第二章

質量標準制定的規范化過程一、確定制定質量標準的類別二、制定質量標準的前提三、制定質量標準的規范化過程

四、質量標準設計原則五、質量標準研究程序藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第1頁!第三章

藥物質量控制分析方法驗證技術藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第2頁!一、方法驗證的一般原則二、方法驗證涉及到的三個主要方面三、方法驗證的具體內容四、方法再驗證五、方法驗證的評價藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第3頁!一、方法驗證的定義與一般原則

定義：根據檢測項目的要求，預先設置一定的驗證內容，并通過設計合理的試驗來驗證所采用的分析方法能否符合檢測項目的要求原則：每個檢測項目采用的分析方法，均需要進行方法驗證科學性準確性可行性藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第4頁!二、方法驗證涉及到的三個主要方面（一）需要驗證的檢測項目（二）分析方法（三）驗證內容藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第5頁!消渴丸

標準編號：WS3-B-3476-98

【處方】葛根地黃黃芪天花粉

玉米須五味子山藥格列本脲

【性狀】本品為黑色的包衣濃縮丸；味苦、酸、微澀。

【鑒別】(1)取本品，置顯微鏡下觀察：纖維成束或散離，直徑8～30μm,壁厚,

兩端常縱裂成帚狀。種皮表皮石細胞成片，淡黃色至淡黃棕色，表面觀呈多角形或長多

角形，直徑18～50μm，壁厚，孔溝極細密，胞腔內含深棕色物；種皮內層石細胞較大,

呈類多角形、類圓形或不規則形，直徑32～83μm,壁稍厚，紋孔較大。淀粉粒單粒扁卵

形、類圓形、三角狀卵形或矩圓形，直徑8～48μm，臍點點狀、短縫狀或人字狀，可見

層紋。

(2)取本品3g，粉碎，加入乙醇40ml浸泡過夜，濾過，濾液蒸干，用乙醇2ml溶解,

作為供試品溶液。另取葛根素對照品2mg,用乙醇制成每1ml含0.4mg的對照品溶液。照薄

層色譜法（附錄ⅥＢ）試驗，取上述兩種溶液各2μl,分別點于同一以0.4％羧甲基纖

維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿－甲醇－醋酸乙酯－水(8:13:1:1)為展開劑,

展開,取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的

位置上，顯相同的熒光斑點。

【檢查】格列本脲限度取本品10丸，研成細粉，置100ml碘瓶中，加氯仿25ml,

振搖30分鐘，濾過，濾渣和濾器用氯仿20ml分次洗滌，合并洗液與濾液，置水浴上蒸發

至近干，殘渣加氯仿2ml使溶解，作為供試品溶液。照薄層色譜法（附錄ⅥＢ）試驗,

吸取上述兩種溶液各2μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以氯仿－環己烷－乙醇-

冰醋酸(8:13:1:1)為展開劑,展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色

譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。供試品斑點面積不得超過對

照品斑點面積。

其他應符合丸劑項下有關的各項規定（附錄ＩＡ）。

藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第6頁!二、方法驗證涉及到的三個主要方面（三）驗證內容方法的專屬性、線性、范圍、準確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統適用性等藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第7頁!三、方法驗證的具體內容

（一）專屬性（二）線性（三）范圍（四）準確度（五）精密度（六）檢測限（七）定量限（八）耐用性（九）系統適用性試驗藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第8頁!藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第9頁!三、方法驗證的具體內容

（二）線性測試結果與供試品中被測物濃度直接呈正比關系的程度藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第10頁!愈心痛膠囊：吉林奧東集團大連藥業股份有限公司獨家生產中藥三類新藥,執行國家藥品監督管理局標準(試行)WS-462(Z-055)-2001。該標準于2005年4月18日轉正,轉正標準為:國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS3-462(Z-055)-2005(Z)。中國藥典2010版一部藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第11頁!藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第12頁!氯雷他定(loratadine)：抗組胺藥物/過敏性疾病氯雷他定(A)N-甲基地洛他定(C)地洛他定(B藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第13頁!三、方法驗證的具體內容

（四）準確度指用該方法測定的結果與真實值或參考值接近的程度。1、含量測定2、雜質定量試驗回收率%9/6藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第14頁!三、方法驗證的具體內容

（五）精密度

指在規定的測試條件下，同一個均勻樣品，經多次取樣測定所得結果之間的接近程度。用偏差、標準偏差（SD）或相對標準偏差（RSD）來表示。1、重復性

在相同條件下，由一個分析人員測定所得結果的精密度

2、中間精密度

在同一個實驗室，不同時間由不同分析人員用不同設備測定結果之間的精密度

3、重現性

在不同實驗室由不同分析人員測定結果之間的精密度藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第15頁!中國藥典2005年版(一部)項下規定含量限度,確定重復性RSD應不大于5.0%；平均回收率在90.0%~110.0%之間，RSD應不大于5.0%,藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第16頁!三、方法驗證的具體內容

（七）定量限1、直觀法2、信噪比法藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第17頁!藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第18頁!三、方法驗證的具體內容

（八）耐用性

指在測定條件有小的變動時，測定結果不受影響的承受程度。被測溶液的穩定性樣品的提取次數、時間等。液相色譜法：流動相的組成和pH值,色譜柱，柱溫，流速等。氣相色譜法：色譜柱、固定相，不同類型的擔體，柱溫，進樣口和檢測器溫度等。藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第19頁!三、方法驗證的具體內容

（九）系統適用性試驗是對整個系統進行評估的指標。拖尾因子:主峰的拖尾因子要求在0·8~1·5之間;重復性:分離度:相鄰峰之間分離度大于1·5理論塔板數:根據組分、色譜柱和相對保留時間不同而不同檢測限度:應低于相關物質的忽略限度;定量限度:應等于或小于相關物質的忽略限度。藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第20頁!五、方法驗證的評價（一）有關方法驗證評價的一般考慮

系統、合理、規范嚴謹

（二）方法驗證的整體性和系統性

鑒別-兩種藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第21頁!藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第22頁!二、方法驗證涉及到的三個主要方面（一）需要驗證的檢測項目鑒別：雜質檢查（限度試驗、定量試驗）：

葡萄糖輸液：5-羥甲基糠醛對人體橫紋肌和內臟有損害；

普羅布考：微量雜質會導致嚴重的眼毒性，其雜質A、B、C限量分別為5×10－6、5×10－5和0.5%克林霉素磷酸酯：總雜質（BP）5種雜質；毒性定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）：其他特定檢測項目：

防腐劑

苯酚的檢測骨肽注射液/動物四肢骨/靜脈滴注/2mL-10~20mL。15mL/次不得添加任何防腐劑。藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第23頁!二、方法驗證涉及到的三個主要方面（二）分析方法

化學分析方法儀器分析方法分析方法原理、儀器及儀器參數、試劑、系統適用性試驗、供試品溶液制備、對照品溶液制備、測定、計算及測試結果的報告

藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第24頁!鑒別：專屬性雜質檢查（限度試驗、定量試驗）：

專屬性、準確度和定量限定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）：專屬性、準確度和線性藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第25頁!三、方法驗證的具體內容

（一）專屬性1、鑒別反應2、雜質檢查3、含量測定雜質可獲得雜質不可獲得：降解藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第26頁!藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第27頁!考察的方法:

可用一貯備液經精密稀釋，或分別精密稱樣，配制一系列不同濃度的測定組分溶液（至少5份）。以測得的響應信號作為被測物濃度的函數作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進行線性回歸。藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第28頁!藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第29頁!三、方法驗證的具體內容

（三）范圍指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區間1、原料藥和制劑含量測定：為測試濃度的80%～120%2、制劑含量均勻度：70%～130%3、溶出度或釋放度：±20%4、雜質：±20%藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第30頁!藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第31頁!藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第32頁!藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第33頁!三、方法驗證的具體內容

（六）檢測限1、直觀法2、信噪比法藥品質量標準制定3.共39頁，您現在瀏覽的是第34頁!維生素C：《美國藥典》32版/比濁法-特定雜質草酸鹽-限度檢查,《中國