從最新《2013ACC/AHA

ASCVD血脂指南》看血脂管理的臨床實踐

講者：單位：——立足強化、謹記優化、實行簡化綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實踐應強調“三化原則”KOL立足強化謹記優化實行簡化流行病學研究表明——

血脂管理中膽固醇與心血管疾病關系最為密切每1000人中冠心病發病數10年冠心病死亡率(死亡數/1000)0125100

75

50

25150

血清膽固醇(mg/dl)

總膽固醇水平減少1%

冠心病風險減少2%.Framingham

研究

(n=5,209)

多重危險因素干預試驗

(MRFIT)

(n=361,662)≤204205-

234235-264265-

294≥29520025030001505040302010

血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平升高1%

冠心病風險增加2%

GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會.中華心血管病雜志.2007;35(5):390-429GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818PerkJ,etal.EurHeartJ.2012May3.[Epubaheadofprint]高危/極高危患者的降LDL-C目標愈趨嚴格高危100mg/dl(最佳70mg/dl)2004

美國NCEPATPIII2007

中國成人血脂異常防治指南高危100mg/dl極高危80mg/dl2009

加拿大血脂異常和心血管疾病預防指南高危<2mmol/L(77mg/dl)或≥50%高危<2.5mmol/L(<~100mg/dl)極高危<1.8mmol/L(70mg/dl)和/或≥50%2011歐洲ESC/EAS血脂異常治療指南2012

ESC心血管疾病預防指南一系列大型臨床研究推動指南演變——強化降脂時代到來

PROVE-ITHPSTNTJUPITER2013“ATP

IV”?2013ACC/AHA減少成人動脈粥樣硬化性

心血管風險血膽固醇治療指南緊緊圍繞明確降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風險所有推薦均來自他汀相關高等級隨機對照臨床研究(RCT)證據或薈萃分析臨床ASCVD定義為急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩定或不穩定心絞痛、冠脈或其他動脈血運重建、卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病。30%-50%≥50%新指南充分強調——

有效降低LDL-C是減少ASCVD事件的關鍵要素內皮功能失調泡沫細胞

脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復雜病變破裂PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913LDL-C臨床ASCVD定義為急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩定或不穩定心絞痛、冠脈或其他動脈血運重建、卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病。關鍵因素強效他汀中效他汀ASCVD減少ASCVD事件否ASCVD他汀獲益組(>21歲)心臟健康生活習慣是ASCVD預防的基礎。對于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或糖尿病且LDL-C70-189mg/dL的40-75歲患者，每4-6年重新估算10年ASCVD風險新指南明確強化他汀治療的4類ASCVD獲益人群臨床ASCVDLDL-C≥190mg/dL糖尿病1或2型40-75歲估算10年ASCVD風險≥7.5%且年齡40-75歲是≤75歲高強度他汀>75歲或不適合高強度他汀中強度他汀是高強度他汀是中高強度他汀是中強度他汀10年ASCVD風險≥7.5%高強度他汀否根據匯總隊列公式估算10年ASCVD風險否他汀預防ASCVD獲益尚不確定30%-50%≥50%高強度他汀中強度他汀LDL-C降幅進一步強調以往指南中強效降低LDL-C50%的治療目標；由于無相關RCT明確對LDL–C目標進行評估，故未推薦確切LDL-C目標值；而提示無臨床癥狀但LDL-C>70mg/dL(1.8mmol/L)的40-75歲患者，

需定期估算ASCVD風險。0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)y=0.1629x4.6776R2=0.9029P<.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀510152025300一級預防二級預防IAS再次強調LDL-C最佳目標為70mg/dL(1.8mmol/L)專家組從RCT及其亞組分析中找到了有力的證據，證明LDL-C的最佳控制水

平為70mg／dL（1.8mmol／L）或更低；將70mg／dL范圍內的LDL-C水平作為最佳控制目標是可以接受的。LDL-C目標降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何達到？？？選藥物：非他汀vs他汀選劑量：證據&安全性如何幫助我的患者達到目標？近期HPS2-THRIVE，也未能達到主要終點而被提前終止迄今規模最大探索HDL-C水平升高與心血管獲益相關性的研究，納入來自歐洲及中國的25,000多例患者單個觀察終點只有冠脈血運重建一項剛剛達到統計學顯著意義其他終點均無差異不良事件發生風險顯著性增加研究的主要終點：冠脈死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脈血運重建的聯合發生率。P>0.05ILLUMINATE：Torcetrapib（托徹譜）納入人群既往有阻塞性血管病史病例數15067血脂譜（12個月）LDL-C

25%HDL-C

72%主要終點因增加主要CV事件和總死亡而提前終止試驗不良反應增高血壓Dal-OUTCOMES：Dalcertapib（達塞曲匹）納入人群ACS病史病例數15871血脂譜（31個月）HDL-C

72%主要終點CV復合終點較安慰劑組無差異(8.0%vs

8.3%,P=0.52）BarterPJ,etal.NEnglMed.2007Nov22;357(21):2109-22.SchwartzGG,etal.NEnglJMed.2012Nov29;367(22):2089-99.目前CETP抑制劑的研究也均以失敗告終BadyearsforHDL非他汀治療獲益尚不明確，且有潛在不良反應潛在不良反應0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)y=0.1629x4.6776R2=0.9029P<.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀510152025300一級預防二級預防他汀獲益已被反復證實，故新指南只對他汀治療做明確推薦LDL-C目標降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何達到？？？選藥物：非他汀

vs他汀選劑量：證據&安全性如何幫助我的患者達到目標？阿托伐他vs.辛伐他汀復合次要終點HR(95%CI)P值主要心血管事件^0.87(0.78-0.98)0.02任一CHD事件#0.84(0.76-0.91)<0.001任一心血管事件?0.84(0.78-0.91)<0.001復合次要終點研究未對阿托伐他汀40mg劑量作單獨分析，研究結果均為全組患者的結果指南劑量推薦中明確指出：阿托伐他汀40mg數據僅基于該試驗不能耐受80mg而減為40mg的13%患者得到的該次要終點。PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437-45.多中心前瞻性隨機開放性研究（8,888例既往急性MI患者）*定義為冠心病死亡，非致死性急性MI住院治療或心臟驟停復蘇^任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脈重建術或不穩定性心絞痛住院治療；?前者中任一事件加因初始診斷充血性心衰和外周動脈疾病住院治療048121612345辛伐他汀(n=4,449)阿托伐他汀(n=4,439)HR0.89(0.78-1.01),P=0.07主要終點：主要冠脈事件累積風險,%自隨機入組起時間(年)中位隨訪在4.8年無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則減量至40mg/d-24周時250例(6%)-研究結束時587例(13%)IDEAL研究——未提供直接阿托伐40mg數據，且暴露阿托伐80mg安全問題心臟保護研究(HPS)表明——

辛伐他汀40mg帶來顯著血管事件獲益根據基線LDL-C的主要血管事件SIMVASTATIN安慰劑

(10269)(10267)

比值比&95%CISTATIN更好安慰劑更好入組時血脂水平

LDL-C(mg/dl)282(16.4%)668(18.9%)358(21.0%)871(24.7%)<100100<1301083(21.6%)1356(26.9%)1302033(19.8%)2585(25.2%)ALLPATIENTS0.40.60.81.01.21.4Clin.Cardiol.Vol.27(Suppl.III)June2004JUPITER研究表明——

瑞舒伐他汀20mg顯著降低心血管風險達44%*以Altman和Anderson的方法為基礎外推的數據RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207可定40mg未在中國上市瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預防心血管事件的適應癥CV-1103-CR-00630123456789012345年安慰劑n=8901瑞舒伐他汀20mg/dn=8901出現主要終點患者的百分比%風險率：0.56(95%CI:0.46-0.69)P<0.000012年的NNT=955年的NNT*=25JUPITER研究既往無CAD病史(n=17802)

男性≥50歲;女性≥60歲LDL-C<130mg/dLhsCRP≥2.0mg/L新指南明確指出，并非所有他汀劑量均有充分證據劑量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mg--------10mgAURORA1CARDS3,ASCOT?LLA420mgJUPITER2----IDEAL5,SEARCH1040mg--------HPS1180mg----IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9FDA不推薦1.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg,阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分證據；由于“他汀6原則”，為驗證終點差別，故臨床試驗只選用最大劑量阿托伐；無任何數據說明阿托伐10至80mg之間劑量是否足以獲益！證據無證據同時充分數據表明，瑞舒伐他汀(≤20mg)穩定逆轉亞裔人群動脈粥樣硬化斑塊研究種族平均劑量(mg/d)結果(對斑塊/CIMT影響)REACH1中國11改善成分CIMT薈萃2中國11.4逆轉JART3,4日本7.9延緩COSMOS5日本16.9逆轉ARTMAP6韓國10逆轉Hongetal7韓國20逆轉瑞舒伐他汀已在36個國家及地區獲批穩定延緩動脈粥樣硬化的適應癥（包括10個亞太地區市場）瑞舒伐他汀(≤20mg)穩定逆轉亞裔人群動脈粥樣硬化斑塊的研究1.Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013；2.Under-review.3.NoharaetalCircJ.2012;76(1):221-9;4.NoharaetalCircJ.2013;77:1526-33.5.Takayamaetal.CircJ.2009;73:2110-17.6.Leeetal.AmJCardiol.2012;109:1700-1704.7.Hongetal.CircJ.2011;75(2):398-406.新指南強調——在開始服用他汀前，

醫生應與患者一起評估潛在不良反應及藥物相互作用等R?tzBravoAE,etal.DrugSaf.2005;28(3):263-75.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.充分考慮藥物代謝相互作用，處方前仔細閱讀藥品說明書CYP3A4是他汀藥物相互作用的最重要原因他汀由于與CYP3A4作用，肌肉及其他不良反應顯著增加瑞舒伐他汀90%原形排泄，10%經CYP2C9排泄，

無3A4引起的藥物相互作用；阿托伐經過CYP3A4代謝臨床上眾多藥物主要經CYP4503A4代謝BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.主要經CYP4503A4代謝的藥物1誘導劑抑制劑苯妥英、苯巴比妥、巴比妥類、利福平、地塞米松、環磷酰胺、卡馬西平、曲格列酮、奧美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、三環類抗抑郁藥物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、環孢霉素A、他克莫西、咪達唑侖、皮質激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地爾、地爾硫卓、維拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要經CYP4503A4代謝的心血管藥物2降壓藥地爾硫卓、拉西地平、硝苯地平、維拉帕米、尼莫地平、卡維地洛抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、普羅哌酮抗凝藥物氯吡格雷、阿加曲班如何避免藥物相互作用的不良影響柯元南等.中華老年心腦血管病雜志.2007年9月第9卷第9期:577-8.在臨床工作中盡量減少用藥種類醫師應詳細了解每一種藥物的藥理學特點在用藥過程中要注意監測減少藥物相互作用積累用藥經驗阿托伐他汀隨劑量增加，肝酶增高發生率顯著升高對55項雙臂的與安慰劑對比的研究和80項雙臂或多個活性對照組的研究，共246,955例患者進行分析，評估不同他汀在安慰劑對照或活性對照中的危害。NaciH,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2013Jul1;6(4):390-9.≤5mg>5-≤10mg>10-≤20mg>20mg辛伐他汀和阿托伐他汀劑量由40mg增至80mg時，LDL-C降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能異常風險增加4-5倍DavidsonMH.AmJCardiol.2002Nov20;90(10B):50K-60K.謹慎選擇安全、有證據、可使患者達到治療目標的他汀VOYAGER是一項大型薈萃分析，共分析了37項、研究期≥4周的32,258例血脂異常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標之間的關系NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER薈萃分析(n=32,258)*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比##p<0.01阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀10mg相比

#p<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比

?*###510201020408040801020劑量(mg)↓50%##AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT?LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL91.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.考慮到種族差異，雖然瑞舒伐最大劑量40mg已在一些亞太市場獲批，但未在中國上市，獲批的瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐80mg是全球范圍最大劑量。臨床實踐中有多少中國患者能夠長期耐受大劑量他汀？安全性？IDEAL3,SEARCH10HPS11綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實踐應強調“三化原則”KOL立足強化謹記優化實行簡化不同指南仍均強調極高危人群LDL-C目標值為降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準謹慎選擇安全、有證據、可使患者達到治療目標的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是優選指南推薦人群LDL-C治療目標2011ESC/EAS血脂異常管理指南簡介1極高危人群*1.8mmol/L或降幅≥50%2013ESC穩定性冠狀動脈疾病管理指南2確診的CAD21.8mmol/L或降幅≥50%2013ESC糖尿病指南3極高危