藥物化學復習重點一、不需要看的內容與章節第五章的二、三、四節；第七章的三、四節；第九章的五、六節；第十章的第二節；第十一章的第一節。二、問答題1、分析比較腎上腺素左旋體和右旋體的活性差異Adrenaline的基本骨架結構為β-笨乙胺，取代本基與脂肪族伯胺或仲胺以二碳相連，碳鏈增強或縮短均使作用降低；β-碳上通常帶有醇羥基，此醇羥基在激動劑與受體相互結合時，通過形成氫鍵發揮作用，β-OH立體結構排列對活性有顯著影響。R構型腎上腺素為左旋體，其活性比右旋約強12倍。其活性差異是光學異構體的差異，許多藥物其左旋體和右旋體的生物活性并不相同。藥物中光學異構體的生理活性差異反映了藥物與受體結合時的較高的立體要求。如β-碳為R構型左旋體腎上腺素，它可通過下列三個基團與受體在三點上結合：①氨基：②苯環及其二個酚羥基；③側鏈上的醇羥基。而L-異構體只能有兩個點結合，所以腎上腺素左旋體比右旋體活性強。2、試說明為什么低濃度的對氨基苯甲酸即可顯著降低磺胺藥的療效？答：磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統對PABA的利用，PABA是葉酸的組成部分，葉酸是微生物生長的必要物質，也是構成體內葉酸輔酶（輔酶F）的基本原料。所以只要有較低濃度的對氨基苯甲酸就可以與磺胺類藥物產生競爭性拮抗，降低磺胺類藥物的抗菌作用。3、寫出青霉素類抗生素的結構通式，討論半合成青毒素的構效關系，并解釋原因？答：青霉素類抗生素的結構通式為：構效關系：①均以6-APA為母核進行結構修飾，產生各式各樣的作用。因6-APA為活性必需基團,β-內酰胺環和四氫噻唑環上的取代基不同,其修飾所得的化合物性質不一樣,因此其產生的作用不同。②6-a位引入甲基或甲氧基，活性降低。系空間位阻作用所致。③改變藥物構性可擴大抗菌譜。系改變細菌細胞膜的通透性所致。④適當引入位阻基團，可以克服耐藥性。因引入的位阻基團兼有吸電子和空間位阻的雙重作用，阻止了青霉素與酶活性中心的結合，降低青霉素分子與酶活性中心的適應性，對β-內酰胺環具有保護作用，因此，對青霉素酶穩定，克服耐藥性。⑤噻唑環上的羧基是保持活性的必需基團，不能取代，只能酯化，簡單酯化可失活。4、簡單討論血管緊張素受體拮抗劑的構效關系（P132）答：（1）第①部分必須是3-4個碳原子的正烷烴基，分支烷烴、環烷烴、芳環均降低活性。（2）第②部分鄰位有取代基活性下降。（3）第③部分應是酸性基團，酸性越強，活性越高，位于鄰位則有口服活性。（4）第④部分為體積大、電負性高的親脂性基團。（5）第⑤部分以能形成氫鍵的小基團為佳，如醇、醛、酸。5、寫出氟哌啶醇的結構并指出構效關系？答：（1）結構式（2）構效關系①羰基和氮原子之間以三個炭原子最好。②羰基被還原，或被氧、硫原子替代成醚或硫醚活性下降。③六元環堿基對位應有取代基。④六元環堿基活性最好。⑤以氟原子取代，中樞抑制作用最強。6、解釋阿司匹林產生胃腸副作用的原因，并提出改善這些副作用的結構修飾辦法？答：阿司匹林產生胃腸副作用的原因是由于游離羧基存在的關系。改善這些副作用的結構修飾辦法就是把它制成鹽、酰胺或酯。SalicylicAcid（水楊酸）陰離子是活性的必要結構，如果酸性降低，抗炎活性減少。置換羧基成酚羥基可以影響療效和毒性。羧基與羥基位置若從鄰位移到間位或對位，可使活性消失。7、寫出VitA的結構并分析基構效關系？答：結構式①增加雙鍵數目活性下降。②側鏈雙鍵必需與環內雙鍵共軛，否則活性消失。③雙鍵氫化或部分氫化，活性消失。④側鏈延長或縮短活性消失。⑤羥基酯化或成醛活性不變，但成酸活性下降。8、簡要說明NO供體藥物的作用原理？NO供體NO鳥苷酸環化酶NO供體NO鳥苷酸環化酶GTPGTPcGMPcGMP激活激活cGMP蛋白激酶cGMP蛋白激酶緩解心絞痛等疾病血管松馳擴張去磷酸輕鏈肌凝蛋白肌凝蛋白緩解心絞痛等疾病血管松馳擴張去磷酸輕鏈肌凝蛋白肌凝蛋白9、簡要討論磺胺類藥物的構效關系？①苯環用其它雜環取代，或引入其它的取代基活性消失或下降。②磺酰胺基單環取代有效，雙取代活性消失。③氨基與磺酰氨基必需成對位。④芳香伯胺的游離或潛在的游離是保持活性的關鍵。⑤R為拉電子基團增強活性。10、分析比較青霉素G和頭孢菌素C的穩定性？青毒素G為白色結晶性粉末，有吸濕性，遇酸、堿或氧化劑等即迅速失效。不能口服，因為胃中胃酸會導致酰胺側鏈水解和β-內酰胺環開環而失去活性。青霉素G的母核是β-內酰胺環和五元的氫化噻嗪環并合而成，兩個環的張力都比較大。另外毒霉素G結構中β-內酰胺環中羰基和氮原子的孤電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進攻，使β-內酰胺環破裂。頭孢菌素C對β-內酰胺酶穩定，其母核是四元的β-內酰胺環與六元的氫化噻嗪環并合而成，其稠和體系受到的環張力比青霉素母核的環張力小；其次，頭孢菌素C分子結構中C-2-C-3的雙鍵可與N-1的未用電子對共軛，因此頭孢菌素C比青霉素G更穩定。11、用前藥原理解釋環磷酰胺的作用機理？①前藥原理是：體外無活性的藥物在體內經酶促或非酶促轉化為有活性的藥物。②環磷酰胺在體內的轉化過程為：環磷酰胺在肝中被細胞色素P450氧化酶氧化生成4-羥基環磷酰胺（4-Hydroxycyclophosphamide），4-羥基環磷酰胺進一步氧化代謝為無毒的酮基化合物4-酮基環磷酰胺（4-Ketocyclophamide），也可經過互變異構生成開環的醛基化合物（Aldophosphamide）。Aldophosphamide在肝中進一步氧化成無毒的羧酸化合物，也可經非酶促反應β-消除生成丙烯醛（Acrolein）和磷酰氮芥（Phosphamidemustard）。磷酰氮芥及其它代謝產物均可經非酶水解生成去甲氮芥（Normustard）。其中，正常組織中可以將上述相關的中間產物轉化為活性或活性很低的產物，而腫瘤組織不能，因而這些中間體繼續轉化為細胞毒性產物。或用化學式表示（見書第210頁：環磷酰胺的代謝途徑）。③環磷酰胺的作用機理為：環磷酰胺在體外無抗腫瘤作用，在體內經酶轉化及代謝所得具有細胞毒性烷化作用的乙烯亞胺離子發揮抗腫瘤作用，其作用機理是所生成的活性親電性基團化合物以共價鍵與DNA相聯或與DNA雙螺旋鏈交聯后干擾DNA的復制或轉錄，這種過程對迅速分裂的惡性腫瘤細胞比正常的組織更占優勢，從而起抗腫瘤作用。R—NCH2R—NCH2CH2ClCH2CH2Cl①烷化劑的基本結構為：②作用機理：生物烷化劑在體內能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團的化合物，進而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）進行親電反應共價結合，使其喪失活性或使DNA分子發生斷裂而發揮抗腫瘤作用。或用以下過程表示：當它們與腫瘤組織的生物大分子結合時，使生物大分子死亡。13、舉例說明延長藥物作用的結構修飾方法及原因？答：（1）生物電子等排原理：利用生物電子等排原理，對先導化合物中的某一基團逐個進行替換得到新的作用時間延長的化合物，如局麻藥中以電子等排體-CH2-代替酯基中的-O-則得到的酮類化合物Dyclonine，由于羰基比酯基或酰胺基均穩定，因此，局麻作用時間更持久。※（2）前藥原理：利用前藥原理延長藥物作用時間的方法包括：成酯、成酰胺和成鹽，其原理主要是增強原藥的脂溶性或減少溶解度。①成酯：如雌二醇等天然雌激素（雌二醇的二丙酸酯、庚酸酯等）在體內迅速代謝，作用時間短暫，與長鏈脂肪酸形成的酯類，由于脂溶性增加、不溶于水，在體內緩慢水解，釋放出母體藥物而延長療效，作用時間可持續數周，而成為延效制劑。雌二醇R=R’=H雌二醇二丙酸酯R=R’=COCH2CH3雌二醇庚酸酯R=HR’=CO(CH2)5CH3雌二醇戊酸酯R=HR’=CO(CH2)3CH3②成酰胺：如環磷酰胺是在氮芥的氮原子上引入一個吸電子的環狀磷酰胺內酯而成，在體外無抗腫瘤作用，進入體內后，在酰胺酶的水解作用下，經活化釋放出氮芥后才發揮作用，因此，使其作用時間延長。③成鹽：如青霉素G注射后，能夠被迅速吸收，并很快以游離酸的形成經腎臟代謝，血中有效濃度維持時間短。同分子量較大的胺制成難溶性鹽如同普魯卡因結合生成的普魯卡因青霉素，因溶解度降低，血中有效濃度維持時間較長，從而使青霉素G在體內的作用時間延長。Benzylpenicillin普魯卡因青霉素PG-COOH=Benzylpenicillin14、解釋雌二醇不能口服的原因，設計一個可以口服的藥物。雌二醇Estradiol雌二醇Estradiol乙炔雌二醇①雌二醇口服后在肝及胃腸道中（受微生物降解）迅速失活，故口服無效。②將雌二醇的17a位引入乙炔基，得到乙炔雌二醇（炔雌醇），因17a位引入乙炔基之后，在肝中17β羥基的硫酸酯化代謝受阻，在胃腸道中也可抵御微生物的降解作用，因此，不僅口服有效，且活性增強。三、寫出藥物的結構、中文、英文名稱、藥理作用類型藥物名稱英文名中文名藥理作用類型Biotin生物素水溶性維生素類Diazepam地西泮鎮靜催眠藥LidocaineHydrochloride鹽酸利多卡因局部麻醉藥Progosterone黃體酮孕激素藥ChcorpromazineHydrochloride鹽酸氯丙嗪抗精神病藥物Adrenaline腎上腺素擬腎上腺素藥Omeprazole奧美拉唑質子泵抑制劑Paracetamol對乙酰氨基酚解熱鎮痛藥Cefalexin頭孢氨芐抗生素Fluorouracil氟尿嘧啶抗腫瘤藥VitaminEAcetate維生素E

醋酸酯維生素類Estradiol雌二醇甾體雌激素Amoxiciuin阿莫西林β-內酰胺抗生素Amobarbital異伐巴比妥鎮靜催眠藥Barbital巴比妥鎮靜催眠藥PhenytoinSodium苯妥英鈉抗癲癇藥Ibuprofen布洛芬非甾體抗炎藥Procaine普魯卡因局部麻醉藥四、名詞解釋新藥：新的化學實體，首次作為藥用的化合物INN國際非專利藥品名稱電子等排體：外層電子數相等的原子，離子，分子。1Me-too藥物：特指具有自主知識產權的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當。2、生物電子等排體：具有相似的物理和化學性質，又能產生相似的生物活性的相同價鍵的基團稱為生物電子等排體。3、脂水分配系數：指化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的摩爾濃度和水相中的摩爾濃度的比值。4、CADN：中國藥品通用名稱的英文縮寫。5、激動劑：與受體結合并激發受體產生相應藥理效應的化合物。6、Harddrug：硬藥，指不能被機體代謝，或不易被代謝，或要經過步出氧化或其他反應而失活的藥物。7、前藥：將有活性的藥物用化學修飾的方法改造成在體外無活性或活性很小的藥物，后者稱為前藥。8、軟藥：當在體內發揮作用后，經預料的和可控制的代謝作用，轉變成無活性和無毒性代謝物，且這種代謝作用一般是簡單的一步代謝的藥物。9、非特異性拮抗藥：指藥物的作用主要與藥物分子的理化性質有關，而與化學結構的關系不密切的藥物。10、代謝拮抗：指與正常代謝物的結構相似的化合物參與正常代謝過程，競爭性的干擾正常代謝物的被利用，或形成偽生物分子導致致死合成。11、孤兒受體：在體內尚沒有發現內源性配基的受體。12、合理藥物設計：根據對生理病理的了解來設計新藥叫合理藥物設計。13、CADD：指計算機輔助藥物設計。14、特異性結構藥物：指藥物的作用依賴于藥物分子的特異的化學結構及主體結構，其活性與化學結構關系密切的藥物，其作用與體內特定的受體的相互作用有關。15、組合化學：采用構建大量不同的化合物庫，并不進行混合物的分離，通過高通量篩選找出其中具有活性的化合物，再確定結構的方法。16、拮抗劑：能與受體結合，能阻斷受體產生作用的化合物。17、先導化合物：指具有獨特結構的具有一定活性的化合物。18、藥物基本結構：保持藥物活性所需的最簡單的化學骨架叫藥物的基本結構。五、填空題：1、頭孢菌素類的基本母核中文名為7-氨基頭孢烷酸。2、在雄