形成→減輕血管收縮和ACE抑制劑的作用機制(2)除循環中腎素-血管緊張素系統外，還能抑制組織中、特別是血管床的腎素-血管緊張素系統改善左室收縮功能異常及心力衰竭患者的血流動力學：降低前負荷、后負荷、收縮期室壁張力增加心排血量；心率無反射性增加減輕功能性二尖瓣反流，治療主動脈瓣關閉不全所引起/加重的左室收縮功能異常ACE抑制劑的作用機制(2)除循環中腎素-血管緊張素系統外，ACE抑制劑的臨床應用廣泛用于治療高血壓、心力衰竭和心肌梗死后左室收縮功能異常患者：改善癥狀、改善生活質量、改善預后延緩動脈粥樣硬化的發生發展、逆轉內皮功能異常、促進缺血預適應、改善凝血-纖溶系統平衡、顯著減少糖尿病腎病患者的腎功能喪失ACE抑制劑的臨床應用廣泛用于治療高血壓、心力衰竭和心肌梗死ACE抑制劑的研制歷史1965年：Ferreira從蛇毒里分離出能增強緩激肽作用的多肽類物質“緩激肽增強因子”稍后：發現此肽類也能抑制ACE轉化AⅠ為AⅡ1971年：Ondetti人工合成替普羅肽（teprotide），該藥靜脈注射能降低高血壓患者的血壓，但作用短暫，口服無效1977年：Ondetti根據ACE底物的化學結構推測設計出ACE的活性部位模型1981年：卡托普利口服制劑用于臨床ACE抑制劑的研制歷史1965年：Ferreira從蛇毒里分ACEI分類：根據活性部分化學結構巰基類：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。巰基可清除自由基/影響前列腺素代謝根據巰基耗盡假說，巰基類ACEI似乎還有可能防止硝酸鹽耐藥性的產生氧膦基類：福辛普利、塞拉普利羧基類：依那普利、賴諾普利、雷米普利、貝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪達普利、螺普利、地拉普利ACEI分類：根據活性部分化學結構巰基類：卡托普利、芬替普利ACEI分類：根據藥代動力學特點卡托普利類：本身是活性藥物，進入人體后又經歷進一步代謝，產生有藥理活性的二硫化物前體藥物：本身無活性，須在肝臟內轉變成有活性的二酸化合物（如咪達普利→咪達普利拉）水溶性、不經歷代謝的化合物：不須經過代謝即有活性，循環時不與血漿蛋白結合，以原形經腎臟排泄（賴諾普利、塞拉普利）ACEI分類：根據藥代動力學特點卡托普利類：ACEI治療心力衰竭：利尿劑合用利尿劑可通過反應性高腎素血癥刺激AngⅡ的生成，ACEI減少AngⅡ形成ACEI有引起高鉀血癥危險，利尿劑促進排鉀ACEI能增強利尿劑的鈉利尿作用加用利尿劑能減少ACEI劑量大型臨床試驗中，ACEI均和利尿劑(及地高辛等)合用ACEI治療心力衰竭：利尿劑合用利尿劑可通過反應性高腎素血癥ACEI防治心力衰竭的效果患者心衰發生率心衰惡化率死亡率輕度心力衰竭↓↓中度心力衰竭↓↓重度心力衰竭↓↓心肌梗死后↓↓↓無癥狀左室收縮功能異常↓↓心血管病高危↓↓ACEI防治心力衰竭的效果患者心衰發生率心衰惡化率死亡率輕ACEI治療慢性心力衰竭：總結減輕癥狀、改善運動、降低住院率/死亡率左室收縮功能異常患者：防心衰、降死亡率死亡率為終點的臨床試驗，涵蓋無癥狀左室收縮功能異常到心功能IV級心力衰竭患者左室收縮功能異常(LVEF≤35%或≤40%)患者，無禁忌癥且能耐受，常規接受ACEI治療小劑量開始，逐漸上調劑量，力爭達到在臨床試驗中證實有效的目標劑量，維持長期治療ACEI治療慢性心力衰竭：總結減輕癥狀、改善運動、降低住院率ACE抑制劑的禁忌證(1)絕對禁忌證： ①早期用藥過程中發生威脅生命的副作用（血管性水腫或無尿性腎功能衰竭） ②孕婦相對禁忌證： ①血壓很低（收縮壓<80mmHg） ②血清肌酐水平明顯增高（>3mg/dl） ③雙側腎動脈狹窄/孤立腎伴腎動脈狹窄 ④血鉀高（>5.5mmol/L）改自：PackerM,etal.AmJCardiol1999,83(2A):1A-38AACE抑制劑的禁忌證(1)絕對禁忌證：改自：PackerACE抑制劑的禁忌證(2)重度主動脈瓣狹窄/梗阻型心肌病也是相對禁忌證？處在心原性休克邊緣、須要靜脈滴注升壓藥來支持的低血壓患者，首先應積極治療泵衰竭，待病情穩定后再考慮ACE抑制劑改自：PackerM,etal.AmJCardiol1999,83(2A):1A-38AACE抑制劑的禁忌證(2)重度主動脈瓣狹窄/梗阻型心肌病也ACEI治療心力衰竭：開始和維持小劑量開始（卡托普利6.25mgbid/tid、依那普利2.5mgbid或賴諾普利2.5~5.0mgqd,咪達普利2.5mg-10Mgqd），在患者能很好耐受情況下，逐漸增大劑量，直至目標劑量劑量上調速度視各例患者具體情況決定開始ACEI治療前，利尿劑劑量調至最佳狀態開始治療后1~2周內檢查腎功能和血鉀，定期復查臨床試驗中，ACEI維持劑量并不根據患者對治療的反應，按既定方案逐漸增加到試驗前已經確定的目標劑量ACEI治療心力衰竭：開始和維持小劑量開始（卡托普利6.2ACE抑制劑的副作用與血管緊張素系統被抑制有關的副作用，如低血壓、腎功能惡化和鉀潴留與激肽系統被強化有關的副作用，如咳嗽和血管性水腫其他類型副作用包括皮疹和味覺障礙等

PackerM,etal.AmJCardiol1999,83(2A):1A-38AACE抑制劑的副作用與血管緊張素系統被抑制有關的副作用，如低ACEI副作用：低血壓ACEI治療的心力衰竭患者幾乎都有不同程度的血壓下降，通常不伴癥狀，大多數患者能很好耐受無癥狀收縮壓降低（甚至≤90mmHg）不是停藥指征伴腎功能惡化、視力模糊或暈厥的低血壓最常發生在開始治療或調高劑量的最初幾天內腎素-血管緊張素系統激活最顯著的患者（臨床特點為存在明顯低鈉血癥，或最近快速利尿）易發生早期低血壓反應先用小劑量短效制劑如卡托普利6.25mg，并嚴密監測血壓。暫停利尿劑1~2天，有可能增加安全性ACEI副作用：低血壓ACEI治療的心力衰竭患者幾乎都有不同ACEI副作用：腎功能惡化(1)以腎灌流量降低為特征的狀況下（嚴重心力衰竭或雙側腎動脈狹窄），腎小球入球小動脈壓力降低，腎小球濾過率依賴由AⅡ調節的出球小動脈收縮狀況ACEI減少AⅡ、增加緩激肽，可引起選擇性出球小動脈擴張→腎小球濾過率降低/可逆性腎功能不全用藥后肌酐水平增高0.5~1.0mg/dl時，可能腎小球出球小動脈擴張而不是腎臟損害最依賴腎素-血管緊張素系統來支持其腎內穩態的患者（心功能IV級或低鈉血癥），發生氮血癥危險最大ACEI副作用：腎功能惡化(1)以腎灌流量降低為特征的狀況下ACEI副作用：腎功能惡化(2)減少利尿劑劑量和暫時放松鈉鹽攝入量限制，使體內鈉儲備量增加后，腎功能通常能夠改善，一般不須停止ACEI的治療如患者因嚴重液體潴留無法減少利尿劑劑量，則應征得患者同意，在忍受輕、中度氮血癥的的情況下維持ACE抑制劑治療為了保持無充血癥狀，某些嚴重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg/dl和肌酐3mg/dl的腎前性氮血癥情況下繼續使用ACEIACEI副作用：腎功能惡化(2)減少利尿劑劑量和暫時放松鈉鹽ACEI副作用：腎功能惡化(3)血清肌酐水平輕度增高不是停用ACEI的指征，特別是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起癥狀、尿鈉排泄量并未減少（用或不用利尿劑時）動脈灌注壓維持適當情況下，血清肌酐增高1倍以上時可考慮減少ACEI劑量，或用其他血管擴張劑代替ACEI副作用：腎功能惡化(3)血清肌酐水平輕度增高不是停用ACEI副作用：腎功能惡化(4)血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征。原有腎功能不全患者雖然更容易發生腎功能惡化或高血鉀，但仍有必要試用小劑量的ACEI。此時福辛普利可能較合適，其他制劑須根據肌酐清除率調整劑量。在很多原發性腎臟疾病的患者中，ACEI能改善腎功能或減慢腎功能惡化的進程ACEI副作用：腎功能惡化(4)血尿素氮或肌酐水平增高本身不ACEI副作用：咳嗽(1)Israili收集1992年前400多篇文獻，使用ACEI患者咳嗽發生率為0%~39%多數5%~20%＞1000例的10項研究中，咳嗽發生率1%~7%亞洲華人人群中，有咳嗽發生率44%的報道女性咳嗽發生率明顯高于男性心力衰竭患者中咳嗽常見SOLVD治療試驗，安慰劑組31%/依那普利組37%SOLVD預防試驗，安慰劑27.3%/依那普利33.8%ACEI副作用：咳嗽(1)Israili收集1992年前40ACEI的藥物相互作用與鉀鹽或保鉀利尿劑同用，引起高鉀血癥用利尿劑患者對ACEI的低血壓作用特別敏感非類固醇類抗炎藥可減弱ACEI的抗高血壓、抗心力衰竭效益；阿斯匹林還通過阻斷由激肽調節的前列腺素合成，減弱ACEI治療心衰時的血流動力學作用多數專家認為，阿斯匹林與ACEI存在不利相互作用的資料尚不充分，目前沒有必要改變這兩類藥物經常同時使用的臨床做法ACEI的藥物相互作用與鉀鹽或保鉀利尿劑同用，引起高鉀血癥ACEI治心衰：臨床應用現狀(1)治療心力衰竭/左室收縮功能異常，效益公認醫療中心/教學醫院中，心力衰竭患者的ACEI使用率及其推薦劑量使用率已明顯增加總體而言，ACEI使用率仍然太低在美國，應使用ACEI的患者僅30~50%正在使用ACEI所用劑量常常明顯低于目前推薦劑量ACEI使用不足的原因大多數并非耐受性問題ACEI治心衰：臨床應用現狀(1)治療心力衰竭/左室收縮功能ACEI治心衰：臨床應用現狀(2)缺乏證據的想法/做法某些患者（如血壓偏低或輕度腎功能不全）副作用危險太大，應常規避免使用ACEIACEI治療過程中發生輕度無癥狀性血壓降低或腎功能異常的患者，應立即停藥小劑量和大劑量同樣有效，可減少副作用剝奪患者通過ACEI治療得益的機會ACEI治心衰：臨床應用現狀(2)缺乏證據的想法/做法ACEI治心衰：臨床應用現狀(3)基線血壓偏低或治療后血壓降低的患者，對ACEI治療的反應，同基線血壓不低或治療后不降低的患者一樣好治療前腎功能不全或在治療過程中腎功能一度惡化者，ACEI治療后的死亡率降低幅度，與治療前腎功能正常或在治療過程中腎功能維持正常的患者一樣大ACEI治心衰：臨床應用現狀(3)基線血壓偏低或治療后血壓降咪達普利在心衰患者中的應用咪達普利在心衰患者中的應用心衰的四個階段心衰的階段定義患病人群舉例階段A（前心衰階段）患者為心衰的高發危險人群，尚無心臟的結構或功能異常，也無心衰的癥狀和（或）體征

高血壓、冠心病、糖尿病階段B（前臨床心衰）患者從無心衰的癥狀和（或）體征，但已發展成結構性心臟病

左室肥厚、無癥狀心臟瓣膜病、OMI等階段C（臨床心衰階段）患者已有基礎的結構性心臟病，以往或目前有心衰的癥狀和（或）體征

有結構性心臟病伴有癥狀、體征階段D（難治性終末期)）患者有進行性結構性心臟病，雖經積極的內科治療，休息時仍有癥狀，且需要特殊干預

因心衰須反復住院，且不能安全出院者117心衰的四個階段心衰的階段定義患病人群舉例階段A患者為心衰肥胖糖尿病高血壓LVH