2022中國腫瘤整合診治指南（CACA）-肝癌部分（全文）據世界衛生組織估算，2020年全球肝癌新發病例約905677例，中國約占45.3%。在我國肝癌列第5位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因。肝癌，亦指"原發性肝癌"主要包括肝細胞癌和肝膽管細胞等多個不同病理類型。目前，國內外的規范指南均是針對“肝細胞癌"，同樣本指南中的肝癌亦是指"肝細胞癌"。我國肝癌患者多以乙肝病毒感染/肝硬化為背景，就診時大多數為中晚期（70%）,表現為肝內腫瘤負荷大，合并門脈癌栓概率大，肝功能較差等，就診時就失去根治性治療手術切除機會，與歐美等發達國家肝癌人群具有較大差異。現有的美國癌癥聯合委員會（AJCC）/國際抗癌聯盟（UICC）、美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）/巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）、日本肝癌診療等分期和指南在臨床實踐中無法兼顧我國肝癌的疾病背景，診療資源的地區差異，腫瘤治療的社會價值等方面，且難以實現個體化決策。由中國抗癌協會理事長樊代明院士倡導，中國抗癌協會組織全國腫瘤醫學領域專家，共同參與編寫《中國腫瘤整合診治指南（CACA）》的背景下，經中國抗癌協會肝癌專業委員會組織業內專家，以國家衛生健康委員會《原發性肝癌診療指南（2022年版）》為藍本，按照"防-篩-診-治-康”的結構完成了本指南的編寫，內容涉及肝癌的流行病學、篩查、影像學檢查、病理學評估，以及外科治療、介入治療、系統性藥物治療、放療和中醫藥治療等多學科整合治療手段，兼顧全程康復管理。全文貫徹"整合醫學理念”，以“立足中國國情，體現中國特色"為指導思想，注意收納中國的臨床研究成果和經驗，制訂出適合中國人群，密切結合中國的具體國情和臨床實踐，符合中國肝癌特色的臨床診療指南，將為進一步提高我國肝癌診療水平發揮重要作用。1、流行病學概述肝癌的發生有明顯的地區性分布，以東亞、東南亞、非洲南部及西部的發病率較高，南歐的意大利、希臘、西班牙和東歐南部為中發區，歐美、大洋洲等的發病率則較低。我國是肝癌的高發區，發病率高達18.2/10萬人（男性27.6/10萬人，女性9.0/10萬人），僅次于肺癌、胃癌、乳腺癌，居第4位；死亡率約為17.2/10萬人，占全部惡性腫瘤死亡的13%，僅次于肺癌居第2位。我國肝癌總的分布特點是沿海高于內陸；東南沿海江河海口或島嶼又高于沿海其他地區。農村肝癌死亡率略高于城市。高發地區氣候具有溫暖、潮濕、多雨等特點。東南沿海地區，如江蘇、上海、福建、廣東、廣西等省市為我國肝癌的高發區。肝癌的年齡分布：一般來說，肝癌發病率隨年齡增長而上升。高齡組發病率則趨向于穩定。中國啟東和泰國孔敬肝癌年齡校正發病率相似，但肝癌發病率的年齡曲線卻不同。中國啟東＜50歲人群肝癌發病率高于泰國孔敬，而在之50歲組中，前者低于后者。提示兩地區肝癌的危險因素可能不同。我國根據肝癌年齡別死亡率數學模型的分析發現，肝癌年齡別死亡率高峰較其他癌種出現早，愈是高發區，高峰愈左移至小年齡。將模型擬合的曲線向前推移20年，可以看出肝癌的暴露自小年齡開始。因此肝癌預防的重點應從嬰幼兒到青少年。肝癌的性別分布：男性較女性具有更強的易感性。從群體分布來看，在高危人群中男女性別比平均為3.7：1,而在低危人群中男女性別比約為2.4：1,在肝癌伴肝硬化少的發達國家和地區，男女性別分布幾乎相等。從地域分布來看，在肝癌高發區男女性別比為(3?4)：1,低發區為(1~2)：1。提示女性肝癌發病率低除了暴露水平不同外，似乎還存在如內分泌等其他因素的影響。流行趨勢：包括美國在內的一些發達國家和地區，原發性肝癌的發病率均在逐年上升，并且增加的趨勢可能還會延續幾十年。日本大阪肝癌發病率1968—1987年迅速增加，男性和女性分別增長41.5/10萬和9.7/10萬。瑞士男女性發病率也呈持續上升趨勢，中國香港特別行政區、法國的BasRhinB也有同樣的趨勢。這種上升可能是由于診斷水平的提高或對危險因素的暴露增加所致。但在一些發展中國家的某些地區，原發性肝癌的年齡標化發病率已有所下降。1972—1999年，我國上海肝癌發病人數雖然明顯增加，但年齡標化發病率是下降的，男性與女性分別下降了26%和28%01978—2002年江蘇啟東肝癌的總體發病率呈現上下波動的趨勢，而15?34歲年齡組人群的發病率則表現為明顯的逐漸下降趨勢。新加坡則明顯下降，男性由34.2/10萬降至26.8/10萬，女性也由8.0/10萬降至7.0/10萬，這種下降可能是人群對危險因素的暴露減少所致。2、防——肝癌的病因與預防肝癌的病因目前認為肝癌的發生是一個多階段、多因素協同作用，經過啟動、促癌和演進等多步驟過程，以及多個癌基因和相關基因參與、多個基因發生突變的結果。根據現有資料，肝炎病毒、黃曲霉毒素和飲用水污染是肝癌發生的三大相關因素。肝炎病毒、肝硬化肝炎病毒，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）與肝癌的關系為人們關注，大量的臨床和實驗室研究發現HBV和HCV與肝癌的關系甚為密切。HBV與肝癌流行的全球地理分布接近,HBV高發流行區同樣是肝癌的高發區，如非洲、東南亞、日本和我國是HBV的中、高發感染區，其肝癌發病率可達25~100/10萬，但在歐美為低HBV感染國家，其男性肝癌標化發病率僅3/10萬。我國經對全國28萬自然人群的肝炎、肝癌普查分析表明，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）標化流行率與肝癌死亡率呈正相關，而與胃癌、食管癌無關。肝癌患者血清HBV標志陽性率明顯高于正常人群，其HBsAg陽性率達90%以上。前瞻性研究發現,HBV攜帶者的肝癌發病率明顯高于正常人群,Muir估計HBsAg攜帶者患肝癌的危險性至少比正常人群大100倍，但與其他惡性腫瘤無關。肝癌家系中HBV感染呈聚集現象，經檢測各種人群的HBsAg陽性率，結果發現肝癌患者HBsAg陽性率顯著高于其家庭成員，而肝癌家庭成員又顯著高于一般人群。肝癌及其癌周肝組織HBV標志顯著增加，肝癌標本中HBsAg地衣紅染色陽性率達70.4%-90.0%,顯著高于對照組（4.7%）。肝癌細胞中存在著HBVDNA的整合，且HBVDNA的整合可激活一些癌基因，并使某些抑癌基因發生突變。分子生物學的研究提示HBV導致肝癌的可能解釋是：①通過HBV-DNA的插入激活細胞基因，即所謂順式作用，現已發現HBV-DNA含增強子和啟動子，它們可激活癌基因，出現不正常的表達，使細胞轉化；②HBV通過病毒產物如HBxAg激活細胞基因，即所謂反式作用；③持續HBV感染所引起炎癥、壞死、再生，其本身可能使某些原癌基因激活，改變肝細胞遺傳穩定性，使細胞突變率增加、抑癌基因失活和對化學致癌物易感性增高，一旦暴露于較強的致癌物中，可進一步激活癌基因而致癌。資料表明，發達國家肝癌患者血清中抗-HCV流行率多數超過50%,提示發達國家肝癌的主要病因為HCVO而發展中國家的抗-HCV陽性率僅在4.0%-38.5%,HCV不是發展中國家肝癌的主要病因。我國肝癌患者中HCV流行率為7.5%~42.9%。盡管存在著明顯的地區差異，但在中國HCV感染不是肝癌的主要病因。肝炎病毒通過引起急/慢性肝炎、肝硬化，并在此基礎上，受其他促癌因素的協同作用下，最后導致肝癌的發生。臨床上常見到肝癌患者經歷急性肝炎一慢性肝炎—肝硬化-肝癌的發病過程。肝細胞癌（HCC）合并肝硬化的發生率較高，為80%~90%以上，膽管細胞癌很少或不合并肝硬化（占0~33.3%）,肝硬化患者發生肝癌的風險比無肝硬化者高。黃曲霉毒素自20世紀60年代發現黃曲霉毒素以來，已一再證實黃曲霉毒素可誘發動物的肝癌，其中黃曲霉毒素B1（AFB1）被認為是最強的動物致癌劑之一，誘發肝癌最小劑量每天僅需10pgo我國流行病學的材料提示肝癌高發于濕溫地帶，尤其是食用玉米、花生多的地區，這些都間接支持黃曲霉毒素是肝癌的病因之一，同時不少動物研究資料提示黃曲霉毒素與HBV有協同作用。但黃曲霉毒素是否直接導致人體發生肝癌，尚有待探討。廣東省肝癌防治中心于1981—1983年在肝癌高發區順德樂從鎮的調查結果表明該地區肝癌發病與AFB1污染無明顯關系。飲用水污染流行病學調查發現飲用宅溝水、澹水者其肝癌的死亡率明顯高于飲用井水者，但經改飲深井水后居民肝癌發病率有下降趨勢。水中的致癌物質可能為某些有機物，如六氯苯、苯并花、多氯聯苯以及一些藻類如藍綠藻等。飲酒因素酗酒在非病毒感染的肝癌患者中起著重要的作用。研究發現，每天飲酒折合成酒精大于80g且持續時間超過10年者，肝癌發生的危險性增加5倍。遺傳因素流行病學的調查發現肝癌患者較多出現家族腫瘤病史，并常見一個家庭中發生幾例肝癌患者的聚集現象，這可能是遺傳易感性加上共同生活的環境，從而導致肝癌發病的家族聚集性。其他因素其他如營養不良、農藥、性激素、肝吸蟲、微量元素的缺乏、吸煙等都可能與肝癌的發病有關。各因素間相互協同作用現有的研究表明，在肝癌的發生及發展過程中，各危險因素之間除單獨作用之外，還存在著協同作用，從而顯著地增加肝癌的發病風險。一些應用病例對照和危險度分析方法的研究表明，HCV和HBV均是肝癌的獨立危險因素，HCV的作用似更強，HCV和HBV可能具有協同致癌效應。慢性HBV和HCV攜帶者暴露于其他危險因素（包括進食黃曲霉毒素污染的糧食、患酒精性肝硬化和糖尿病），具有協同致癌作用，其發病危險顯著升高。HBV和黃曲霉毒素在致肝癌方面具有明顯的協同作用；動物實驗也顯示相似的結果，HBV和黃曲霉毒素的存在與轉化DNA表達有關，HBV是始動因子，而黃曲霉毒素是促進因子，但二者的直接協同作用報道較少。HBV和/或HCV感染和飲酒或糖尿病，或HCV感染和脂肪肝等多病因同時存在，可增加肝癌發病的相對危險度；丙型病毒性肝癌患者中飲酒者發生肝癌的風險是非飲酒者的2倍，且病情比非飲酒者進展更快，發病年齡更趨年輕化。有研究進一步表明，吸煙、飲酒與肝癌的發病危險有明顯的劑量反應關系：HBsAg陽性并且酗酒和吸煙者的HCC危險度顯著高于吸煙和酗酒但HBsAg陰性者。慢性肝炎病毒感染可能導致機體對外源化學毒物的解毒能力下降，如代謝酶的改變、DNA修復的抑制等，從而增加了機體對外源化學毒物的易感性。肝癌的預防目前肝癌的預防較前已經有了長足的進步，無論是在一級預防、二級預防、三級預防，還是四級預防等方面都具有更多更加實質有效的內容。一級預防原發性肝癌的一級預防是指使人們避免和盡量少接觸已知的致癌物或危險因素，從而預防肝癌發生所采取的一系列措施。具有中國特色的在肝癌高發區實施"管水、管糧、防肝炎"七字方針以及稍加補充的"防治肝炎、管糧防霉、適量補硒、改良飲水"的一級預防措施已初見成效。2.2.1.1控制肝炎病毒(1)預防HBV感染：非洲的岡比亞，以及中國啟東分別建立了新生兒免疫預防隊列，是全球最早用乙型病毒性肝炎(以下簡稱"乙肝")疫苗免疫接種來預防肝癌的、有對照的隨機干預試驗。1973—2002年中國啟東的數據表明，經過多年的乙肝疫苗接種，雖然肝癌整體發病率緩慢上升，但35歲以下人群的肝癌發病率呈現逐年下降趨勢。根據中國臺灣地區研究人員的報道，在普遍接種乙肝疫苗以后，6~14歲兒童HCC的年均發病率從1981—1986年的0.7/10萬顯著地下降至I」1990—1994年的0.36/10萬。韓國在35934名30歲以上的成人中進行的研究發現，與未接種者相比，接種者在隨訪3年10個月后發生原發性肝癌的RR為0.58(95%CI:0.31-1.09),說明接種乙肝疫苗對成年人也可以降低患肝癌的危險。對于母親為HBV陽性的嬰兒，通過注射抗-HBV丙種球蛋白和乙肝疫苗可以避免HBV的垂直傳播。20世紀70年代中期，日本就開始了這種干預措施。在干預措施的影響下，日本獻血者的HBV陽性率從20世紀70年代的2.3%降為20世紀90年代末的0.9%。(2)預防HCV感染：我國的丙型肝炎傳播途徑以輸血為主，其次為手術或注射造成的醫源性感染或性傳播。垂直傳播率較低不超過6%o自1998年我國開始實施無償獻血后，輸血后丙型肝炎的發病率大幅度下降。急性乙型肝炎經過合理正規治療轉成慢性的比例較小，而丙型肝炎轉成慢性的比例仍較大。在中國獻血人群中，丙型肝炎的發病率高達15%~49%O由于HCV的基因變異性較大，體內產生的中和抗體難以應付不斷出現的大量新病毒準種。目前，尚無疫苗可預防丙型肝炎，因此丙型肝炎的預防重點在于保護易感人群、切斷傳播途徑、早期診斷和治療已感染HCV的患者(即傳染源)。具體措施有：①取締職業獻血員，醫務人員慎用血制品；②推廣一次性使用的注射器，醫療器械如內窺鏡、手術器械、牙科鉆、針灸針等要嚴格消毒；③男性使用避孕工具對防止HCV的性傳播有很好的作用④如育齡女性為丙型肝炎患者，最好先進行抗HCV的治療，待疾病痊愈或控制良好時再妊娠，有助于減少母嬰的垂直傳播。(3)抗病毒治療：肝炎病毒感染者可分為無癥狀攜帶者和肝炎患者。目前，還沒有資料證實清除無癥狀攜帶者體內肝炎病毒對發生肝癌的風險產生的效果。而多項研究表明，采用干擾素清除丙型肝炎患者體內HCV可顯著降低肝癌風險。2002年，日本啟動了國家防治肝炎和肝細胞癌項目，計劃對40-70歲的公民每5年進行一次HCV和HBsAg血樣檢測，發現HCV感染者進一步接受肝病專家的檢查，對慢性丙型肝炎患者建議接受干擾素治療。這個項目有望成為HCV流行國家防治肝癌的模型。然而，美國預防醫學特別委員會并不提倡對感染風險并不高的一般人群中的無癥狀成人進行HCV感染的常規篩查。2.2.1.2降低AFB1暴露水平由于AFB1主要污染玉米和花生等作物，因此防止糧食霉變、減少污染食物及其制品(例如花生醬)的攝入量以及改變飲食習慣都能夠有效地降低AFB1暴露水平，另外改善飲水條件也有助于減少接觸AFB1的機會。啟東的研究數據表明，服用毗嘎硫酮可使受試者尿中黃曲霉毒素M1(AFM1)排泄量降低51%(P=0.030)，服用葉綠酸4個月后，尿中黃曲霉毒素-N7-尿瞟嶺水平下降55%(P=0.036)。說明在被黃曲霉毒素污染嚴重的地區，使用藥物降低人體對AFB1的暴露水平是可能的。2.2,1.3其他預防措施有些藥物具有抑制或逆轉肝癌發生的作用。如維甲酸類、奧替普拉、環氧合酶-2(COX-2)抑制劑、茶多酚和香豆素等，可用于對慢性肝病患者或肝癌高危人群進行肝癌的預防。生活中的一些飲食因素也許有預防肝癌的作用。有研究表明多吃禽類和魚類以及富含如胡蘿卜素的食物可能降低肝癌的風險。另外，戒煙、限酒、改善飲食和飲水衛生條件、補硒、飲茶和咖啡也被證明具有一定的預防肝癌的效果或可能性。二級預防二級預防也就是“三早"預防，其任務是落實"三早"(早期發現、早期診斷、早期治療)措施，以阻止或減緩疾病的發展，恢復健康。早期發現主要是指早期發現一些易感因素如家族遺傳性疾病、癌癥危險信號、癌前病變，通過加強對易感人群的監測，腫瘤自檢等了解遺傳性腫瘤的特征。遺傳性腫瘤的個體基因改變往往發生在生殖細胞或受精卵的早期階段（即胚系突變），所以對具有癌瘤遺傳易感性和癌瘤家族史的人群必須對其進行早期、定期監測，對高危人群通過基因測序等檢測手段，早期診斷并干預腫瘤的進展，從而真正做到早期診斷和早期治療。如在I型糖原貯積癥（GSD）中，HCC可發生于先前存在的腺瘤樣病變，無肝硬化的表現；慢性膽汁淤積綜合征發生的HCC可伴有肝內膽管缺如、膽道閉鎖、先天性肝纖維化；遺傳性出血性毛細血管擴張癥和共濟失調。毛細血管擴張中偶有報道HCC的病例肝外遺傳性疾病，偶有在結腸家族性腺瘤性息肉病發生HCC的報道，?肝內代謝性遺傳性疾病，對一些有明顯基因缺陷的部位和結構的遺傳代謝性疾病，可通過導入該缺陷基因并誘導該基因表達活性產物來達到治療目的，尤其對單基因遺傳病有較明顯的療效。三級預防三級預防是指對肝癌患者采取最佳的治療措施，以求提高肝癌患者的生存率、改善生活質量等。主要遵循"積極、綜合、特異"的原則。"積極"如對不能根治切除的大肝癌予以非切除治療，待其縮小后再實施根治性切除，復發性肝癌的再切除，再栓塞治療等。綜合是指多種治療方法的同時或序貫應用，如手術、栓塞化療、放療、生物免疫治療和中醫中藥治療的聯合應用。特異是指對于不同臨床特征的肝癌患者，采取不同的治療方法，以期達到最好的效果。正是由于肝癌診治觀念的更新和新的治療手段的不斷應用，肝癌的三級預防取得了可喜的進步。使一部分患者得以延長生存時間，提高生活質量，甚至是一大部分患者獲得了根治的機會。肝癌的防治仍應積極地從預防入手，但由于肝癌的病因未最終闡明，預防措施也尚難在短期內見效，因此從目前來看，在積極進行肝癌一級預防的同時，肝癌的二級、三級預防也必須同時積極進行，以盡可能地挽救部分肝癌患者的生命。3、篩一篩查及遺傳學肝癌的篩直對肝癌高危人群的篩查與監測，有助于肝癌的早期發現、早期診斷和早期治療，是提高肝癌療效的關鍵。一項隨機對照研究證明肝癌高危患者的主動篩查有助于肝癌的早期發現，并能改善肝癌患者的生存。肝癌高危人群的快速便捷識別是實施大范圍肝癌篩查的前提，對人群肝癌風險的分層評估是制定不同肝癌篩查策略的基礎。高危人群的定義在我國，肝癌高危人群主要包括：具有乙肝和/或丙型病毒性肝炎、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、各種原因引起的肝硬化，以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡＞40歲的男性風險更大。目前，盡管抗HBV和抗HCV治療可顯著降低HCC發生風險，但仍然無法完全避免HCC的發生。由我國學者研發的適用于各種慢性肝病和各種種族的肝癌風險評估模型aMAP評分，可便捷地將肝病人群分為肝癌低風險（0~50分）、中風險（50~60分）和高風險（60?100分），各組肝癌年發生率分別為0~0.2%、0.4%~1.0%、1.6%~4.0%,有助于快速鎖定肝癌高風險人群。國家衛生健康委員會發布的《原發性肝癌診療指南（2022年版）》中明確指出，在我國，肝癌的高危人群主要包括：具有HBV和/或HCV感染、長期酗酒、非酒精性脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化，以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年齡40歲以上的男性風險更大。篩查方法肝癌的早期診斷對提高肝癌生存率至關重要，臨床醫生必須熟悉早期肝癌發現的途徑和方法。早期肝癌可通過：①人群普查；②高危人群的篩查與隨訪；③健康體檢等途徑發現。其方法是采用甲胎蛋白（AFP）和影像學相結合的定期檢查，推薦每6個月1次，用于篩查的影像學檢查以超聲為主，必要時可用計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）。復旦大學附屬中山醫院/復旦大學肝癌研究所根據多年肝癌篩選的經驗，提出以35歲以上HBsAg（+）或慢性肝炎患者為肝癌高危人群。這些人群肝癌檢出率為自然人群的34倍。篩檢工具為AFP加B超檢測。國外報道慢性肝炎、肝硬化患者中每年肝癌檢出率為0.8%~4.1%o復旦大學附屬中山醫院/復旦大學肝癌研究所1992—1994年在高危人群中進行定期篩檢的評價研究，篩檢組每6個月定期行AFP和B超檢測，對照組不作任何檢查，中位隨訪期為1.2年，結果篩選組發現肝癌38例，早期肝癌占76.3%,手術切除率為70.6%,1年、2年生存率分別為88.1%和77.5%;對照組發生肝癌18例，無早期肝癌，手術切除率為0,無一例患者生存期超過1年，兩組有顯著差異。研究表明，因篩檢早期發現而帶來的病程延長的平均時間為0.45年。可見肝癌的早期診斷對提高肝癌的生存率非常重要。3.2肝癌的遺傳相關因素流行病學研究表明，腫瘤家族史不僅是家族聚集性也是遺傳易感性的一種表現。雖然共同生活的環境下，大多數病毒性肝炎患者并未患肝癌，但在遺傳易感性的作用下，對肝癌發病的家族聚集性起著重要作用。中國臺灣地區對1791個肝癌核心家庭配對調查發現，一級親屬累積患病率為5.37%,二級親屬為2.61%,而對照無肝癌家庭為0.70%,差異有顯著性。隨著親緣關系的遞減，肝癌的發病危險遞減,但仍高于一般人群的發病危險，說明遺傳因素在肝癌的發病中起著一定的作用。研究表明，接觸同樣數量致癌物的個體中，某些生物標志物的水平有高度差異，其中包括遺傳易感性生物標志物。(1)姐妹染色單體互換(SCE)。余新生等對啟東一個四代109名成員的大家族進行了研究，發現有10例患肝癌。選擇其中7例和生活環境相同的9名成員作對照，結果表明，如不經AFB1處理，肝癌家族與對照組的淋巴細胞SCE值無顯著差異；經AFB10.01mg處理后，前者SCE值顯著高于后者(P<0.01)。提示肝癌高發家族對AFB1存在著遺傳易感性，并認為肝癌家族的發生可能是遺傳因素與AFB1共同作用的結果。AFB1導致易感個體的淋巴細胞發生突變，是由于AFB1容易與細胞中DNA上堿基結合，使淋巴細胞的免疫監視功能受阻或喪失，從而較一般人容易發生腫瘤。(2)DNA修復。盡管基因毒性因子可以達到靶組織，但染色體斷裂仍依賴于DNA修復機制的缺陷。淋巴細胞非程序DNA合成(UDS)已被廣泛用來評價人體DNA修復能力和致癌的敏感性。瞿永華等用鹽酸氮芥作為誘導劑測定了啟東肝癌患者、肝癌高發家族和腫瘤低發家族成員外周血淋巴細胞的UDS。結果表明：肝癌患者組、肝癌高發家族組的UDS的平均值比腫瘤低發家族組分別增加58%(P<0.01)和47%(P<0.05)。肝癌患者組和肝癌家族成員的UDS差別不顯著(P>0.05)o作者認為其機制有兩種可能：①由于前兩組人群淋巴細胞染色體結構上的差異，易為致癌物質接近而使DNA受損傷，從而使UDS增高；②前兩組由于修復時連接障礙，修復合成的DNA片段不能及時與原來的DNA連接，致使修復合成片段延長，導致UDS值增高。但其確切機制尚待進一步探討。王金兵等應用UDS試驗，估價肝癌家系成員和HBsAg攜帶者外周血淋巴細胞DNA損傷和修復能力結果:①肝癌患者及其一級親屬UDS值顯著高于對照組；@HBsAg攜帶者UDS值亦明顯高于對照組；③HBsAg陰性肝癌及其親族UDS值與對照組有顯著差異。以上提示肝癌的發生可能是環境因素與遺傳易感性共同作用的結果。總之，分子流行病學是近年來崛起的一門新學科，應用3種生物標志物對肝癌進行了危險度評估，為預防和篩查肝癌提供了一項客觀的指標。4、診——肝癌的診斷臨床表現肝癌起病隱匿，早期肝癌常沒有明顯的癥狀，而中晚期肝癌臨床表現常缺乏特異性，例如僅表現為腹脹、消化不良等消化系統癥狀，容易被忽略或者誤診，對于肝癌高危人群要警惕肝癌的可能。臨床期肝癌常見的臨床表現主要有：右上腹疼痛，消化道癥狀如腹脹、食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉等，上腹部包塊，發熱，乏力和消瘦，晚期常出現黃疸、腹水和下肢水腫等癥狀。特別需要指出的是，即使是中晚期肝癌，其臨床表現仍缺乏特異性，需要注意患者的高危因素，并通過全面的體格檢查、實驗室和影像學檢查進一步診斷。復旦大學附屬中山醫院/復旦大學肝癌研究所收集的近30年全國十個省市3250例肝癌臨床資料的分析總結表明，患者癥狀發生率依次為:肝區疼痛64.5%,腹脹15.3%,消瘦6.9%，納差6.7%,乏力6.2%,上腹部腫塊4.7%，發熱1.7%，黃疸1.7%,腹瀉0.9%,急腹癥0.6%;因篩查、體格檢查或其他疾病診治過程中被發現，無癥狀或無明確肝癌癥狀者占29.9%。疾病史和家族史肝癌的發病與病毒性肝炎（乙肝/丙肝等）、肝硬化等疾病密切相關，應詳細詢問患者相關病史。肝癌常有家族聚集現象，應詳細詢問患者相關家族病史，如肝炎、肝硬化等情況。體格檢查一般狀況評價、全身淺表淋巴結特別是腹股溝及鎖骨上淋巴結的情況。腹部視診和觸診，檢查有無腸型、腸蠕動波，腹部是否可觸及腫塊；腹部叩診及聽診檢查了解有無移動性濁音及腸鳴音異常。肝臟腫大：為中、晚期肝癌最常見的主要體征，約占95%。肝腫大呈進行性，常為不對稱腫大，表現為質地堅硬結節，邊緣不規則，表面凹凸不平呈大小結節狀或巨塊，有時伴有壓痛，早期可隨呼吸上下移動，晚期與腹壁粘連后常難以推動。如腫瘤位于肝右葉頂部，可見右膈抬高，叩診時肝濁音界也上升，有時可使膈肌固定或運動受限，甚至出現胸腔積液。早期小肝癌病例，肝腫大常不明顯。不少晚期病例中，肝腫大或肝區腫塊是患者自己偶然捫及而成為肝癌的首發癥狀的。肝腫大明顯者可充滿整個右上腹或上腹部，右季肋部明顯隆起。黃疸：如發生難以控制的黃疸，一般已屬晚期。多見于彌漫型肝癌或膽管細胞癌。常由于腫瘤侵犯肝內主要膽管，或肝門外轉移淋巴結壓迫肝外膽管所引起。腫瘤破為肝內較大膽管可引起膽道出血、膽絞痛、發熱、黃疸等。腫瘤廣泛破壞肝臟可引起肝細胞性黃疸。腹水：呈草黃色或血性。草黃色腹水產生原因有肝功能障礙、門靜脈或肝靜脈癌栓、門靜脈受壓以及合并肝硬化等，也可表現為腫瘤破裂或腫瘤浸潤所致的血性腹水。如為門靜脈或肝靜脈癌栓所致者，其腹水常早期出現且增長迅速，多為頑固性腹水，尤其以后者為著，一般利尿劑效果不明顯，可伴有下肢浮腫，嚴重者可出現呼吸困難、痔瘡脫落、腹股溝疝，甚至腎臟嚴重受壓導致功能障礙而出現少尿甚至無尿等。另外，還可出現肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張等肝硬化表現，少數尚有左鎖骨上淋巴結腫大，肝區叩痛等，但多為晚期表現。實驗室檢查(1)血常規：了解有無貧血、肝癌破裂出血等可能，?白細胞、血小板等，早期無明顯變化。晚期患者或合并嚴重肝硬化時，可出現白細胞、血小板減少，增加出血、感染等機會及嚴重程度。(2)出血凝血檢查：多個凝血因子在肝臟代謝，因此，當晚期腫瘤出現肝功能障礙時，可出現出血、凝血障礙。(3)小便常規：早期肝癌患者小便常規檢查常無特殊。晚期肝癌致肝細胞明顯損害或膽道系統阻塞時，尿膽紅素可出現強陽性糞便常規：注意有無紅細胞、白細胞。(4)糞便隱血試驗：部分患者可出現大便隱血試驗陽性，可能與門靜脈高壓胃腸道黏膜瘀血、破損、潰瘍有關。部分晚期患者可因門靜脈高壓導致食管胃底曲張靜脈破裂大量出血，大便可呈紅色，鏡檢可見血細胞。(5)病毒性肝炎標志物試驗：乙肝和丙肝與HCC的發生、發展有密切的關系。因此，檢查肝炎病毒的標志物，對臨床診斷和治療方式的選擇有重要意義。(6)生化常規：肝癌早期肝功能可無明顯變化，但隨腫瘤的進展，可出現肝功能受損的表現，如轉氨酶升高、白蛋白下降、膽紅素升高等。(7)HBV-DNA:檢測HBV復制情況，抗病毒治療應該覆蓋全療程。腫瘤標志物AFP是胚胎期蛋白啟1964年Tatarinov發現從HCC患者血液中可檢出AFP以來，臨床和人群篩檢已經證明其價值，使肝癌的診斷水平發生了飛躍，現在已經被廣泛用于肝癌的臨床診斷中。正常情況下，AFP由胚胎期肝臟和卵黃囊合成，存在于胎兒血清中，在胚胎發生階段大量出現，但是出生后迅速下降，5周后下降至正常水平，以后維持在10|jg/L或以下的成人正常水平。肝細胞惡變后，惡變的細胞又可重新獲得該功能，在患者癌組織提取液、血清和腹水中，均可檢出AFP,可借此診斷肝癌。據報道28%?87%的原發性肝癌患者血清中AFP明顯升高。AFP是目前肝癌診斷和復發監測中最有效且最簡便常用的血清腫瘤標志物。在HCC的診斷上，血清AFP的診斷特異性僅次于病理檢查，是目前最好的早期診斷指標，并且能夠反映病情變化和治療效果。但大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，AFP也會升高。另外，各種急慢性肝炎、肝硬化等，AFP也可有一過性升高，但一般都不會顯著升高；孕婦、新生兒及睪丸或卵巢的生殖腺胚胎癌亦可出現AFP的升高，故AFP對HCC僅有相對特異的診斷價值。AFP測定對診斷肝癌有相對的專一性，檢測肝癌最特異的標志，具有確立診斷、早期診斷、判斷療效和復發、估計預后等價值，并可廣泛用于肝癌的普查。①確立診斷：臨床認為，AFP>200ug/L持續2個月或AFP>400|jg/L持續1個月，無活動性肝病的證據，并排除妊娠和生殖腺胚胎癌，即可做出肝癌的診斷。②早期診斷：因為AFP由肝癌細胞產生，因此，當體內僅有少量癌變細胞時，AFP即可升高。根據AFP升高對肝癌做出診斷，可早于肝癌癥狀出現6?12個月，有助于對肝癌做出早期診斷，從而早期治療，有助于改善肝癌的治療效果。③判斷療效、判斷復發：肝癌的根治性切除后，體內沒有產生AFP的肝癌細胞，血中AFP含量的下降則會遵循其半衰期規律，每3?9.5天減半，一般在2個月內降至正常水平。如果手術后AFP水平不下降或下降較慢，則需要考慮是否有殘留肝內病灶或腫瘤有遠處轉移。如果AFP水平降至正常后再次升高，則高度懷疑肝癌復發。同理，AFP也可用于判斷射頻消融(RFA)等局部治療及經導管動脈化療栓塞(TACE)治療的療效。④估計預后：肝癌血清中的AFP主要由肝癌細胞產生，因此AFP含量在一定程度上可反映腫瘤的情況。臨床研究發現，AFP的濃度及其動態變化與肝癌患者的癥狀、預后和肝癌分化程度有關。肝癌早期患者AFP含量遠遠低于中晚期患者。一般腫瘤越小，AFP含量越低。HCC的AFP含量最高，陽性率可達70%,混合型肝癌約占25%,肝膽管細胞癌一般均為陰性。患者血AFP濃度越高，上升越快，癥狀多越嚴重，預后較差，腫瘤細胞分化程度越低。血濃度低者可能有兩種情況：一類癥狀較輕，預后較好，腫瘤細胞分化程度較好；另一類癥狀較重，預后很差，腫瘤細胞分化程度多較差。⑤肝癌的普查；相對于B超、CT、MRI等影像學檢查，AFP普查肝癌具有方便簡單、費用低且特異性高等優點，可廣泛用于肝癌的普查。其他標志物：目前尚缺乏敏感性和特異性優于AFP的其他腫瘤標志物，聯合應用對AFP陰性肝癌的診斷有一定的參考價值，應用比較普遍的有：異常凝血酶原（DCP）、a-L-巖藻糖苗酶（AFU）、丫-谷氨酰轉肽酶同工酶（丫-GGT）、鐵蛋白（Ferritin）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）等。影像學檢查各種影像學檢查手段各有特點，應該強調綜合應用、優勢互補、全面評估。超聲檢查（US）超聲顯像具有便捷、實時、無創和無放射輻射等優勢，是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法。常規灰階超聲顯像可以早期、敏感地檢出肝內占位性病變，鑒別其是囊性或實質性,初步判斷良性或惡性。同時，灰階超聲顯像可以全面篩查肝內或腹腔內其他臟器是否有轉移灶、肝內血管及膽管侵犯情況等。彩色多普勒血流成像可以觀察病灶血供狀況，輔助判斷病灶良惡性，顯示病灶與肝內重要血管的毗鄰關系以及有無肝內血管侵犯，也可以初步判斷肝癌局部治療后的療效情況。超聲造影檢查可以實時動態觀察肝腫瘤血流灌注的變化，鑒別診斷不同性質的肝臟腫瘤，術中應用可敏感檢出隱匿性的小病灶、實時引導局部治療，術后評估肝癌局部治療的療效等。超聲聯合影像導航技術為肝癌，尤其是常規超聲顯像無法顯示的隱匿性肝癌的精準定位和消融提供了有效的技術手段。超聲剪切波彈性成像可以定量評估肝腫瘤的組織硬度及周邊肝實質的纖維化/硬化程度，為規劃合理的肝癌治療方案提供有用的信息。多模態超聲顯像技術的聯合應用，為肝癌精準的術前診斷、術中定位、術后評估起到了重要作用。CT和MRI動態增強CT和多參數MRI掃描是肝臟超聲和/或血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。CT/MR（包噴酸葡胺/包貝葡胺）動態增強三期掃描包括：動脈晚期（門靜脈開始強化；通常注射對比劑后35s左右掃描）、門脈期（門靜脈已完全強化；肝靜脈可見對比劑充盈；肝實質通常達到強化峰值；通常注射對比劑后60-90s掃描）、延遲期（門靜脈、肝靜脈均有強化但低于門脈期；肝實質可見強化但低于門脈期；通常注射對比劑后3min掃描）。肝細胞特異性MR對比劑用L塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA］動態增強四期掃描包括：動脈晚期（同上）、門脈期（同上）、移行期（肝臟血管和肝實質信號強度相同；肝臟強化是由細胞內及細胞外協同作用產生；通常在注射Gd-EOB-DTPA2~5min后掃描）、肝膽特異期（肝臟實質信號高于肝血管；對比劑經由膽管系統排泄；通常在注射Gd-EOB-DTPA20min后掃描）。目前肝臟CT平掃及動態增強掃描除常見應用于肝癌的臨床診斷及分期外，也應用于肝癌局部治療的療效評價，特別是觀察TACE治療后碘油沉積狀況有優勢。基于術前CT的影像組學技術也可以用于預測首次TACE治療的療效。同時，借助CT后處理技術可以進行三維血管重建、肝臟體積和肝腫瘤體積測量、肺臟和骨骼等其他臟器組織轉移評價，已廣泛應用于臨床。采用多參數MRI掃描對于肝癌局部治療療效的評價時，推薦使用改良實體瘤臨床療效評價標準（mRECIST）加T2WI及彌散加權成像（DWI）進行綜合判斷。肝臟多參數MRI具有無輻射影響、組織分辨率高、可以多方位/多序列/多參數成像等優勢，且具有形態結合功能（包括擴散加權成像等）綜合成像技術能力，成為肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評價的優選影像技術。多參數MRI對直徑W2.0cm肝癌的檢出和診斷能力優于動態增強CT。多參數MRI在評價肝癌是否侵犯門靜脈、肝靜脈主干及其分支，以及腹腔或腹膜后間隙淋巴結轉移等方面，較動態增強CT具有優勢。肝癌影像學診斷主要根據為動態增強掃描的"快進快出”的強化方式。動態增強CT和多參數MRI動脈期（主要在動脈晚期）肝腫瘤呈均勻或不均勻明顯強化，門脈期和/或延遲期肝腫瘤強化低于肝實質。"快進"為非環形強化，"快出”為非周邊廓清。“快進"在動脈晚期觀察，“快出"在門脈期及延遲期觀察。Gd-EOB-DTPA只能在門脈期觀察"快出"征象，移行期及肝膽特異期"快出"征象可以作為輔助惡性征象。Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查顯示：肝腫瘤動脈期明顯強化，門脈期強化低于肝實質，肝膽特異期常呈明顯低信號。5%?12%分化較好的小肝癌，肝膽特異期可以呈吸收對比劑的稍高信號。肝癌多參數MRI掃描，尤其用于診斷腫瘤直徑W2.0cm/<1.0cm肝癌，強調尚需要結合其他征象（如包膜樣強化、T2加權成像中等信號和擴散受限等）及超閾值增長［6個月內（含）病灶最大直徑增大50%（含）］進行綜合判斷。包膜樣強化定義為：光滑，均勻，邊界清晰，大部分或全部包繞病灶，特別在門脈期、延遲期或移行期表現為環形強化。Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查聯合應用肝膽特異期低信號、動脈期強化和擴散受限征象可以明顯提高直徑<1.0cm肝癌的診斷敏感性，尤其肝硬化患者強烈推薦采用該方法，同時有助于鑒別高度異型增生結節等癌前病變。基于肝癌CT和/或MRI信息的臨床數據挖掘建立融合模型有助于改善臨床決策（患者治療方案選擇、療效評價及預測等）。對于術前預測肝癌微脈管侵犯（MVI）,影像學征象特異性高但敏感性較低，列線圖及影像組學模型是術前預測MVI的可能突破點。數字減影血管造影數字減影血管造影（DSA）是一種微創性檢查，采用經選擇性或超選擇性肝動脈進行DSA檢查。該技術更多地用于肝癌局部治療或肝癌自發破裂出血的治療等。DSA檢查可以顯示肝腫瘤血管和肝腫瘤染色，還可以明確顯示肝腫瘤數目、大小及其血供情況。核醫學影像學檢查正電子發射計算機體層成像(PET)/CT、氟-18-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT全身顯像的優勢在于：①對腫瘤進行分期，通過一次檢查能夠全面評價有無淋巴結轉移及遠處器官的轉移；②再分期，因PET/CT功能影像不受解剖結構的影響，可以準確顯示解剖結構發生變化后或者解剖結構復雜部位的復發轉移灶；③對于抑制腫瘤活性的靶向藥物的療效評價更加敏感、準確；④指導放射治療生物靶區的勾畫、確定穿刺活檢部位；⑤評價腫瘤的惡性程度和預后。采用碳-11標記的乙酸鹽(11C-acetate)或膽堿(11C-choline)等顯像劑PET顯像可以提高對高分化肝癌診斷的靈敏度，與18F-FDGPET/CT顯像具有互補作用。單光子發射計算機體層成像(SPECT)/CT:SPECT/CT已逐漸替代SPECT成為核醫學單光子顯像的主流設備，選擇全身平面顯像所發現的病灶，再進行局部SPECT/CT融合影像檢查，可以同時獲得病灶部位的SPECT和診斷CT圖像，診斷準確性得以顯著提高。PET/MRI:一次PET/MRI檢查可以同時獲得疾病解剖與功能信息，提高肝癌診斷的靈敏度。穿刺活檢具有典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標準的患者，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢，特別是對于具有外科手術指征的肝癌患者。能夠手術切除或準備肝移植的肝癌患者，不建議術前行肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤破裂出血、播散風險。對于缺乏典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，肝病灶穿刺活檢可獲得明確的病理診斷。肝病灶穿刺活檢可以明確病灶性質和肝癌分子分型，為明確肝病病因、指導治療、判斷預后和進行研究提供有價值的信息，故應根據肝病灶穿刺活檢的患者受益、潛在風險以及醫師操作經驗綜合評估穿刺活檢的必要性。肝病灶穿刺活檢通常在超聲或CT引導下進行，可以采用18G或16G肝穿刺空芯針活檢獲得病灶組織。其主要風險是可能引起出血和腫瘤針道種植轉移。因此，術前應檢查血小板和出凝血功能，對于有嚴重出血傾向的患者，應避免肝病灶穿刺活檢。穿刺路徑應盡可能經過正常肝組織，避免直接穿刺肝臟表面結節。穿刺部位應選擇影像檢查顯示腫瘤活躍的腫瘤內和腫瘤旁，取材后肉眼觀察取材的完整性以提高診斷準確性。另外，受病灶大小、部位深淺等多種因素影響，肝病灶穿刺病理學診斷也存在一定的假陰性率，特別是對于直徑42cm的病灶，假陰性率較高。因此，肝病灶穿刺活檢陰性結果并不能完全排除肝癌的可能，仍需觀察和定期隨訪。對于活檢組織取樣過少、病理結果陰性但臨床上高度懷疑肝癌的患者，可以重復進行肝病灶穿刺活檢或者密切隨訪。肝癌的病理學診斷肝癌病理診斷術語原發性肝癌統指起源于肝細胞和肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤，主要包括HCC、肝膽管細胞癌(ICC)和肝混合細胞癌(cHCC-CCA)。HCC是指肝細胞發生的惡性腫瘤。不推薦使用"肝細胞肝癌"或"肝細胞性肝癌”的病理診斷名稱。ICC是指肝內膽管樹襯覆上皮細胞發生的惡性腫瘤，以腺癌最為多見。組織學上多為小膽管型：起源于肝小葉隔膽管及其以下的小膽管或細膽管，腺管口徑小而較規則，或可呈管腔閉合的實性細條索狀。關于HCC和ICC的分子分型的臨床和病理學意義多處在研究和論證階段，但近年來有研究顯示，EB病毒相關的ICC具有特殊的臨床病理、免疫微環境及分子特征，預后較好并對免疫檢查點抑制劑治療有較好的獲益，有望成為新的亞型；而丙糖磷酸異構酶1(TPI1)在ICC組織中高表達是評估術后復發風險的有用指標等。2019版《WHO消化系統腫瘤組織學分類》已不推薦對ICC使用Cholangiocellularcarcinoma和Cholan-giolocellularcarcinoma的病理診斷名稱。cHCC-CCA是指在同一個腫瘤結節內同時出現HCC和ICC兩種組織成分，不包括碰撞癌。雖然有學者建議以兩種腫瘤成分占比分別之30%作為cHCC-CCA的病理診斷標準，但是目前還沒有國際統一的cHCC-CCA中HCC和ICC兩種腫瘤成分比例的病理診斷標準。為此，建議在cHCC-CCA病理診斷時對兩種腫瘤成分的比例狀況加以標注，以供臨床評估腫瘤生物學特性和制定診療方案時參考。肝癌病理診斷規范肝癌病理診斷規范由標本處理、標本取材、病理檢查和病理報告等部分組成。標本處理要點：①手術醫師應在病理檢查申請單上明確標注送檢標本的部位、種類和數量，對手術切緣和重要病變可以用染料染色或縫線加以標記；②盡可能在離體30min以內將腫瘤標本完整地送達病理科切開固定，組織庫留取標本時應在病理科的指導下進行以保證取材的準確性，并應首先滿足病理診斷的需要；③10%甲醛溶液固定12?24ho標本取材要點：肝癌周邊區域是腫瘤生物學行為的代表性區域。為此，要求采用“7點"基線取材法（圖1）,在腫瘤的12點、3點、6點和9點位置上于癌與癌旁肝組織交界處按1：1取材；在腫瘤內部至少取材1塊；對距腫瘤邊緣41cm（近癌旁）和＞1cm（遠癌旁）范圍內的肝組織分別取材1塊。對于單個腫瘤最大徑W3cm的小肝癌，應全部取材檢查。實際取材的部位和數量還須根據腫瘤的直徑和數量等情況考慮。圖1肝臟腫瘤標本基線取材部位示意圖注：A、B,C、D分別對應腫瘤12點、3點、6點和9點的癌與癌旁肝組織交界處；E對應腫瘤區域；F對應近癌旁肝組織區域；G對應遠癌旁肝組織區域。病理檢查要點（1）大體標本觀察與描述：對送檢的所有手術標本全面觀察，重點描述腫瘤的大小、數量、顏色、質地、與血管和膽管的關系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣情況等。（2）顯微鏡下觀察與描述：對所有取材組織全面觀察，肝癌的病理診斷可參照2019第五版消化系統WHO,重點描述以下內容，肝癌的分化程度，可以采用國際上常用的Edmondson-Steiner四級（I?IV）分級法或WHO推薦的高中低分化。肝癌的組織學類型常見有細梁型、粗梁型、假腺管型、團片型和纖維板層型等；肝癌的特殊細胞類型如透明細胞型、富脂型、富淋巴細胞型、硬化型和未分化型等；腫瘤壞死（如肝動脈化療栓塞治療后）、淋巴細胞浸潤及間質纖維化的范圍和程度；肝癌生長方式包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、MVI和衛星結節等；慢性肝病評估，肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡便的Scheuer評分系統和中國慢性病毒性肝炎組織學分級和分期標準。（3）MVI診斷：MVI是指在顯微鏡下于內皮細胞襯覆的脈管腔內見到癌細胞巢團，肝癌以門靜脈分支侵犯（含包膜內血管）最為多見，在ICC可有淋巴管侵犯。病理分級方法，M0:未發現MVI;M1（低危組）：W5個MVI,且均發生于近癌旁肝組織（cm）;M2（高危組)：>5個MVI,或MVI發生于遠癌旁肝組織(>1cm)。MVI和衛星灶可視為肝癌發生肝內轉移過程的不同演進階段，當癌旁肝組織內的衛星結節/衛星灶與MVI難以區分時，可一并計入MVI病理分級。MVI是評估肝癌復發風險和選擇治療方案的重要參考依據，應作為組織病理學常規檢查的指標。免疫組織化學檢查肝癌免疫組織化學檢查的主要目的是：①肝細胞良性、惡性腫瘤之間的鑒別；②HCC與ICC以及其他特殊類型的肝臟腫瘤之間的鑒別；③原發性肝癌與轉移性肝癌之間的鑒別。由于肝癌組織學類型的高度異質性，現有的肝癌細胞蛋白標志物在診斷的特異性和敏感性上均存在某種程度的不足，常需要合理組合、客觀評估，有時還需要與其他系統腫瘤的標志物聯合使用。HCC以下標志物對肝細胞標記陽性，有助于提示肝細胞來源的腫瘤，但不能作為區別肝細胞良性、惡性腫瘤的依據。(1)精氨酸酶-1(arginase-1):肝細胞質/胞核染色。(2)肝細胞抗原(hepPar-1):肝細胞質染色。(3)肝細胞膜毛細膽管特異性染色抗體：如CD10,多克隆性癌胚抗原(pCEA)和膽鹽輸出泵蛋白(BSEP)等抗體，可以在肝細胞膜的毛細膽管面出現特異性染色，有助于確認肝細胞性腫瘤。以下標志物有助于肝細胞良性、惡性腫瘤的鑒別。(1)磷脂酰肌醇蛋白-3(GPC-3):HCC細胞質和細胞膜染色。(2)CD34:CD34免疫組織化學染色雖然并不直接標記肝臟實質細胞，但可以顯示不同類型肝臟腫瘤的微血管密度及其分布模式特點，如HCC為彌漫型、膽管癌為稀疏型、肝細胞腺瘤為斑片型、肝局灶性結節性增生為條索型等，結合腫瘤組織學形態有助于鑒別診斷。(3)熱激蛋白70(HSP70):HCC細胞質或細胞核染色。(4)谷氨酰胺合成酶(GS):HCC多呈彌漫性細胞質強陽性；部分肝細胞腺瘤，特別是％catenin突變激活型肝細胞腺瘤也可以表現為彌漫陽性；在HGDN為中等強度灶性染色，陽性細胞數＜50%;在肝局灶性結節性增生呈特征性不規則“地圖樣"染色；在正常肝組織僅中央靜脈周圍的肝細胞染色，這些特點有助于鑒別診斷。膽管細胞癌(1)上皮細胞表面糖蛋白MOC31:膽管癌細胞膜染色。(2)細胞角蛋白CK7/CK19:膽管癌細胞細胞質染色。(3)黏蛋白-1(MUC-1):膽管癌細胞膜染色。上述標志物陽性雖然可以提示膽管上皮起源的腫瘤，但在非腫瘤性的膽管上皮也可以陽性表達，需注意鑒別。混合細胞癌HCC和ICC兩種成分分別表達上述各自腫瘤的標志物。此外，CD56、CD117和EpCAM等標志物陽性表達則可能提示腫瘤伴有干細胞分化特征，侵襲性更強。化/新輔助治療后切除肝癌的病理評估本取材對于臨床標注有術前行轉化/新輔助治療的肝癌切除標本，可以按以下流程處理：在腫瘤床(腫瘤在治療前所處的原始位置)最大徑處切開并測量三維尺寸。＜3cm小肝癌應全部取材；而＞3cm的腫瘤應在最大徑處按0.5~1.0cm間隔將腫瘤切開，選擇腫瘤壞死及殘留最具代表性的切面進行取材，注意在取材時同時留取腫瘤床及周邊肝組織以相互對照，也可以對大體標本照相用于組織學觀察的對照。下評估主要評估肝癌切除標本腫瘤床的三種成分比例：①壞死腫瘤；②存活腫瘤；③腫瘤間質(纖維組織及炎癥)。腫瘤床的這三個面積之和等于100%。在病理報告中應標注取材數量，在評估每張切片上述三種成分百分比的基礎上，取均值確定殘存腫瘤的總百分比。4.7.53完全病理緩解和明顯病理緩解評估完全病理緩解（CPR）和明顯病理緩解（MPR）評估是評價術前治療療效和探討最佳手術時機的重要病理指標。CPR是指在術前治療后，完整評估腫瘤床標本的組織學后未發現存活腫瘤細胞。MPR是指在術前治療后，存活腫瘤減少到可以影響臨床預后的閾值以下。在肺癌研究中常將MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細胞減少到S10%,這與肝癌術前經TACE治療后，腫瘤壞死程度與預后的相關性研究結果也相同。MPR具體閾值有待進一步的臨床研究確認。建議對初診為MPR的腫瘤標本進一步擴大取材范圍加以明確。47.5.4治療后肝癌標本壞死程度的組織學評估對免疫檢查點抑制劑治療后肝癌標本壞死程度的組織學評估方法，可參考借鑒一些開展相關研究較多的腫瘤類型，在工作中不斷加深對肝癌組織學特點的了解，同時注意觀察癌周肝組織有無免疫相關性肝損傷，包括肝細胞損傷、小葉內肝炎及膽管炎等。4.7.6肝癌病理診斷報告主要由大體標本描述、顯微鏡下描述、免疫組織化學檢查和病理診斷名稱等部分組成，必要時還可以向臨床提出說明和建議。此外，還可以附有與肝癌克隆起源檢測、藥物靶點檢測、生物學行為評估以及預后判斷等相關的分子病理學檢查結果，提供臨床參考。4.8肝癌的臨床診斷標準及路線圖結合肝癌發生的高危因素、影像學特征以及血清學分子標志物，依據路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷（圖2）。圖2肝癌診斷路線圖注：典型表現為堆強動膝勘（主要動秣晚期）病灶明顯強化，門艙豚或半衙期強化下降，呈“快進快出”我化方式.不其型女現為統乏動脈期痛壯亂化或門卦脈和平衡期強化沒有下降或下降不明顯,a至蕓化梢有增加等MR1指電共振動感增發打福.CT指CT動態增發右描。CEI3為超聲造期.使用超聲時比利實時昵察正常組織和篇變紈”的加之潦注情況：EOB.MRI為肝制在特異性時比時虬區收二鈉增強磁共振力樣：AFP（O指超過笈清AFP檢測正常值：AFP為甲的蛋白。有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個月進行1次超聲顯像及血清AFP檢測，發現肝內直徑W2cm結節，多參數MRIS動態增強CT、超聲造影或肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI4項檢查中至少有2項顯示動脈期病灶明顯強化、門脈期和/或延遲期肝內病灶強化低于肝實質即“快進快出"的肝癌典型特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；對于發現肝內直徑＞2cm結節，則上述4種影像學檢查中只要有1項典型的肝癌特征，即可以臨床診斷為肝癌。有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，隨訪發現肝內直徑W2cm結節，若上述4種影像學檢查中無或只有1項檢查有典型的肝癌特征，可以進行肝病灶穿刺活檢或每2~3個月的影像學檢查隨訪并結合血清AFP水平以明確診斷；對于發現肝內直徑＞2cm的結節，上述4種影像學檢查無典型的肝癌特征，則需進行肝病灶穿刺活檢以明確診斷。有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，如血清AFP升高，特別是持續升高，應進行影像學檢查以明確肝癌診斷；若上述4種影像學檢查中只要有1項檢查有典型的肝癌特征，即可以臨床診斷為肝癌；如未發現肝內結節，在排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤的前提下，應密切隨訪血清AFP水平以及每隔2~3個月進行1次影像學復查。4.9分期

肝癌的分期對于預后評估、合理治療方案的選擇至關重要。國外有多種分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。結合中國的具體國情及實踐積累，依據患者一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立中國肝癌分期（CNLC）,包括：CNLCIa期、Ib期、Ua期、Ub期、ma期、mb期、IV期，具體分期方案描述見圖3。I至身狀況I|肝功能|IChild-PughA/BaiIChild-PughC級|肝功能|IChild-PughA/BaiIChild-PughC級?F術切除?消融肝移植（UCSF）丁術切除TACEHAIC?消融或聯企TACE葉稱梅（UCSF）?r?米切除?TACEI1AIC?丁木切除TACE聯介消融?肝移梢（UCSF）TACEHAICr術切除系統治療-?EiT+心侶?利TJ1郎*匕侖代瞥屁率N*UFOIRMC4.tti■龍*型/*帕?尼，卜璃利珠單抗/曾宣N珠電執系統治療-flciT+A，俱看科中抗+川伐珠中抗名1尊//侖俚1科索N*旭/FCHFOX4?m瞥足卜瑞利以隼擾/件雷料耳單機TACE/HAICr?術切除放療?系統治療一成，T+A/伉地利1-：■?1<1/侖代?尼索fi#?e.TOLFOX4玷2“⑹對柏瞥也卜?利珠汆Qeir#珠單抗?TACE/HAIC放療?對」支持肝格枕<UCSF）?舒緞療護圖3中國肝癌臨床分期及治療路線圖注？系統抗腫滯治療包括.1一枝治療.M普利球單抗+Q代珠單優、信迪利單挑+!?代1珠單抗類似物（達攸同人多納非尼、侖住帑尼、索拉非尼：FOLFOX4.2二線治療,瑞戈非尼、M帕密尼、「陶利球單抗、普需利球單杭.HCC為肝細胞穗：CNLC為中國肝癌分期：UCSF為加州大學舊金山分校：TACE為注導管動脈化療檢塞：HAIC為肝動秣置管持續化療灌注。CNLCIa期：體力活動狀態（PS）評分0~2分，肝功能Child-PughA/B級，單個腫瘤、直徑45cm,無血管侵犯和肝外轉移。CNLCIb期：PS0~2分，肝功能Child-PughA/B級,單個腫瘤、直徑>5cm,或2~3個腫瘤、最大直徑w3cm,無血管侵犯和肝外轉移。CNLCIIa期：PS0?2分，肝功能Child-PughA/B級，2?3個腫瘤、最大直徑＞3cm,無血管侵犯和肝外轉移。CNLCIIb期:PS0?2分，肝功能Child-PughA/B級，腫瘤數目N4個、腫瘤直徑不論，無血管侵犯和肝外轉移。CNLCIDa期：PSO?2分，肝功能Child-PughA/B級，腫瘤情況不論、有血管侵犯而無肝外轉移。CNLCIHb期：PS0?2分，肝功能Child-PughA/B級，腫瘤情況不論、血管侵犯不論、有肝外轉移。CNLCIV期：PS3?4分，或肝功能Child-PughC級,腫瘤情況不論、血管侵犯不論、肝外轉移不論。5、治——肝癌的治療肝癌治療領域的特點是多學科參與、多種治療方法共存，常見治療方法包括肝切除術、肝移植術、消融治療、TACE、放射治療、系統抗腫瘤治療等多種手段，針對不同分期的肝癌患者選擇合理的治療方法可以使療效最大化。合理治療方法的選擇需要有高級別循證醫學證據的支持。目前，有序組合的規范化綜合療法治療肝癌的長期療效最佳，但是基于不同治療手段的現行分科診療體制與實現規范化綜合療法之間存在一定矛盾。因此，肝癌診療須重視多學科診療團隊（MDT）的診療模式，特別是對疑難復雜病例的診治，從而避免單科治療的局限性，促進學科交流、提高整體療效。建議肝癌MDT管理應圍繞國家衛生健康委員會肝癌診療質控核心指標開展工作，但也需要同時考慮地區經濟水平以及各醫院醫療能力和條件的差異。肝癌的外科治療肝癌的外科治療是肝癌患者獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術和肝移植術。肝切除術的基本原則①徹底性：完整切除腫瘤，切緣無殘留腫瘤；②安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以保證術后肝功能代償，減少手術并發癥、降低手術死亡率。術前患者的全身情況及肝臟儲備功能評估在術前應對患者的全身情況、肝臟儲備功能及肝臟腫瘤情況（分期和位置）進行全面評估，常采用美國東部腫瘤協作組（ECOG）提出的功能狀態（PS）評分評估患者的全身情況；采用肝功能Child-Pugh評分、咽|睬菁綠（ICG）清除試驗或瞬時彈性成像測定肝臟硬度，評價肝臟儲備功能情況。研究結果提示：經過選擇的合并門靜脈高壓癥的肝癌患者，仍可以接受肝切除手術，其術后長期生存優于接受其他治療。因此，更為精確地評價門靜脈高壓的程度［如肝靜脈壓力梯度（HVPG）測定等］,有助于篩選適合手術切除的患者。如預期保留肝臟組織體積較小，則采用CT、MRI或肝臟三維重建測定剩余肝臟體積，并計算剩余肝臟體積占標準化肝臟體積的百分比。通常認為，肝功能Child-PughA級、ICG-R15<30%是實施手術切除的必要條件;剩余肝臟體積須占標準肝臟體積的40%以上（伴有慢性肝病、肝實質損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者），也是實施手術切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多的剩余肝臟體積。肝癌切除的適應證（1）肝臟儲備功能良好的CNLCIa期、1b期和Ua期肝癌的首選治療方式是手術切除。既往研究結果顯示，對于直徑《3cm肝癌，手術切除和RFA治療療效無顯著差異，但是新近的研究顯示手術切除后局部復發率顯著低于RFA后，且手術切除的遠期療效更好。即使對于復發性肝癌，手術切除的預后仍然優于RFA。（2）對于CNLCUb期肝癌患者，多數情況下不宜首選手術切除，而以TACE為主的非手術治療為首選。如果腫瘤局限在同一段或同側半肝者，或可以同時行術中消融處理切除范圍外的病灶，即使腫瘤數目>3個，手術切除仍有可能獲得比其他治療更好的效果，因此也推薦手術切除，但需更為謹慎地進行術前多學科評估。（3）對于CNLCDIa期肝癌，絕大多數不宜首選手術切除，而以系統抗腫瘤治療為主的非手術治療為首選。如符合以下情況也可以考慮手術切除：①合并門靜脈分支癌栓（程氏分型I/口型）者（附錄5）,若腫瘤局限于半肝或肝臟同側，可以考慮手術切除腫瘤并經門靜脈取栓，術后再實施TACE治療、門靜脈化療或其他系統抗腫瘤治療；門靜脈主干癌栓（程氏分型IB型）者術后短期復發率較高，多數患者的術后生存不理想，因此不是手術切除的絕對適應證。對于可以切除的有門靜脈癌栓的肝癌患者，術前接受三維適形放射治療，可以改善術后生存。②合并膽管癌栓但肝內病灶亦可以切除者。③部分肝靜脈受侵犯但肝內病灶可以切除者。（4）對于伴有肝門部淋巴結轉移者（CNLCmb期），可以考慮切除腫瘤的同時行肝門淋巴結清掃或術后外放射治療。周圍臟器受侵犯可以一并切除者，也可以考慮手術切除。此外，對于術中探查發現不適宜手術切除的肝癌，可以考慮行術中肝動脈、門靜脈插管化療或術中其他的局部治療措施，或待手術創傷恢復后接受后續TACE治療、系統抗腫瘤治療等非手術治療。肝癌根治性切除標準(1)術中判斷標準：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結或遠處轉移；③肝臟切緣距腫瘤邊界cm;如切緣＜1cm,則切除肝斷面組織學檢查無腫瘤細胞殘留，即切緣陰性。(2)術后判斷標準：①術后1~2個月行超聲、CT、MRI檢查(必須有其中兩項)未發現腫瘤病灶；②如術前血清AFP、DCP等血清腫瘤標志物升高者，則要求術后2個月血清腫瘤標志物定量測定，其水平降至正常范圍內。切除術后血清腫瘤標志物如AFP下降速度，可以早期預測手術切除的徹底性。手術切除技術常用的肝切除技術主要包括入肝和出肝血流控制技術、肝臟離斷技術以及止血技術。術前三維可視化技術進行個體化肝臟體積計算和虛擬肝切除有助于在實現腫瘤根治性切除目標的前提下，設計更為精準的切除范圍和路徑以保護剩余肝臟的管道、保留足夠的殘肝體積。近年來，腹腔鏡肝臟外科飛速發展。腹腔鏡肝切除術具有創傷小和術后恢復快等優點，其腫瘤學效果在經過選擇的患者中與開腹肝切除術相當。腹腔鏡肝切除術其適應證和禁忌證盡管原則上與開腹手術類似，但是仍然建議根據腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤數目、合并肝臟基礎疾病以及手術團隊的技術水平等綜合評估、謹慎開展。對于巨大肝癌、多發肝癌、位于困難部位及中央區緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經嚴格選擇后由經驗豐富的醫師實施該治療。應用腹腔鏡超聲檢查結合ICG熒光腫瘤顯像，有助于發現微小病灶、標記切除范圍，從而獲得腫瘤陰性切緣。解剖性切除與非解剖性切除均為常用的肝切除技術，都需要保證有足夠的切緣才能獲得良好的腫瘤學效果。解剖性切除對于伴有MVI的肝癌病例，相對于非解剖性切除，雖然總體生存沒有區別，但局部復發率更低。有研究發現，寬切緣（21cm的切緣）的肝切除效果優于窄切緣的肝切除術，特別是對于術前可預判存在MVI的患者。對于巨大肝癌，可以采用最后游離肝周韌帶的前徑路肝切除法。對于多發性肝癌，可以采用手術切除結合術中消融治療。對于門靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術時應暫時阻斷健側門靜脈血流，防止癌栓播散。對于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者，可以行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓。對于肝癌伴膽管癌栓者，切除肝臟腫瘤的同時聯合膽管切除，爭取獲得根治性切除的機會。對于開腹后探查發現肝硬化程度較重、腫瘤位置深在、多結節的肝癌，可以考慮僅行術中消融治療以降低手術風險。以手術為主的綜合治療策略基于既往的大宗病例的數據，中晚期肝癌（CNLCUb期、ma期、nib期）手術后總體生存雖然不令人滿意，但在缺乏其他有效的治療手段的情況下，手術切除仍可以使部分患者獲益。當前系統抗腫瘤治療與綜合治療取得了長足進步，系統抗腫瘤治療和/或局部治療控制腫瘤的效果可以為中晚期肝癌患者行根治性切除、降低術后復發和改善預后提供更多可能。因此，中晚期肝癌患者直接手術切除的策略需要重新認識。探索中晚期肝癌以手術為主的綜合治療新策略已成為近期關注重點。潛在可切除肝癌的轉化治療轉化治療是將不可切除的肝癌轉化為可切除肝癌，是中晚期肝癌患者獲得根治性切除和長期生存的途徑之一。對于潛在可切除肝癌，建議采用多模式、高強度的抗腫瘤治療策略促其轉化，同時必須兼顧治療的安全性和生活質量。(1)針對腫瘤的轉化治療：①系統抗腫瘤治療，系統抗腫瘤治療的單獨或聯合應用是中晚期肝癌轉化治療的主要方式之一。肝癌緩解的深度、速度和持續時間以及器官特異性的緩解，是影響后續治療決策的重要因素。不同的藥物組合對肝臟組織和后續手術安全性的影響，需要更多的探索。②局部治療，包括TACE、肝動脈置管持續化療灌注(HAIC)等局部治療手段為初始不可切除肝癌患者創造潛在手術切除機會，并且能夠轉化為生存獲益。放射治療聯合HAIC、HAIC聯合TACE可以進一步提高轉化率。系統抗腫瘤治療聯合局部治療有望獲得更高的腫瘤緩解率和更高的轉化切除率。(2)針對余肝體積不足的轉化治療：①經門靜脈栓塞(PVE)腫瘤所在的半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤。PVE成功率為60%~80%,并發癥發生率為10%~20%。PVE后余肝增生時間相對較長（通常4~6周），約有20%以上患者因腫瘤進展或余肝增生體積不足而失去手術機會。②聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）,適合于預期剩余肝臟體積占標準肝臟體積小于30%?40%的患者。近年來已出現多種ALPPS改進術式，主要集中于一期手術肝斷面分隔操作（部分分隔和使用RFA、微波、止血帶等方式分隔）以及采用腹腔鏡微創入路行ALPPSO術前評估非常重要，需要綜合考慮肝硬化程度、患者年齡、短期承受兩次手術的能力等。ALPPS可以在短期內提高肝癌的切除率，快速誘導余肝增生的能力優于PVE;因兩期手術間隔短，故能最大限度降低腫瘤進展風險，腫瘤切除率達95%~100%。研究結果顯示，ALPPS治療巨大或多發肝癌的效果優于TACE。需注意短期內兩次手術的創傷以及二期手術失敗的可能性,建議謹慎、合理地選擇手術對象并由經驗豐富的外科醫生施行ALPPSO另外，對于老年肝癌患者慎行ALPPS。術前新輔助治療根據美國國家癌癥研究院的定義，新輔助治療是在主要治療（通常是外科手術）之前縮小腫瘤的治療，常見的新輔助治療包括系統抗腫瘤治療、放射治療等，其目標是減少術后復發，延長術后生存。對于可以切除的中晚期肝癌（CNLCUb期、ma期），通過新輔助治療將腫瘤學特征較差的肝癌轉化為腫瘤學特征較好的肝癌，從而減少術后復發、延長生存。如可手術切除肝癌合并門靜脈癌栓者，術前行三維適形放射治療可以提高療效。但對于外科技術上可以切除的肝癌，術前TACE并不能延長患者生存。免疫治療聯合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯合治療等策略用于可以手術切除肝癌的術前或圍手術期治療，有望進一步提高手術療效。而對于更為早期的肝癌（CNLCIa期、1b期、Ha期），術前治療能否改善患者生存、減少復發，仍需要臨床研究證實。術后輔助治療肝癌切除術后5年腫瘤復發轉移率高達40%-70%,這與術前可能已經存在微小播散灶或多中心發生有關，故所有患者術后需要接受密切隨訪。對于具有高危復發風險的患者，兩項隨機對照研究證實術后TACE治療具有減少復發、延長生存的效果。另一項隨機對照研究結果顯示，肝切除術后接受槐耳顆粒治療可以減少復發并延長患者生存時間。對于HBV感染的肝癌患者，核苗類似物抗病毒治療不僅能夠控制基礎肝病，還有助于降低術后腫瘤復發率。對于HCV感染的肝癌患者，直接作用抗病毒藥物（DAAs）可以獲得持續的病毒學應答，目前沒有確鑿的數據表明DAAs治療與肝癌術后腫瘤復發風險增加或降低、復發的時間差異或復發肝癌的侵襲性相關。此外，對于伴有門靜脈癌栓患者術后經門靜脈置管化療聯合TACE,也可以延長患者生存。盡管有臨床隨機研究提示，a-干擾素可以減少復發、延長生存時間，但仍存爭議。有報道發現，肝癌miR-26a表達與a-干擾素治療的療效相關，該結果也有待于進一步多中心隨機對照試驗證實。術后利用靶向藥物和/或免疫治療的策略正在積極探索中，但目前沒有指南和高級別循證醫學證據情況下，不建議常規應用上述藥物的輔助治療。一旦發現腫瘤復發，根據復發腫瘤的特征，可以選擇再次手術切除、消融治療、介入治療、放射治療或系統抗腫瘤治療等，延長患者生存。肝移植術肝癌肝移植適應證肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及消融治療的小肝癌患者。合適的肝癌肝移植適應證是提高肝癌肝移植療效、保證寶貴的供肝資源得到公平合理應用、平衡有/無腫瘤患者預后差異