腦保護(hù)及腦復(fù)蘇的進(jìn)展

腦保護(hù)與腦復(fù)蘇

臨床許多原因可引起腦缺氧和/或缺血,腦保護(hù)和腦復(fù)蘇一直是麻醉醫(yī)生研究的重點(diǎn)對(duì)象,目前認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)鈣超載是誘發(fā)細(xì)胞死亡的原因。腦保護(hù):發(fā)生腦缺血前應(yīng)用藥物（包括麻醉藥）和措施（如低溫）預(yù)防缺血性腦損害的方法。腦復(fù)蘇:在發(fā)生心跳停止全腦缺血后采取藥物或措施來(lái)預(yù)防和治療的方法。腦缺血分類全腦缺血與缺氧：完全性，多見(jiàn)于心跳驟停、窒息、呼衰、機(jī)器故障。局灶性缺血：不完全性，多見(jiàn)于腦卒中、栓塞、動(dòng)脈瘤破裂。腦組織的生理特點(diǎn)高代謝，氧耗量大腦重量占體重2%、腦血流量占心輸出量的15%~20%耗氧量占全身20~25%、葡萄糖消耗占65%低儲(chǔ)備,對(duì)缺氧耐受性差血流中斷10~15秒，大腦缺氧而昏迷血流中斷20秒，自發(fā)和誘發(fā)電活動(dòng)停止，泵衰竭1~2分鐘后，大腦葡萄糖和糖原儲(chǔ)備耗盡4~5分，ATP耗竭——極限?!全腦缺血5~7分鐘，發(fā)生不可逆性損害腦缺血連鎖反應(yīng)腦能量產(chǎn)生的主要底物是糖，供氧充分時(shí)，有氧代謝每個(gè)糖分子產(chǎn)生38ATP缺氧時(shí)，無(wú)氧糖酵解，每個(gè)糖分子產(chǎn)生2ATP，不足以維持神經(jīng)元的能量需要而致內(nèi)穩(wěn)態(tài)衰竭

腦缺血ATPNa+-K+泵活性膜去極化

電壓依賴性Ca2+開(kāi)放、EAA釋放打開(kāi)NMDA通道、Ca2+從線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放

胞液Ca2+激活磷脂酸、膜磷脂水解FFA堆積、OFR、細(xì)胞膜與線粒體通透性

細(xì)胞死亡

NMDAAMPAKAmGluRGLUGluGLNGluGluGluGluCa2+Na+Lipases

Ca2+Na+Na+Na+ERIP3PLCKinasesEndonucleasesCa2+Na+3Na+Proteases原發(fā)性損傷(ischemiadamage)1、能量代謝障礙可利用的氧迅速消耗殆盡：6～7s電衰竭閾：PaO2≤4kPa(30mmHg)，神志喪失，腦電圖慢波轉(zhuǎn)為平線磷酸肌酐(PCr)和三磷酸腺苷(ATP)貯量耗盡：1min和2min，用于細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和生物合成耗能反應(yīng)完全停頓：5min繼發(fā)性損傷

(reperfusiondamage，re-oxygenationdamage)1、腦血流變異：>5min

—多灶性無(wú)再灌注相（或稱"散在性無(wú)再灌注現(xiàn)象"）—全腦多血相：循環(huán)恢復(fù)后10～15min,持續(xù)15～30min—遷延性全腦及多灶低灌注相：再灌注25～90min,持續(xù)>6h—轉(zhuǎn)歸相：CBF/CMRO2２、腦水腫：10~15h高峰,72h減輕,1w消失

—細(xì)胞毒性（cytotoxic）：再灌注期繼續(xù)加重—血管源性（vasogenic）：再灌注后對(duì)血腦屏障的損傷

1、EAA神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)滲透性損傷

通透性Na+、Cl-、水內(nèi)流↓細(xì)胞內(nèi)水腫

Ca2+依賴性損傷EAA→NMDA受體→Ca2+通道開(kāi)放Ca2+超載←Ca2+內(nèi)流↓細(xì)胞死亡 2、Ca2+超載學(xué)說(shuō)

來(lái)源

Ca2+內(nèi)流

ATP耗竭－鈣泵－鈉鉀泵

EAA－NMDA－鈣通道

Ca2+↑－膜去極化－鈣通道

Ca2+釋放

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

鈣結(jié)合蛋白作用

腦小動(dòng)脈痙攣

EAA釋放增加

激活磷脂酶(A2、C)－游離脂肪酸↑

激活蛋白激酶，破壞神經(jīng)元

3、氧自由基學(xué)說(shuō)來(lái)源

黃嘌呤,次黃嘌呤氧化

花生四烯酸

線粒體呼吸機(jī)制

兒茶酚胺作用等作用破壞脂質(zhì)細(xì)胞膜

破壞蛋白質(zhì)和酶

破壞核酸和染色體

4、其他損傷機(jī)制毛細(xì)血管內(nèi)皮損害細(xì)胞因子、粘附因子細(xì)胞凋亡低溫降低代謝、氧耗和延緩ATP耗竭氧離曲線左移，使酸中毒致右移減少到最小CMRO2降低，細(xì)胞水平的保護(hù)37C（100%）—27C（50%）—17C（8%）—12-15C（缺血1h，腦功能尚能恢復(fù)）降低乳酸生成和酸中毒,抑制氧自由基產(chǎn)生抑制白三烯生成,減輕腦水腫

膜磷脂分解—花生四烯酸—PGI2—LTs膜穩(wěn)定作用

抑制鉀外流、鈣通道抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（EAAs）釋放EAA介導(dǎo)神經(jīng)元極度興奮，組織壞死且有神經(jīng)毒性，包括Glu、ASP、DA等，分Na+內(nèi)流為特征的急性毒性腫脹和Ca2+內(nèi)流的遲發(fā)性壞死

Buto：缺血后DA和Glu升高500和7倍低溫后DA和Glu下降60-100%?延長(zhǎng)對(duì)完全性缺血耐受性，推遲腦損害降低機(jī)體反應(yīng)和代謝速度,不改變已產(chǎn)生的腦損害腦逆灌注技術(shù)：CPB、腦卒中血液稀釋：交聯(lián)分子血紅蛋白離子通道阻滯藥Ca2+通道阻滯藥：尼莫地平防止Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，在線粒體聚積改變脂肪酸代謝舒張血管，防止Bpl聚集、血粘度升高Na+通道阻滯藥：利多卡因膜穩(wěn)定作用，減少離子滲漏（鈉內(nèi)流、鉀外流），大劑量降低腦代謝率藥理學(xué)腦保護(hù)脂質(zhì)過(guò)氧化抑制劑脂溶性21-氨類固醇（U74006F）缺血前預(yù)先給藥有效，能透過(guò)BBB過(guò)氧化氫酶和SOD效果不確切，通透BBB（?）鐵螯合劑超氧陰離子經(jīng)Fe2+觸媒形成高毒性自由基VitEEAAs拮抗劑EAA受體NMDA的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥KetMK-801右嗎喃及苯環(huán)利定非NMDA拮抗劑：NBQX巴比妥類藥等降低CMRO2：類似低溫，只影響活躍的大腦代謝，顯著抑制低溫腦組織殘存的電活動(dòng)降低ICP：對(duì)過(guò)度通氣和甘露醇無(wú)效者減輕腦水腫非缺血區(qū)血管收縮，血液向缺血區(qū)分流減少鈣內(nèi)流、抑制自由基形成和潛在EAAs活性三、腦復(fù)蘇的措施腦復(fù)蘇：為了防治心臟停搏后缺氧性腦損傷所采取的措施重要性：腦復(fù)蘇是決定患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵腦復(fù)蘇

cerebralresuscitation適應(yīng)癥：估計(jì)心肺復(fù)蘇不夠及時(shí)（＞4分鐘）+腦缺氧損傷的體征如體溫升高，肌張力亢進(jìn)、痙攣、抽搐乃至驚厥目的：挽救病人生命，恢復(fù)病人生活自理能力并最大限度改善病人的智能，使病人重新獲得生活和工作能力

原則盡量縮短腦循環(huán)停止的絕對(duì)時(shí)間采取切實(shí)有效的治療措施，為腦復(fù)蘇創(chuàng)造良好的生理環(huán)境采取特異性腦復(fù)蘇措施，阻斷腦缺血再灌注損傷的進(jìn)程，促進(jìn)腦功能恢復(fù)心跳驟停的時(shí)間與復(fù)蘇

3s感頭暈10~20s昏厥或抽搐60s瞳孔散大、呼吸停止4~6min大腦細(xì)胞發(fā)生不可逆損害<4min復(fù)蘇50%救活4-6min10%救活>6min4%被救活10min以上存活率更低（一）一般治療１．維持腦灌注壓CPP=MAP-ICP２．嚴(yán)格呼吸管理適度過(guò)度通氣３．其他防治水、電解質(zhì)、酸堿以及滲透平衡失常鎮(zhèn)靜以及必要的肌松營(yíng)養(yǎng)支持等（二）特異性治療低溫脫水激素高壓氧其他低溫機(jī)制

降低腦代謝率抑制自由基的生成與釋放

抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放

減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載

抑制腦內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)

保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫等實(shí)施全身降溫(33℃～34℃)頭部重點(diǎn)降溫體表降溫血流降溫要求－盡早降溫:<5min－足夠降溫:快(3-6h)，理想要求－持久降溫:１周后仍無(wú)恢復(fù)，無(wú)需繼續(xù)降溫－自由復(fù)溫:四肢協(xié)調(diào)動(dòng)作和聽(tīng)覺(jué)恢復(fù)，復(fù)溫后1~2天再停用輔助降溫藥注意事項(xiàng)－注意綜合其他藥物治療－控制患者的寒顫或抽搐，必要時(shí)輔以冬眠合劑或肌松劑（二）特異性腦復(fù)蘇措施低溫脫水激素高壓氧其他脫水劑是降溫的重要輔助措施

減少細(xì)胞內(nèi)液和血管外液,滲透性利尿?yàn)橹鳎焖倮蛩帪檩o持續(xù)5-7天（１）甘露醇腦專一性脫水作用，增加血－腦和血－腦脊液滲透壓梯度，收縮腦血管每次0.5～1.0g／kg，３～４次／天與速尿合用增強(qiáng)降顱內(nèi)壓的效果，延長(zhǎng)作用時(shí)間（２）白蛋白每次10～20克，３～４次／天結(jié)合甘露醇應(yīng)用，有較好的效果（３）甘油氯化鈉溶液每次500ml，１～２次／天（４）速尿（二）特異性腦復(fù)蘇措施低溫脫水激素高壓氧其他作用機(jī)制穩(wěn)定血腦屏障穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)減少腦脊液形成清除自由基等常用的藥物：地塞米松抗腦水腫作用最強(qiáng)首劑10～20mg，以后每次5～10mg，３～４次／天，一般不超過(guò)４天腎上腺皮質(zhì)激素（二）特異性腦復(fù)蘇措施低溫脫水激素高壓氧其他高壓氧作用機(jī)制-增加血氧分壓和氧在腦組織的彌散-收縮腦血管、減少腦血流-增加椎動(dòng)脈血流-促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)-清除自由基注意事項(xiàng)停留時(shí)間:4~6h氧中毒:間斷、低氧濃度、低壓（二）特異性腦復(fù)蘇措施低溫脫水激素高壓氧其他改善血液流變學(xué)

血液稀釋、肝素應(yīng)用興奮性氨基酸拮抗劑MK-801、右甲嗎喃離子通道阻滯藥

Ca2+通道阻滯藥：尼莫地平和尼卡地平Na+通道阻滯藥：利多卡因K+通道阻滯藥：苯妥英鈉促進(jìn)代謝藥物ATP、CA、胞二磷膽堿、腦活素脂質(zhì)過(guò)氧化抑制劑SOD、鐵離子螯合劑、VitE其他三、腦復(fù)蘇的轉(zhuǎn)歸預(yù)后腦損害的程度同腦受損時(shí)間成正比腦受損時(shí)間的計(jì)算心跳停搏時(shí)間(無(wú)灌流期)+復(fù)蘇時(shí)間(低灌流期)+心跳停搏前及自主循環(huán)恢復(fù)后的缺血、缺氧(嚴(yán)重缺氧和低血壓)時(shí)間神經(jīng)功能的評(píng)定用Glasgow昏迷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)每日評(píng)估病人神經(jīng)功能恢復(fù)情況

Glasgow昏迷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)腦功能恢復(fù)的順序心跳→呼吸→對(duì)光反射→吞咽反射→角膜反射→咳嗽反射→疼痛反應(yīng)→頭轉(zhuǎn)動(dòng)→四肢活動(dòng)→聽(tīng)覺(jué)反應(yīng)→呼應(yīng)→共濟(jì)、視覺(jué)延髓—自主呼吸中腦—瞳孔對(duì)光反射大腦皮層—聽(tīng)覺(jué)呼應(yīng)反應(yīng)—清醒，最后共濟(jì)、視覺(jué)功能的恢復(fù)腦復(fù)蘇的結(jié)局1級(jí)腦及總體情況優(yōu)良：清醒，能從事正常工作和正常生活，可能有輕度神經(jīng)及精神障礙。2級(jí)輕度腦和總體殘廢：清醒，有其他系統(tǒng)的中度功能殘廢，不能參加競(jìng)爭(zhēng)性工作。3級(jí)中度腦和總體