化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究

的技術(shù)要求及案例分析---李眉化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究

的技術(shù)要求及案例分析1

藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑在其全部儲藏及使用期間,其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性在規(guī)定限度范圍內(nèi)所能保持的程度。

穩(wěn)定性是藥物的基本屬性。

2主要內(nèi)容

(一)穩(wěn)定性研究目的及意義;(二)穩(wěn)定性研究的基本內(nèi)容和特點;(三)穩(wěn)定性研究的內(nèi)在規(guī)律;(四)穩(wěn)定性研究須關(guān)注的幾個問題;(五)穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價;(六)常見問題分析

主要內(nèi)容(一)穩(wěn)定性研究目的及意義;3(一)穩(wěn)定性研究目的及意義

通過對藥品在不同條件（如溫度、濕度、光線、氧化等）下主要質(zhì)量指標(biāo)隨時間變化的規(guī)律進行的科學(xué)研究，為藥品的包裝形式、保存條件的確定和有效期的建立提供依據(jù)。藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥品的穩(wěn)定性是確保臨床療效和安全性的重要指標(biāo)。(一)穩(wěn)定性研究目的及意義4制備工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥品制備工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥品5(二)穩(wěn)定性研究的基本內(nèi)容

和特點

穩(wěn)定性研究通過一系列的試驗，從不同層面、不同角度系統(tǒng)、全面考察藥品的穩(wěn)定性。影響因素試驗加速試驗長期留樣試驗

(二)穩(wěn)定性研究的基本內(nèi)容

和特點穩(wěn)定性研究通過一系6三種試驗的比較

時間條件目的影響因素10天最為劇烈初步確定包裝容器和材料，估測加速與長期留樣應(yīng)采用的溫度和濕度。加速試驗6個月較為劇烈初步評估正常條件下放置更長時間的穩(wěn)定性。長期試驗時間最長，貫穿研究工作的始終模擬上市產(chǎn)品的儲存條件是確定有效期、儲存條件和包裝材料的最終依據(jù)。三種試驗的比較時間條件目的影響因素171.影響因素試驗

新藥:原料藥和制劑均應(yīng)進行該項試驗，制劑的穩(wěn)定性試驗可以在處方篩選和工藝設(shè)計過程中進行;

仿制藥:鼓勵研發(fā)企業(yè)進行制劑的影響因素考察;

1.影響因素試驗新藥:8(1)影響因素試驗的作用

a.了解藥物固有的穩(wěn)定性

原料藥---了解和獲悉原料藥對于光、熱、濕的穩(wěn)定性信息制劑---了解原料藥作成制劑后的穩(wěn)定性

(1)影響因素試驗的作用a.了解藥物固有的穩(wěn)定9

b.為處方工藝的篩選提供依據(jù)，驗證處方組成的合理性，生產(chǎn)工藝的可行性和穩(wěn)定性c.選擇合理的包裝材料和容器，確定初步的貯藏條件b.為處方工藝的篩選提供依據(jù)，驗證處方組成的合理10d.為加速試驗和長期試驗條件的確定提供依據(jù)

e.了解藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為分析方法的選擇提供依據(jù)

d.為加速試驗和長期試驗條件的確定提供依據(jù)11穩(wěn)定性研究20110320上海課件12穩(wěn)定性研究20110320上海課件13穩(wěn)定性研究20110320上海課件14雜質(zhì)鑒定分子式:C34H38N4O6S2

推測是堿降解產(chǎn)物進一步氧化的產(chǎn)物

提示:處方工藝、包裝材料、貯存條件等有待改進雜質(zhì)鑒定分子式:C34H38N4O6S215實例.XXXX注射液光照條件下,穩(wěn)定性差,有關(guān)物質(zhì)明顯增加表明---處方不合理需要增加穩(wěn)定性的輔料如:EDTA鈣鈉絡(luò)合劑

亞硫酸鈉還原劑等實例.XXXX注射液光照條件下,穩(wěn)定性差,有關(guān)物質(zhì)明顯16

(2)試驗的一般要求

典型的影響因素試驗:

光照

高溫

高濕

其它：凍融試驗、低溫試驗、氧化、pH影響等。

(2)試驗的一般要求

典型的影響因素17

原料藥:將一批供試品置適宜的開口容器中(量瓶或培養(yǎng)皿),攤成≤5mm厚的薄層,疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層,進行試驗。

原料藥:18制劑:---化學(xué)藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則:對于口服固體制劑產(chǎn)品,一般采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位,分散為單層置適宜的條件下進行。---2010版中國藥典二部附錄:將供試品,如片劑、膠囊劑、注射劑(注射用無菌粉末如為西林瓶裝,不能打開瓶蓋,以保持嚴(yán)封的完整性),除去外包裝,置適宜的開口容器中進行。制劑:19

光照試驗

供試品放在裝有日光燈的光照箱內(nèi),于照度4500lux±500lux下放置10天，于第5天和第10天取樣。

ICHQ1B規(guī)定樣品總照度不低于1.2*106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m2。

光照試驗

供試品放在裝有日光20

高溫試驗

60℃下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測評價指標(biāo)。

若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40℃下同法進行試驗。

若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。

ICH規(guī)定的試驗溫度為:高于加速試驗溫度10℃，如50℃、60℃進行。

高溫試驗

6021

高濕試驗

在25℃、90％±5％RH下放置10天，于第5天和第10天取樣，指標(biāo)可包括吸濕增重項。

若吸濕增重5%以上，則在25℃、75±5%以下，同法進行試驗;若吸濕增重5%以下,且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。

ICH規(guī)定的試驗濕度為:高于加速試驗75%RH的濕度進行。

高濕試驗

在25℃、9022

熱循環(huán)（凍融）試驗對于一些特殊的藥品，如溫度變化可能引起的物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品，還需要通過熱循環(huán)試驗來驗證其運輸或使用過程中的穩(wěn)定性。如：凝膠劑、霜劑、軟膏劑、栓劑、難溶性藥物的注射劑等。熱循環(huán)（凍融）試驗23美FDA關(guān)于“穩(wěn)定性指導(dǎo)原則

草案”（1998年6月發(fā)表）

對于易發(fā)生物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品需通過熱循環(huán)實驗來驗證其運輸或使用過程中的穩(wěn)定性。作為影響因素實驗的一部分，應(yīng)模擬藥品在運輸與使用過程中可能碰到的溫度條件下，循環(huán)考察上市包裝的藥品的穩(wěn)定性。美FDA關(guān)于“穩(wěn)定性指導(dǎo)原則

草案”（1998年6月發(fā)表）24

具體方法如下：a.對于溫度變化范圍在冰點以上的藥品，熱循環(huán)實驗應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在2～8℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天。b.對于可能暴露于冰點以下的藥品，熱循環(huán)實驗應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在-10～-20℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天。

具體方法如下：25

c.對于吸入氣霧劑，推薦的熱循環(huán)實驗包括一天內(nèi)進行三到四次六小時的循環(huán)，溫度在冰點以下和40℃（75～85%RH）之間，該實驗需持續(xù)考察六周。d.對于冷凍保存的藥品，應(yīng)考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時的穩(wěn)定性，除非說明書中明確禁止如此操作。c.對于吸入氣霧劑，推薦的熱循環(huán)實驗包括一天內(nèi)進行26

注意:

關(guān)于低溫和凍融試驗兩者之間的關(guān)系-----

如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以上，一般進行低溫試驗；如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以下，一般進行凍融試驗。

注意:272.加速試驗

超常條件－介于影響因素試驗和長期試驗條件之間通過加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來考察藥品穩(wěn)定性

新藥申請以及已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的申請，均需進行該項試驗。2.加速試驗超常條件－介于影響因素試驗和長期28(1)試驗的目的

a.

通過加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度，考察藥品的穩(wěn)定性，為包裝、配送及貯存提供必要的資料。

b.初步估測短時期內(nèi)超過正常貯存條件（如運輸中可能出現(xiàn)的持續(xù)幾天的高溫）時對樣品穩(wěn)定性的影響。

C.加速試驗結(jié)果可以作為長期穩(wěn)定試驗的補充，估算在非加速條件下更長時間內(nèi)的化學(xué)變化，為初步確定產(chǎn)品的有效期提供依據(jù)。

(1)試驗的目的

a.通過加快市售包裝中藥品的化29(2)試驗的一般要求

試驗條件的確定----根據(jù)影響因素試驗、產(chǎn)品的穩(wěn)定性特點確定

模擬市售包裝三批樣品，比長期放置溫度至少高15℃的條件下進行。一般可選擇40℃±2℃、75％±5％RH條件下，進行6個月試驗，在試驗期間第1、2、3、6個月末取樣。

(2)試驗的一般要求試驗條件的確定--30

對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑(如:溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑等)----可不要求相對濕度;對采用半通透性容器包裝的制劑(如:低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等)-----應(yīng)在40℃±2℃、25％±5％RH條件下進行;

對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑(31

乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等----直接采用:30℃±2℃、65％±5％RH條件下進行;乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑32

對熱敏感藥物制劑,預(yù)計只能在冰箱(4～8℃)內(nèi)保持所有----可在25℃±2℃、60％±10％RH條件下同法進行。對熱敏感藥物制劑,預(yù)計只能在冰箱(4～8℃33

試驗期間，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化時，應(yīng)改變條件重新進行。40℃/75%RH→30℃/65%RH試驗期間，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變343.長期試驗

新藥申請以及已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的申請，均需進行該項試驗。

3.長期試驗35(1)試驗的目的

主要考察原料藥或制劑在市售包裝條件下,在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性,更直接地反映藥品穩(wěn)定性特征。

(1)試驗的目的主要考察原料藥或制劑在36(2)試驗的一般要求

模擬市售包裝的三批樣品在25℃±2℃、60％±10％RH條件下放置12個月,或在30℃±2℃、65％±10％RH條件下放置12個月。取樣一般為第一年每3個月末一次，第二年分別于18個月、24個月、36個月取樣。

對熱敏感的藥品，長期試驗可在6℃±2℃條件下放置12個月,按上述時間要求進行檢測。(2)試驗的一般要求模擬市售包37

對于申請臨床研究的新藥和已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊申請，長期試驗應(yīng)進行至少6個月。

對于申請生產(chǎn)研究的新藥，應(yīng)提供足夠長時間的長期試驗資料。

對于申請臨床研究的新藥和已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種38ICH/WHO關(guān)于長期試驗和加速試驗條件的新規(guī)定（2003年2月）

ICH規(guī)定不同的氣候帶，不同的長期試驗條件:

氣候帶Ⅰ：溫帶的21℃45%RH

氣候帶Ⅱ：高濕的亞熱帶25℃60%RH

氣候帶Ⅲ：干熱的30℃35%RH

氣候帶Ⅳ：濕熱的30℃70%RHICH/WHO關(guān)于長期試驗和加速試驗條件的新規(guī)定（2003年39

溫帶:英國、北歐、加拿大、俄羅斯；

亞熱帶:美國、日本、西歐（葡萄牙-希臘）；

干熱帶:伊朗、伊拉克、蘇丹；

濕熱帶:巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。溫帶:英國、北歐、加拿大、俄羅斯；40

2004年7月，ICH發(fā)布Q1F---

以調(diào)整后的氣候帶Ⅳ的儲藏條件作為長期穩(wěn)定性試驗的測定條件：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH

2004年7月，ICH發(fā)布Q1F---41對我國氣候帶和穩(wěn)定性試驗條件

的思考

①我國氣候情況較為復(fù)雜，不能單純認(rèn)為屬于氣候帶Ⅱ；②盡可能綜合考慮到上市產(chǎn)品所處的不同環(huán)境，以保證在某些條件下，如高濕高熱、干燥地區(qū)、寒冷地區(qū)的產(chǎn)品穩(wěn)定性。對我國氣候帶和穩(wěn)定性試驗條件

的思考42

進口中國的樣品，建議按照ICH新的指導(dǎo)原則，進行30℃（±2℃）/65%（±5%）RH條件的長期留樣穩(wěn)定性研究。

進口中國的樣品，建議按照ICH新的指導(dǎo)原則43(三)穩(wěn)定性研究的內(nèi)在規(guī)律

1.具有整體性和系統(tǒng)性a、與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目和限度確立的關(guān)系所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗證的方法,并為質(zhì)控方法和限度的確定提供依據(jù)b、與制劑處方工藝的關(guān)系如果穩(wěn)定性研究結(jié)果表明產(chǎn)品不夠穩(wěn)定，則應(yīng)注意分析處方工藝是否合理。c、穩(wěn)定性研究結(jié)果可直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性(三)穩(wěn)定性研究的內(nèi)在規(guī)律1.具有整體44

中國的要求：藥品上市二報二批。申請臨床階段：穩(wěn)定性結(jié)果應(yīng)能保證臨床用樣品的穩(wěn)定申請生產(chǎn)階段：提交的穩(wěn)定性資料應(yīng)能保證產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定，確定儲存條件和有效期。上市后：繼續(xù)進行大生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性研究，確定最終的有效期。在不同的階段，穩(wěn)定性要求的內(nèi)容不同。2.具有階段性中國的要求：藥品上市二報二批。45（四）穩(wěn)定性研究須關(guān)注的

幾個問題（四）穩(wěn)定性研究須關(guān)注的

幾個問題461.對樣品的要求①規(guī)模

穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)為一定規(guī)模的產(chǎn)品.

②生產(chǎn)工藝、設(shè)備

樣品應(yīng)與大生產(chǎn)所用工藝、設(shè)備、流程一致.

③批次

影響因素試驗采用1

批樣品進行;

加速試驗和長期試驗采用3批樣品進行.

1.對樣品的要求①規(guī)模47ICH關(guān)于原料藥及其制劑的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（Q1A）最新修訂稿

原料藥:所考察的三批樣品至少應(yīng)為中試規(guī)模，其合成路線應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致，生產(chǎn)流程應(yīng)仿照工業(yè)化生產(chǎn)的流程，其質(zhì)量應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。制劑:所考察的三批樣品中有兩批應(yīng)為中試規(guī)模，另一批的批量在合理的情況下可適當(dāng)減小。該三批樣品應(yīng)盡量采用不同批次的原料藥生產(chǎn)。ICH關(guān)于原料藥及其制劑的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（Q1A）最新修訂稿48

中國藥典2010年版----規(guī)模:

原料藥:供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量,原料合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。制劑:供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品,其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如:片劑、膠囊劑每批放大試驗的規(guī)模,至少應(yīng)為10000片(粒)。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等,每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量,根據(jù)情況另定。

49特別關(guān)注:由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,故要求在獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)后,從放大試驗轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時,對最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。特別關(guān)注:由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,502.考察項目的設(shè)置①檢測項目的齊全性

物理穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性微生物學(xué)穩(wěn)定性

2.考察項目的設(shè)置①檢測項目的齊全性51物理穩(wěn)定性是指在規(guī)定條件下的有效期內(nèi),該藥物的原有物理性質(zhì)(包括外觀、性狀、均勻性、溶出性、懸浮性等諸多物理特性)保持不變。物理穩(wěn)定性52影響物理穩(wěn)定性的有關(guān)因素

（1）引濕增重所致性狀的變化；（2）相變導(dǎo)致的呈色變化；

----原料藥晶型的變化----制劑中晶型的變化----制劑中其他相變

（3）溶解性變化；（4）熔點變化；（5）分散性變化；

----包合物的包封率變化----懸浮性變化----聚合的影響

影響物理穩(wěn)定性的有關(guān)因素（1）引濕增重所致性狀的變化53化學(xué)穩(wěn)定性指在規(guī)定條件下的整個有效期內(nèi)，該藥物的每一個活性成分均能保持其化學(xué)完整性與規(guī)定限度的標(biāo)示活性程度。化學(xué)穩(wěn)定性54影響化學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素

（1）溶液的pH；

----對水解反應(yīng)的影響----對氧化反應(yīng)的影響

（2）廣義酸堿對水解反應(yīng)的催化；（3）金屬離子對氧化反應(yīng)的影響；影響化學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素（1）溶液的pH；55微生物學(xué)穩(wěn)定性指在規(guī)定條件下的全部有效期內(nèi)，該藥物按照規(guī)定的無菌或微生物生長程度的狀態(tài)能被保持的程度。微生物學(xué)穩(wěn)定性56影響微生物學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素（1）微生物污染和繁殖可導(dǎo)致藥品質(zhì)量變化；

----物理性狀的破壞：顏色、嗅味、澄明度、粘稠度、均勻度等；----有效成分的破壞；----產(chǎn)生微粒物質(zhì)；（2）制劑處方組成與性質(zhì)是微生物污染的內(nèi)在原因；

----制劑處方組成中很多成分是微生物的營養(yǎng)源；----制劑本身的pH可適合微生物生長；影響微生物學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素（1）微生物污染和繁殖可導(dǎo)57

酸堿度對大多數(shù)微生物生長的影響酸性條件（pH)堿性條件（pH)微生物生長情況6-74-63-42-3﹤1.57-99-1010-11﹥12生長最繁茂生長良好略受抑制，尚能生長生長受嚴(yán)重抑制不能生長酸堿度對大多數(shù)微生物生長的影響酸性條件堿性條58

一些微生物的pH耐受范圍微生物類別pH耐受范圍酵母菌霉菌乳酸桿菌假單孢菌束大腸菌類腸球菌屬1.5-8.51.5-11.03.0-6.53.0-11.03.0-10.04.8-11.0一些微生物的pH耐受范圍微生物類別pH59藥物穩(wěn)定性重點考察項目

原料藥：性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及根據(jù)藥品性質(zhì)選頂?shù)目疾祉椖俊Ｆ瑒盒誀睢⒑俊⒂嘘P(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。膠囊劑：外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射劑：外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。藥物穩(wěn)定性重點考察項目原料藥：性狀、熔點、含量、有關(guān)60栓劑：性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)（乳膏還應(yīng)檢查有無分層現(xiàn)象）。眼膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。眼用制劑：如為溶液，應(yīng)考察性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)。如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性。洗眼劑還應(yīng)考察無菌度，眼丸制劑應(yīng)考察粒度與無菌度丸劑：性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)、溶散時限。栓劑：性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。61糖漿劑：性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值。口服溶液劑：性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑：性狀、分層現(xiàn)象、含量、有關(guān)物質(zhì)口服混懸劑：性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性。散劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度糖漿劑：性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、p62吸入氣（粉）霧劑：容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳（吸）主藥含量、有效部位藥物沉積量。顆粒劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度。透皮貼劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力。搽劑、洗劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。吸入氣（粉）霧劑：容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳63注射劑---應(yīng)增加無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素滴眼劑、口服溶液劑等多劑量制劑---注意考察多次使用后的微生物學(xué)指標(biāo)注意:注射劑---應(yīng)增加無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素注意:64②檢測項目的特異性應(yīng)根據(jù)原料藥的結(jié)構(gòu)和制劑的特性設(shè)定必要的檢測項目。如：

例1.手性藥物：應(yīng)考察其立體構(gòu)型的變化；例2.分子中存在易水解的酯基:應(yīng)考察該藥物在不同酸堿條件下的穩(wěn)定性；例3.水合物:應(yīng)增加水分檢查，以確定結(jié)晶水的穩(wěn)定性；例4.脂質(zhì)體制劑：應(yīng)檢查主藥的泄漏率與粒徑的變化；例5.雙層緩釋片－晝夜溫差變化對雙層片不同片層膨脹系數(shù)的影響

②檢測項目的特異性653.放置條件的選擇①放置條件應(yīng)充分考慮到日后產(chǎn)品貯藏、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素;②考察放置條件應(yīng)考慮劑型、包材等多種因素;3.放置條件的選擇①放置條件應(yīng)充分考慮到日后產(chǎn)66塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液、塑料軟袋（多層非PVC共擠袋）裝注射液等。此類產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗應(yīng)在較低的相對濕度條件下進行，以驗證是否存在水分/溶劑的丟失。加速試驗：40℃±2℃、RH20%±5%長期試驗：25℃±2℃、RH40%±10%或30℃±2℃、RH35%±5%采用半通透性容器的制劑塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液、塑料軟袋（多層非PVC共擠袋）裝注射674.考察時間點的設(shè)置

①一般需要設(shè)置多個時間點考察樣品質(zhì)量;②穩(wěn)定性趨勢判定的要求和試驗的目的來設(shè)置;

如長期試驗中，總的考察時間應(yīng)含蓋所預(yù)期的有效期;對于某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，可考慮適當(dāng)增加取樣時間點;4.考察時間點的設(shè)置①一般需要設(shè)置多個時68對于微生物學(xué)指標(biāo)（無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度），可在起始點、終點考察。對于微生物學(xué)指標(biāo)（無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度），可在695.對分析方法的要求

應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，具有一定的專屬性、準(zhǔn)確性、精密度、靈敏度等。方法的確定和方法驗證內(nèi)容應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究工作進行。在穩(wěn)定性試驗中,應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查,應(yīng)對方法進行驗證。5.對分析方法的要求應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，具有一定的專屬706.“顯著變化”的概念

原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括:①性狀,如顏色、熔點、溶解度、比旋度超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,晶型、水分等變化超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;②含量測定超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;③有關(guān)物質(zhì),如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體的變化超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;④結(jié)晶水發(fā)生變化;

6.“顯著變化”的概念原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括:71

制劑的“顯著變化”應(yīng)包括:

①含量測定中發(fā)生5%的變化;或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)檢測過程的效價指標(biāo);②藥品的任何一個降解產(chǎn)物超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;③性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)快、硬度、每撳給藥劑量等)超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;④pH值超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;⑤溶出度或釋放度超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;制劑的“顯著變化”應(yīng)包括:72

對包裝在半通透性容器內(nèi)的藥品：

在經(jīng)過30℃（±2℃）/40%（±5%）RH條件下平衡放置3個月后，與其初始值發(fā)生5%的水分減失被認(rèn)為是“顯著變化”。對包裝在半通透性容器內(nèi)的藥品：737.需重新配制使用藥品的

穩(wěn)定性要求

對注射用粉針劑、溶液片劑等應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。

方法：在實際使用條件下的時間周期內(nèi)，采用溶解或者稀釋后的制劑產(chǎn)品進行質(zhì)量評價，在試驗起始點、中間時間點和結(jié)束時間點分別檢測評價指標(biāo)。7.需重新配制使用藥品的

穩(wěn)定性要求對注射用粉針劑、74如某凍干粉針，需要在葡萄糖注射液和氯化鈉注射液中稀釋以后使用:考察時間:6－8小時，取樣時間點可設(shè)置為:0、0.5、1、2、4、6、8小時，考察指標(biāo)可選擇:性狀、顏色、pH、有關(guān)物質(zhì)、5－羥甲基糠醛、含量等。

如某凍干粉針，需要在葡萄糖注射液和氯化鈉注射液75應(yīng)考察臨床擬配伍使用的溶液考察時間應(yīng)涵蓋預(yù)定的臨床使用時間相關(guān)信息寫入說明書考察指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品的特點相適應(yīng)配伍穩(wěn)定性試驗需關(guān)注的問題

應(yīng)考察臨床擬配伍使用的溶液配伍穩(wěn)定性試驗需關(guān)注的問題768.多劑量包裝產(chǎn)品拆封后的

穩(wěn)定性考察：

對于多劑量產(chǎn)品(滴眼劑、滴鼻劑、溶液片等)的使用，拆封后產(chǎn)品暴露于外界環(huán)境因素，可能變得不穩(wěn)定，容易使微生物超標(biāo)，產(chǎn)生降解產(chǎn)物等；為保證產(chǎn)品的安全、有效，應(yīng)進一步進行穩(wěn)定性研究，將研究的結(jié)果寫入使用說明書。8.多劑量包裝產(chǎn)品拆封后的

穩(wěn)定性考察：

77考察的樣品：選擇1-3批中試的樣品，其中有一批應(yīng)臨近效期末；如果是多規(guī)格、多包裝產(chǎn)品，應(yīng)選擇最容易產(chǎn)生變化的規(guī)格和包裝樣品進行試驗。

模擬臨床使用方法和環(huán)境，考察多次拆封后的穩(wěn)定性。考察項目應(yīng)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)一致，包括樣品的物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)。

考察時間應(yīng)足夠長。

考察的樣品：選擇1-3批中試的樣品，其中有一批應(yīng)臨78注意:一般無菌制劑打開后必須馬上使用,用不完的產(chǎn)品需在2～8℃下保存;帶防腐劑的多劑量包裝產(chǎn)品,一般打開后使用期不能超過28天。注意:799.對包裝材料/容器的研究

基本要求：

1)包裝材料/容器對產(chǎn)品起到保護作用;2)包裝材料/容器和藥品之間不得發(fā)生相互作用;3)包裝材料/容器在擬定的給藥途經(jīng)下是安全的。

9.對包裝材料/容器的研究基本要求：80研究思路

1)不同給藥途經(jīng)：對于注射給藥制劑、眼用制劑以及吸入制劑---重點在微生物限度要求。

研究思路1)不同給藥途經(jīng)：81

2)不同劑型、不同物理狀態(tài)：對于液體制劑或半固體制劑，尤其是含有有機溶劑的制劑，產(chǎn)品和包材發(fā)生相互作用的可能性比較大，需考慮進行相關(guān)作用研究---

遷移試驗吸附試驗

2)不同劑型、不同物理狀態(tài)：82

3)包裝材料/容器具有其他特定功能：如產(chǎn)品包裝材料/容器具有防止兒童打開的特性;具有定量給藥的特性（如氣霧劑、吸入劑中的閥門系統(tǒng));對此需進行相關(guān)驗證。

3)包裝材料/容器具有其他特定功能：834)需考慮包材/容器對工藝條件的適用性:如:某大輸液原采用玻璃瓶裝，現(xiàn)修訂為共擠輸液袋裝，需考慮驗證共擠輸液袋對滅菌條件的耐受性，需考察熱壓滅菌條件下，藥液和包裝材料之間是否會發(fā)生相互作用。4)需考慮包材/容器對工藝條件的適用性:84

(五)穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價

系統(tǒng)的分析和評價，整體評判產(chǎn)品穩(wěn)定性;確定藥品保存條件、包裝材料/容器、有效期。(五)穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價

系統(tǒng)的分析和評價，整體評851.保存條件的確定新藥需要綜合三種穩(wěn)定性試驗的結(jié)果加以分析;考慮到藥物在流通過程中可能遇到的情況;貯存條件應(yīng)該按照規(guī)范的術(shù)語加以描述;仿制藥保存條件可參考已上市同品種貯存條件。1.保存條件的確定86

中國藥典凡例中對常用的

8個貯存條件的規(guī)定

遮光（不透光容器）

密閉（防止塵土和異物進入）

密封（防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)、異物進入）

熔封或嚴(yán)封（防止空氣和水份進并防止污染）

陰涼處（不超過20℃）

涼暗處（避光，不超過20℃）

冷處（2-10℃）

常溫（10-30℃）

中國藥典凡例中對常用的

8個貯存條件87制劑通則對各類制劑的貯存規(guī)定制劑通則對各類制劑的貯存規(guī)定88保存條件的確定穩(wěn)定性研究的條件確定的儲存條件附加說明25℃/60%RH（長期）；30℃/60%RH或30℃/65%RH（長期）30℃以下室溫保存避免低溫或冷凍25℃/60%RH（長期）25℃以下室溫保存避免低溫或冷凍5±3℃（長期）2-8℃冰箱保存或2-8℃條件下運輸避免凍存0℃以下（長期）冷凍保存和運輸

保存條件的確定穩(wěn)定性研究的條件確定的儲存條件892.包裝材料/容器的確定一般先根據(jù)影響因素試驗結(jié)果，初步確定;經(jīng)過加速試驗和長期試驗，進一步驗證;所使用的包裝材料和容器應(yīng)取得藥包材注冊證。2.包裝材料/容器的確定903.有效期確定①新藥一般根據(jù)長期留樣試驗的結(jié)果來確定。

應(yīng)提供三批樣品的6個月加速試驗和至少12個月長期試驗結(jié)果。3.有效期確定91

②仿制藥

一般要求提供3批樣品各6個月的加速試驗和6個月的長期試驗結(jié)果。

如主成分的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，有效期可參照已上市同品種的有效期制訂，但一般不超過二年;如果不穩(wěn)定，則需要提供原料藥穩(wěn)定性的綜述資料或者與已上市同品種進行的穩(wěn)定性對比研究資料,有效期需根據(jù)上述穩(wěn)定性研究結(jié)果綜合確定。②仿制藥92（六）常見問題分析1、申報生產(chǎn)時穩(wěn)定性研究用樣品批量規(guī)模過小。

2、考察項目設(shè)置不合理

由于穩(wěn)定性研究需要較長的時間，為避免時間上的浪費，在試驗之初就應(yīng)仔細(xì)設(shè)計考察項目。重點---需提供有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果。

如:頭孢類抗生素注射液考察項目應(yīng)包括性狀、pH、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、可見異物、聚合物、水分、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素和含量等指標(biāo)，以分析藥品穩(wěn)定。

（六）常見問題分析933、試驗的包材選擇不合理

加速試驗和長期試驗應(yīng)采用模擬上市的包裝材料進行，即穩(wěn)定性研究樣品的包裝應(yīng)和預(yù)計上市產(chǎn)品采用的包裝一致。4、分析方法不合適

穩(wěn)定性研究中采用的方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法不一致。

需提供方法學(xué)研究資料。穩(wěn)定性研究20110320上海課件945、穩(wěn)定性研究結(jié)果描述模糊及未提供圖譜穩(wěn)定性結(jié)果不能采用“符合規(guī)定”、“小于X％”等表示，要有具體的數(shù)據(jù)。圖譜要清晰，標(biāo)記要清楚。6、進口藥申請注冊時穩(wěn)定性研究資料中的問題:--申報資料未按中國的申報要求進行整理，圖表沒有翻譯，資料凌亂，不提供圖譜，未提供需要的配伍試驗，開封后可以使用的穩(wěn)定性研究資料;---國外上市產(chǎn)品是多個規(guī)格，多種包裝，而在中國申請注冊只是其中1-2個規(guī)格，一種包裝，應(yīng)將需要的內(nèi)容單獨進行整理;穩(wěn)定性研究20110320上海課件95實例1.前列地爾

前列地爾對熱敏感，需要冷藏保存，但本品穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示在各種試驗條件下，包括影響因素10天、加速試驗6個月等，有關(guān)物質(zhì)、含量等考察指標(biāo)均沒有明顯變化，試驗結(jié)果與前列地爾的化學(xué)穩(wěn)定性不符。同時，質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗證圖譜的采集時間為2006年10月，但穩(wěn)定性研究中有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜采集時間為2005年7月至2006年8月，即穩(wěn)定性研究時間早于有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗證研究時間，時間順序不合常理。實例1.前列地爾96實例2.注射用xxxx

穩(wěn)定性試驗考察指標(biāo)不全面,缺少有關(guān)物質(zhì)檢測數(shù)據(jù),缺少無菌和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查結(jié)果。實例2.注射用xxxx97實例3.氧氟沙星滴眼液：

質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究未提供相關(guān)色譜圖，無法為試驗結(jié)果提供支持，產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性無法評價。實例3.氧氟沙星滴眼液：98實例4.門冬氨酸洛美沙星葡萄糖注射液本品采用直立式聚丙烯輸液袋和多層共擠輸液袋兩種包裝，均為半通透性包裝材料，根據(jù)《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，加速試驗及長期試驗應(yīng)在低濕條件下（25%RH)進行，而本品穩(wěn)定性研究所采用的濕度條件不符合要求。且沒有考察低濕條件下藥品溶液的滲出情況對藥物濃度所產(chǎn)生的影響等。實例4.門冬氨酸洛美沙星葡萄糖注射液99實例5.阿德福韋酯

本品存在轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象,但在穩(wěn)定性考察中沒有進行“晶型”檢查。要求重新進行影響因素試驗,并對長期留樣樣品進行對比研究,重點考察晶型的穩(wěn)定性。實例5.阿德福韋酯100謝謝！

Email:msmayli@126.com謝謝！

Email:msmayli@126.co101化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究

的技術(shù)要求及案例分析---李眉化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究

的技術(shù)要求及案例分析102

藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑在其全部儲藏及使用期間,其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性在規(guī)定限度范圍內(nèi)所能保持的程度。

穩(wěn)定性是藥物的基本屬性。

103主要內(nèi)容

(一)穩(wěn)定性研究目的及意義;(二)穩(wěn)定性研究的基本內(nèi)容和特點;(三)穩(wěn)定性研究的內(nèi)在規(guī)律;(四)穩(wěn)定性研究須關(guān)注的幾個問題;(五)穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價;(六)常見問題分析

主要內(nèi)容(一)穩(wěn)定性研究目的及意義;104(一)穩(wěn)定性研究目的及意義

通過對藥品在不同條件（如溫度、濕度、光線、氧化等）下主要質(zhì)量指標(biāo)隨時間變化的規(guī)律進行的科學(xué)研究，為藥品的包裝形式、保存條件的確定和有效期的建立提供依據(jù)。藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥品的穩(wěn)定性是確保臨床療效和安全性的重要指標(biāo)。(一)穩(wěn)定性研究目的及意義105制備工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥品制備工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥品106(二)穩(wěn)定性研究的基本內(nèi)容

和特點

穩(wěn)定性研究通過一系列的試驗，從不同層面、不同角度系統(tǒng)、全面考察藥品的穩(wěn)定性。影響因素試驗加速試驗長期留樣試驗

(二)穩(wěn)定性研究的基本內(nèi)容

和特點穩(wěn)定性研究通過一系107三種試驗的比較

時間條件目的影響因素10天最為劇烈初步確定包裝容器和材料，估測加速與長期留樣應(yīng)采用的溫度和濕度。加速試驗6個月較為劇烈初步評估正常條件下放置更長時間的穩(wěn)定性。長期試驗時間最長，貫穿研究工作的始終模擬上市產(chǎn)品的儲存條件是確定有效期、儲存條件和包裝材料的最終依據(jù)。三種試驗的比較時間條件目的影響因素11081.影響因素試驗

新藥:原料藥和制劑均應(yīng)進行該項試驗，制劑的穩(wěn)定性試驗可以在處方篩選和工藝設(shè)計過程中進行;

仿制藥:鼓勵研發(fā)企業(yè)進行制劑的影響因素考察;

1.影響因素試驗新藥:109(1)影響因素試驗的作用

a.了解藥物固有的穩(wěn)定性

原料藥---了解和獲悉原料藥對于光、熱、濕的穩(wěn)定性信息制劑---了解原料藥作成制劑后的穩(wěn)定性

(1)影響因素試驗的作用a.了解藥物固有的穩(wěn)定110

b.為處方工藝的篩選提供依據(jù)，驗證處方組成的合理性，生產(chǎn)工藝的可行性和穩(wěn)定性c.選擇合理的包裝材料和容器，確定初步的貯藏條件b.為處方工藝的篩選提供依據(jù)，驗證處方組成的合理111d.為加速試驗和長期試驗條件的確定提供依據(jù)

e.了解藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為分析方法的選擇提供依據(jù)

d.為加速試驗和長期試驗條件的確定提供依據(jù)112穩(wěn)定性研究20110320上海課件113穩(wěn)定性研究20110320上海課件114穩(wěn)定性研究20110320上海課件115雜質(zhì)鑒定分子式:C34H38N4O6S2

推測是堿降解產(chǎn)物進一步氧化的產(chǎn)物

提示:處方工藝、包裝材料、貯存條件等有待改進雜質(zhì)鑒定分子式:C34H38N4O6S2116實例.XXXX注射液光照條件下,穩(wěn)定性差,有關(guān)物質(zhì)明顯增加表明---處方不合理需要增加穩(wěn)定性的輔料如:EDTA鈣鈉絡(luò)合劑

亞硫酸鈉還原劑等實例.XXXX注射液光照條件下,穩(wěn)定性差,有關(guān)物質(zhì)明顯117

(2)試驗的一般要求

典型的影響因素試驗:

光照

高溫

高濕

其它：凍融試驗、低溫試驗、氧化、pH影響等。

(2)試驗的一般要求

典型的影響因素118

原料藥:將一批供試品置適宜的開口容器中(量瓶或培養(yǎng)皿),攤成≤5mm厚的薄層,疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層,進行試驗。

原料藥:119制劑:---化學(xué)藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則:對于口服固體制劑產(chǎn)品,一般采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位,分散為單層置適宜的條件下進行。---2010版中國藥典二部附錄:將供試品,如片劑、膠囊劑、注射劑(注射用無菌粉末如為西林瓶裝,不能打開瓶蓋,以保持嚴(yán)封的完整性),除去外包裝,置適宜的開口容器中進行。制劑:120

光照試驗

供試品放在裝有日光燈的光照箱內(nèi),于照度4500lux±500lux下放置10天，于第5天和第10天取樣。

ICHQ1B規(guī)定樣品總照度不低于1.2*106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m2。

光照試驗

供試品放在裝有日光121

高溫試驗

60℃下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測評價指標(biāo)。

若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40℃下同法進行試驗。

若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。

ICH規(guī)定的試驗溫度為:高于加速試驗溫度10℃，如50℃、60℃進行。

高溫試驗

60122

高濕試驗

在25℃、90％±5％RH下放置10天，于第5天和第10天取樣，指標(biāo)可包括吸濕增重項。

若吸濕增重5%以上，則在25℃、75±5%以下，同法進行試驗;若吸濕增重5%以下,且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。

ICH規(guī)定的試驗濕度為:高于加速試驗75%RH的濕度進行。

高濕試驗

在25℃、90123

熱循環(huán)（凍融）試驗對于一些特殊的藥品，如溫度變化可能引起的物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品，還需要通過熱循環(huán)試驗來驗證其運輸或使用過程中的穩(wěn)定性。如：凝膠劑、霜劑、軟膏劑、栓劑、難溶性藥物的注射劑等。熱循環(huán)（凍融）試驗124美FDA關(guān)于“穩(wěn)定性指導(dǎo)原則

草案”（1998年6月發(fā)表）

對于易發(fā)生物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品需通過熱循環(huán)實驗來驗證其運輸或使用過程中的穩(wěn)定性。作為影響因素實驗的一部分，應(yīng)模擬藥品在運輸與使用過程中可能碰到的溫度條件下，循環(huán)考察上市包裝的藥品的穩(wěn)定性。美FDA關(guān)于“穩(wěn)定性指導(dǎo)原則

草案”（1998年6月發(fā)表）125

具體方法如下：a.對于溫度變化范圍在冰點以上的藥品，熱循環(huán)實驗應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在2～8℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天。b.對于可能暴露于冰點以下的藥品，熱循環(huán)實驗應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在-10～-20℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天。

具體方法如下：126

c.對于吸入氣霧劑，推薦的熱循環(huán)實驗包括一天內(nèi)進行三到四次六小時的循環(huán)，溫度在冰點以下和40℃（75～85%RH）之間，該實驗需持續(xù)考察六周。d.對于冷凍保存的藥品，應(yīng)考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時的穩(wěn)定性，除非說明書中明確禁止如此操作。c.對于吸入氣霧劑，推薦的熱循環(huán)實驗包括一天內(nèi)進行127

注意:

關(guān)于低溫和凍融試驗兩者之間的關(guān)系-----

如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以上，一般進行低溫試驗；如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以下，一般進行凍融試驗。

注意:1282.加速試驗

超常條件－介于影響因素試驗和長期試驗條件之間通過加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來考察藥品穩(wěn)定性

新藥申請以及已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的申請，均需進行該項試驗。2.加速試驗超常條件－介于影響因素試驗和長期129(1)試驗的目的

a.

通過加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度，考察藥品的穩(wěn)定性，為包裝、配送及貯存提供必要的資料。

b.初步估測短時期內(nèi)超過正常貯存條件（如運輸中可能出現(xiàn)的持續(xù)幾天的高溫）時對樣品穩(wěn)定性的影響。

C.加速試驗結(jié)果可以作為長期穩(wěn)定試驗的補充，估算在非加速條件下更長時間內(nèi)的化學(xué)變化，為初步確定產(chǎn)品的有效期提供依據(jù)。

(1)試驗的目的

a.通過加快市售包裝中藥品的化130(2)試驗的一般要求

試驗條件的確定----根據(jù)影響因素試驗、產(chǎn)品的穩(wěn)定性特點確定

模擬市售包裝三批樣品，比長期放置溫度至少高15℃的條件下進行。一般可選擇40℃±2℃、75％±5％RH條件下，進行6個月試驗，在試驗期間第1、2、3、6個月末取樣。

(2)試驗的一般要求試驗條件的確定--131

對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑(如:溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑等)----可不要求相對濕度;對采用半通透性容器包裝的制劑(如:低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等)-----應(yīng)在40℃±2℃、25％±5％RH條件下進行;

對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑(132

乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等----直接采用:30℃±2℃、65％±5％RH條件下進行;乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑133

對熱敏感藥物制劑,預(yù)計只能在冰箱(4～8℃)內(nèi)保持所有----可在25℃±2℃、60％±10％RH條件下同法進行。對熱敏感藥物制劑,預(yù)計只能在冰箱(4～8℃134

試驗期間，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化時，應(yīng)改變條件重新進行。40℃/75%RH→30℃/65%RH試驗期間，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變1353.長期試驗

新藥申請以及已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的申請，均需進行該項試驗。

3.長期試驗136(1)試驗的目的

主要考察原料藥或制劑在市售包裝條件下,在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性,更直接地反映藥品穩(wěn)定性特征。

(1)試驗的目的主要考察原料藥或制劑在137(2)試驗的一般要求

模擬市售包裝的三批樣品在25℃±2℃、60％±10％RH條件下放置12個月,或在30℃±2℃、65％±10％RH條件下放置12個月。取樣一般為第一年每3個月末一次，第二年分別于18個月、24個月、36個月取樣。

對熱敏感的藥品，長期試驗可在6℃±2℃條件下放置12個月,按上述時間要求進行檢測。(2)試驗的一般要求模擬市售包138

對于申請臨床研究的新藥和已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊申請，長期試驗應(yīng)進行至少6個月。

對于申請生產(chǎn)研究的新藥，應(yīng)提供足夠長時間的長期試驗資料。

對于申請臨床研究的新藥和已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種139ICH/WHO關(guān)于長期試驗和加速試驗條件的新規(guī)定（2003年2月）

ICH規(guī)定不同的氣候帶，不同的長期試驗條件:

氣候帶Ⅰ：溫帶的21℃45%RH

氣候帶Ⅱ：高濕的亞熱帶25℃60%RH

氣候帶Ⅲ：干熱的30℃35%RH

氣候帶Ⅳ：濕熱的30℃70%RHICH/WHO關(guān)于長期試驗和加速試驗條件的新規(guī)定（2003年140

溫帶:英國、北歐、加拿大、俄羅斯；

亞熱帶:美國、日本、西歐（葡萄牙-希臘）；

干熱帶:伊朗、伊拉克、蘇丹；

濕熱帶:巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。溫帶:英國、北歐、加拿大、俄羅斯；141

2004年7月，ICH發(fā)布Q1F---

以調(diào)整后的氣候帶Ⅳ的儲藏條件作為長期穩(wěn)定性試驗的測定條件：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH

2004年7月，ICH發(fā)布Q1F---142對我國氣候帶和穩(wěn)定性試驗條件

的思考

①我國氣候情況較為復(fù)雜，不能單純認(rèn)為屬于氣候帶Ⅱ；②盡可能綜合考慮到上市產(chǎn)品所處的不同環(huán)境，以保證在某些條件下，如高濕高熱、干燥地區(qū)、寒冷地區(qū)的產(chǎn)品穩(wěn)定性。對我國氣候帶和穩(wěn)定性試驗條件

的思考143

進口中國的樣品，建議按照ICH新的指導(dǎo)原則，進行30℃（±2℃）/65%（±5%）RH條件的長期留樣穩(wěn)定性研究。

進口中國的樣品，建議按照ICH新的指導(dǎo)原則144(三)穩(wěn)定性研究的內(nèi)在規(guī)律

1.具有整體性和系統(tǒng)性a、與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目和限度確立的關(guān)系所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗證的方法,并為質(zhì)控方法和限度的確定提供依據(jù)b、與制劑處方工藝的關(guān)系如果穩(wěn)定性研究結(jié)果表明產(chǎn)品不夠穩(wěn)定，則應(yīng)注意分析處方工藝是否合理。c、穩(wěn)定性研究結(jié)果可直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性(三)穩(wěn)定性研究的內(nèi)在規(guī)律1.具有整體145

中國的要求：藥品上市二報二批。申請臨床階段：穩(wěn)定性結(jié)果應(yīng)能保證臨床用樣品的穩(wěn)定申請生產(chǎn)階段：提交的穩(wěn)定性資料應(yīng)能保證產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定，確定儲存條件和有效期。上市后：繼續(xù)進行大生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性研究，確定最終的有效期。在不同的階段，穩(wěn)定性要求的內(nèi)容不同。2.具有階段性中國的要求：藥品上市二報二批。146（四）穩(wěn)定性研究須關(guān)注的

幾個問題（四）穩(wěn)定性研究須關(guān)注的

幾個問題1471.對樣品的要求①規(guī)模

穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)為一定規(guī)模的產(chǎn)品.

②生產(chǎn)工藝、設(shè)備

樣品應(yīng)與大生產(chǎn)所用工藝、設(shè)備、流程一致.

③批次

影響因素試驗采用1

批樣品進行;

加速試驗和長期試驗采用3批樣品進行.

1.對樣品的要求①規(guī)模148ICH關(guān)于原料藥及其制劑的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（Q1A）最新修訂稿

原料藥:所考察的三批樣品至少應(yīng)為中試規(guī)模，其合成路線應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致，生產(chǎn)流程應(yīng)仿照工業(yè)化生產(chǎn)的流程，其質(zhì)量應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。制劑:所考察的三批樣品中有兩批應(yīng)為中試規(guī)模，另一批的批量在合理的情況下可適當(dāng)減小。該三批樣品應(yīng)盡量采用不同批次的原料藥生產(chǎn)。ICH關(guān)于原料藥及其制劑的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（Q1A）最新修訂稿149

中國藥典2010年版----規(guī)模:

原料藥:供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量,原料合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。制劑:供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品,其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如:片劑、膠囊劑每批放大試驗的規(guī)模,至少應(yīng)為10000片(粒)。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等,每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量,根據(jù)情況另定。

150特別關(guān)注:由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,故要求在獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)后,從放大試驗轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時,對最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。特別關(guān)注:由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,1512.考察項目的設(shè)置①檢測項目的齊全性

物理穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性微生物學(xué)穩(wěn)定性

2.考察項目的設(shè)置①檢測項目的齊全性152物理穩(wěn)定性是指在規(guī)定條件下的有效期內(nèi),該藥物的原有物理性質(zhì)(包括外觀、性狀、均勻性、溶出性、懸浮性等諸多物理特性)保持不變。物理穩(wěn)定性153影響物理穩(wěn)定性的有關(guān)因素

（1）引濕增重所致性狀的變化；（2）相變導(dǎo)致的呈色變化；

----原料藥晶型的變化----制劑中晶型的變化----制劑中其他相變

（3）溶解性變化；（4）熔點變化；（5）分散性變化；

----包合物的包封率變化----懸浮性變化----聚合的影響

影響物理穩(wěn)定性的有關(guān)因素（1）引濕增重所致性狀的變化154化學(xué)穩(wěn)定性指在規(guī)定條件下的整個有效期內(nèi)，該藥物的每一個活性成分均能保持其化學(xué)完整性與規(guī)定限度的標(biāo)示活性程度。化學(xué)穩(wěn)定性155影響化學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素

（1）溶液的pH；

----對水解反應(yīng)的影響----對氧化反應(yīng)的影響

（2）廣義酸堿對水解反應(yīng)的催化；（3）金屬離子對氧化反應(yīng)的影響；影響化學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素（1）溶液的pH；156微生物學(xué)穩(wěn)定性指在規(guī)定條件下的全部有效期內(nèi)，該藥物按照規(guī)定的無菌或微生物生長程度的狀態(tài)能被保持的程度。微生物學(xué)穩(wěn)定性157影響微生物學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素（1）微生物污染和繁殖可導(dǎo)致藥品質(zhì)量變化；

----物理性狀的破壞：顏色、嗅味、澄明度、粘稠度、均勻度等；----有效成分的破壞；----產(chǎn)生微粒物質(zhì)；（2）制劑處方組成與性質(zhì)是微生物污染的內(nèi)在原因；

----制劑處方組成中很多成分是微生物的營養(yǎng)源；----制劑本身的pH可適合微生物生長；影響微生物學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素（1）微生物污染和繁殖可導(dǎo)158

酸堿度對大多數(shù)微生物生長的影響酸性條件（pH)堿性條件（pH)微生物生長情況6-74-63-42-3﹤1.57-99-1010-11﹥12生長最繁茂生長良好略受抑制，尚能生長生長受嚴(yán)重抑制不能生長酸堿度對大多數(shù)微生物生長的影響酸性條件堿性條159

一些微生物的pH耐受范圍微生物類別pH耐受范圍酵母菌霉菌乳酸桿菌假單孢菌束大腸菌類腸球菌屬1.5-8.51.5-11.03.0-6.53.0-11.03.0-10.04.8-11.0一些微生物的pH耐受范圍微生物類別pH160藥物穩(wěn)定性重點考察項目

原料藥：性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及根據(jù)藥品性質(zhì)選頂?shù)目疾祉椖俊Ｆ瑒盒誀睢⒑俊⒂嘘P(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。膠囊劑：外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射劑：外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。藥物穩(wěn)定性重點考察項目原料藥：性狀、熔點、含量、有關(guān)161栓劑：性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)（乳膏還應(yīng)檢查有無分層現(xiàn)象）。眼膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。眼用制劑：如為溶液，應(yīng)考察性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)。如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性。洗眼劑還應(yīng)考察無菌度，眼丸制劑應(yīng)考察粒度與無菌度丸劑：性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)、溶散時限。栓劑：性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。162糖漿劑：性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值。口服溶液劑：性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑：性狀、分層現(xiàn)象、含量、有關(guān)物質(zhì)口服混懸劑：性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性。散劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度糖漿劑：性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、p163吸入氣（粉）霧劑：容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳（吸）主藥含量、有效部位藥物沉積量。顆粒劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度。透皮貼劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力。搽劑、洗劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。吸入氣（粉）霧劑：容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳164注射劑---應(yīng)增加無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素滴眼劑、口服溶液劑等多劑量制劑---注意考察多次使用后的微生物學(xué)指標(biāo)注意:注射劑---應(yīng)增加無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素注意:165②檢測項目的特異性應(yīng)根據(jù)原料藥的結(jié)構(gòu)和制劑的特性設(shè)定必要的檢測項目。如：

例1.手性藥物：應(yīng)考察其立體構(gòu)型的變化；例2.分子中存在易水解的酯基:應(yīng)考察該藥物在不同酸堿條件下的穩(wěn)定性；例3.水合物:應(yīng)增加水分檢查，以確定結(jié)晶水的穩(wěn)定性；例4.脂質(zhì)體制劑：應(yīng)檢查主藥的泄漏率與粒徑的變化；例5.雙層緩釋片－晝夜溫差變化對雙層片不同片層膨脹系數(shù)的影響

②檢測項目的特異性1663.放置條件的選擇①放置條件應(yīng)充分考慮到日后產(chǎn)品貯藏、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素;②考察放置條件應(yīng)考慮劑型、包材等多種因素;3.放置條件的選擇①放置條件應(yīng)充分考慮到日后產(chǎn)167塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液、塑料軟袋（多層非PVC共擠袋）裝注射液等。此類產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗應(yīng)在較低的相對濕度條件下進行，以驗證是否存在水分/溶劑的丟失。加速試驗：40℃±2℃、RH20%±5%長期試驗：25℃±2℃、RH40%±10%或30℃±2℃、RH35%±5%采用半通透性容器的制劑塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液、塑料軟袋（多層非PVC共擠袋）裝注射1684.考察時間點的設(shè)置

①一般需要設(shè)置多個時間點考察樣品質(zhì)量;②穩(wěn)定性趨勢判定的要求和試驗的目的來設(shè)置;

如長期試驗中，總的考察時間應(yīng)含蓋所預(yù)期的有效期;對于某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，可考慮適當(dāng)增加取樣時間點;4.考察時間點的設(shè)置①一般需要設(shè)置多個時169對于微生物學(xué)指標(biāo)（無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度），可在起始點、終點考察。對于微生物學(xué)指標(biāo)（無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度），可在1705.對分析方法的要求

應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，具有一定的專屬性、準(zhǔn)確性、精密度、靈敏度等。方法的確定和方法驗證內(nèi)容應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究工作進行。在穩(wěn)定性試驗中,應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查,應(yīng)對方法進行驗證。5.對分析方法的要求應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，具有一定的專屬1716.“顯著變化”的概念

原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括:①性狀,如顏色、熔點、溶解度、比旋度超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,晶型、水分等變化超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;②含量測定超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;③有關(guān)物質(zhì),如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體的變化超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;④結(jié)晶水發(fā)生變化;

6.“顯著變化”的概念原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括:172

制劑的“顯著變化”應(yīng)包括:

①含量測定中發(fā)生5%的變化;或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)檢測過程的效價指標(biāo);②藥品的任何一個降解產(chǎn)物超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;③性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)快、硬度、每撳給藥劑量等)超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;④pH值超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;⑤溶出度或釋放度超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;制劑的“顯著變化”應(yīng)包括:173

對包裝在半通透性容器內(nèi)的藥品：

在經(jīng)過30℃（±2℃）/40%（±5%）RH條件下平衡放置3個月后，與其初始值發(fā)生5%的水分減失被認(rèn)為是“顯著變化”。對包裝在半通透性容器內(nèi)的藥品：1747.需重新配制使用藥品的

穩(wěn)定性要求

對注射用粉針劑、溶液片劑等應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。

方法：在實際使用條件下的時間周期內(nèi)，采用溶解或者稀釋后的制劑產(chǎn)品進行質(zhì)量評價，在試驗起始點、中間時間點和結(jié)束時間點分別檢測評價指標(biāo)。7.需重新配制使用藥品的

穩(wěn)定性要求對注射用粉針劑、175如某凍干粉針，需要在葡萄糖注射液和氯化鈉注射液中稀釋以后使用:考察時間:6－8小時，取樣時間點可設(shè)置為:0、0.5、1、2、4、6、8小時，考察指標(biāo)可選擇:性狀、顏色、pH、有關(guān)物質(zhì)、5－羥甲基糠醛、含量等。

如某凍干粉針，需要在葡萄糖注射液和氯化鈉注射液176應(yīng)考察臨床擬配伍使用的溶液考察時間應(yīng)涵蓋預(yù)定的臨床使用時間相關(guān)信息寫入說明書考察指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品的特點相適應(yīng)配伍穩(wěn)定性試驗需關(guān)注的問題

應(yīng)考察臨床擬配伍使用的溶液配伍穩(wěn)定性試驗需關(guān)注的問題1778.多劑量包裝產(chǎn)品拆封后的

穩(wěn)定性考察：

對于多劑量產(chǎn)品(滴眼劑、滴鼻劑、溶液片等)的使用，拆封后產(chǎn)品暴露于外界環(huán)境因素，可能變得不穩(wěn)定，容易使微生物超標(biāo)，產(chǎn)生降解產(chǎn)物等；為保證產(chǎn)品的安全、有效，應(yīng)進一步進行穩(wěn)定性研究，將研究的結(jié)果寫入使用說明書。8.多劑量包裝產(chǎn)品拆封后的

穩(wěn)定性考察：

178考察的樣品：選擇1-3批中試的樣品，其中有一批應(yīng)臨近效期末；如果是多規(guī)格、多包裝產(chǎn)品，應(yīng)選擇最容易產(chǎn)生變化的規(guī)格和包裝樣品進行試驗。

模擬臨床使用方法和環(huán)境，考察多次拆封后的穩(wěn)定性。考察項目應(yīng)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)一致，包括樣品的物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)。

考察時間應(yīng)足夠長。

考察的樣品：選擇1-3批中試的樣品，其中有一批應(yīng)臨179注意:一般無菌制劑打開后必須馬上使用,用不完的產(chǎn)品需在2～8℃下保存;帶防腐劑的多劑量包裝產(chǎn)品,一般打開后使用期不能超過28天。注意:1809.對包裝材料/容器的研究

基本要求：

1)包裝材料/容器對產(chǎn)品起到保護作用;2)