復方板藍根顆粒生產工藝驗證方案復方板藍根顆粒生產工藝驗證方案復方板藍根顆粒生產工藝驗證方案河北國金藥業有限責任公司

驗證方案審批表項目名稱復方板藍根顆粒生產工藝驗證方案驗證方案制定日期年月日驗證方案審核日期年月日驗證方案^匕準日期年月日實施日期年月日復方板藍根顆粒生產工藝驗證方案目錄概述范圍驗證領導小組4、方案說明5、生產工藝描述生產工藝描述生產工藝流程圖生產工藝過程描述生產過程質量監控點所需設備情況6、驗證前的檢查驗證所需的文件設備設施的確認儀器儀表檢驗的確認生產環境的確認驗證所需原輔料，內外包裝材料的確認7、驗證內容前處理及配料工序驗證中藥材煮提工序驗證制粒崗位工序驗證總混工序驗證顆粒分裝工序驗證包裝工序驗證成品的驗證驗證過程中樣品編號原則8、驗證總結、評價與建議1、概述復方板藍根顆粒為我公司常年生產的品種之一，按照公司驗證計劃對本品進行工藝驗證，以確保復方板藍根顆粒的生產工藝持續穩定；本方案為復方板藍根顆粒生產工藝的同步驗證方案，規定了驗證的前提、目的、內容、標準及評價等內容以及各部門的職責，為生產提供生產工藝符合生產要求的書面證據。目的：本驗證方案是為了證明復方板藍根顆粒的工藝可以生產出穩定合格的產品。2、范圍本方案適用于復方板藍根顆粒中提取和制劑的生產工藝驗證3、驗證小組及職責部門職責質量總監負責組織協調方案、驗證報告的審核會簽、批準QA負責組織對產品質量的現場監控，總結、分析報告QC負責驗證過程樣品的檢驗、測試及結果報告數據的審核生產部負責驗證方案起草，負責組織協調和安排生產，方案與報告審核會簽工程設備部負責設備設計選型，安裝確認、運行確認提取車間負責驗證方案產品生產的實施顆粒劑車間負責驗證方案產品生產的實施4、方案說明本方案是在該工藝驗證所涉及的主要儀器儀表已經校驗、公用設施驗證、設備確認已經完成、通過確認的基礎上進行的。對驗證過程中出現的漏項及偏差的處理要求異常情況的處理:驗證過程中，出現偏離方案的情況時，要及時調整各項參數，以達到驗證效果；必要時要逐件檢查各部位運行情況，上報驗證小組，由驗證小組成員協商后處理，異常情況要如實按照偏差進行記錄并一并歸入報告。對驗證過程中諸如記錄填寫等方面的要求批生產記錄和批包裝記錄應能及時、準確、真實地記錄生產過程中的每一具體，步驟及各工藝控制點，具有質量的可追蹤性。其內容包括：產品名稱、產品批號、生產數量、日期、操作者及復核者簽名，有關操作與設備、相關生產階段的產品數量、物料平衡的計算，生產過程的控制記錄及特殊問題的記錄。與本驗證有關的三批復方板藍根顆粒批生產記錄、批包裝記錄和批檢驗記錄以及驗證方案、驗證報告均存放在質檢部，長期保存。5、生產工藝描述5.1、生產處方：產品處方：名稱1000袋投料量4萬袋投料量板藍根6000g240kg大青葉9000g360kg糖粉14250g570kg玉米淀粉適量適量生產工藝流程圖：（見附表1）生產工藝過程描述：原輔料前處理及配料：將板藍根、大青葉分別放在揀選臺上，除去雜質，清洗干凈，放入托盤中，置烘箱內60℃以下烘干。依生產指令稱量中藥材進行配料。提取：板藍根、大青葉加水煎煮二次，第一次加8倍量水，開鍋后煎煮1小時，傾出藥液。第二次加6倍量水，開鍋后煮提1小時，傾出藥液，合并兩次藥液，濾過，濃縮至相對密度為1.20左右（60?70℃）的清膏。醇沉：清膏按醇沉標準操作程序操作，加入3倍量95%乙醇，靜置24小時，使沉淀，取上清液，過濾，濾液回收乙醇。濃縮：藥液打入雙效濃縮器濃縮至相對密度為1.2時，經真空減壓濃縮罐濃縮至相對密度為1.2?1.3（60?70℃的）的清膏，盛于潔凈容器內，稱重，蓋嚴。制粒：玉米淀粉：過100目篩備用。粉糖：蔗糖粉碎，過80目篩。萬袋取清膏18kg,糖粉142.5kg,玉米淀粉2.5kg,制粒。計算出一次投料量，稱量。制軟材：將稱量好的清膏、原輔料置槽形混合機中攪拌均勻，使成軟材，檢驗軟材質量使之達到手握成團,輕壓即散為宜。制濕粒：取上述軟材送入顆粒機中用14目尼龍篩網制粒。采用沸騰床進行干燥,溫度控制在80℃以下,將干燥好的顆粒置整粒機中,以10目和60目篩網整粒,除去顆粒中的大顆粒或細粉。總混：將整粒過的顆粒倒入混合機中混合。內包裝：將顆粒用分裝機進行分裝。外包裝：將分裝好的產品進行外包裝。生產過程質量監控點：

中藥提取質量監控點：工序監控點監控項目監控標準監控方法頻次監控人配料原料核對實物、標志與生產指令相符目檢每批（抽查）操作工班組長質檢員合格證、規格有合格證配料核對原料名稱、數量、規格、件數與生產指令相符1次/批提取溶劑飲用水合格證有合格證目檢1次/批提取方法溶劑倍數、煎煮溫度、時間、次數、出液數量、濃度100℃，加水煎煮第一次8倍量1h第二次6倍量1h波美計溫度計計量計時表目檢每批濃縮真空度（Mpa）溫度（℃）一效二效減壓203三0.04三0.03<90<80<85相對密度/溫度約1.2/60℃~70℃醇沉乙醇合格證配制濃度、數量有合格證95%、等劑量目檢計量1次/批回收乙醇濃縮濃縮真空度、溫度600mmHg70℃以下真空表溫度計隨時清膏比重、溫度1.2~1.360℃~70℃波美計溫度計溶化性應全部溶解，并不得有焦屑等異物目檢每罐中間立占清膏清潔衛生、溫度、分區、貨位卡、狀態、標志符合規定目檢1次/批顆粒劑質量監控點工序監控點監控項目監控標準監控方法頻次監控人備料原輔料合格證有合格證目檢每批操作工班組長質檢員性狀、異物、細度見各品種、無異物配料投料品種、數量、批號見生產指令1次/批制粒顆粒均勻度顆粒均勻、色澤一致1次/批干燥顆粒水分（內控）<4.0%快速水份儀1次/批色澤棕色目檢隨時/班

干燥溫度、時間<80℃、15?20分鐘溫度計計時器整粒顆粒外觀顆粒均勻目檢1次/批粒度（內控）<12.0%粒度測定法總混顆粒外觀、鑒別符合規定按標準檢驗1次/批分裝直接接觸藥品清潔度潔凈目檢1次/批規格158/袋的內包裝印刷內容正確、齊全、清晰分裝品裝量差異（內控）士4.0%天平隨時/班封口、批號、切口封口嚴密、批號正確齊全、切口整齊目檢包裝裝袋數量數量準確目檢隨時/班使用記錄有使用記錄1次/批每箱裝箱數量數量準確產品檢驗合格裝箱證內容齊全印刷內容、批號生產日期、有效期內容齊全清晰正確中間立占成品狀態標志正確、齊全、清晰目檢1次/批5.5所需設備情況設備名稱場所規格型號生產廠家提取罐水提（醇提）濃縮區6000L、1000L浙江天聯機械有限公司雙效濃縮器水提濃縮區TL-WN-I-3000浙江天聯機械有限公司真空減壓濃縮器水提濃縮區1500型、1000型浙江天聯機械有限公司醇沉罐水提濃縮區TL-CG-2000型浙江天聯機械有限公司酒精回收塔酒精回收間TL—JH—DN600浙江天聯機械有限公司低溫渦流粉碎機粉碎間WLF-400天津市渤海鑫茂設備公司槽型混合機制粒干燥間CH-200型天津市中藥機械廠有限公司搖擺式顆粒機制粒干燥間LYK-600丹東市制藥機械有限公司

設備名稱場所規格型號生產廠家箱式沸騰干燥機制粒干燥間DFGTII型常州市震華干燥設備公司振動分篩機制粒干燥間ZF-0.5m2常州市震華干燥設備公司料斗混合機總混間HLD-1500型常州一步干燥設備有限公司自動顆粒包裝機內包間1、內包間2DXDK40II天津三橋包裝機械有限公司6、驗證前的檢查驗證所需的文件名稱規格標準及檢驗操作規程編號名稱規格標準及檢驗操作規程編號板藍根Q-02-02-0048玉米淀粉Q-02-03-0022大青葉Q-02-02-0004乙醇Q-02-03-0001蔗糖Q-02-03-0035純化水Q-02-05-0002復方板藍根顆粒工藝規程Q-01-01-0005復方板藍根顆粒成品Q-02-07-0105復方板藍根顆粒中間產品Q-02-06-0105復方板藍根顆粒包裝Q-02-04-0105中藥材選料炮制崗位標準操作程序GJBZ-SOP-06-0231制粒崗位標準操作程序GJBZ-SOP-06-0215一般水提法提取標準操作程序GJBZ-SOP-06-0241顆粒干燥整粒崗位標準操作程序GJBZ-SOP-06-0217濃縮崗位標準操作程序GJBZ-SOP-06-0249總混崗位標準操作程序GJBZ-SOP-06-0219醇沉標準操作程序GJBZ-SOP-06-0244顆粒包裝崗位標準操作程序GJBZ-SOP-06-0221回收乙醇標準操作程序GJBZ-SOP-06-0245大包裝崗位標準操作程序GJBZ-SOP-06-0223粉糖崗位標準操作程序GJBZ-SOP-06-0252設備設施的確認（見附表2）6.3儀器儀表檢驗的確認（見附表3）生產環境的確認（見附表4）驗證所需原輔料，內外包裝材料的確認（見附表5）、驗證內容提取車間領料，前處理及配料工序驗證將處方中的板藍根、大青葉藥材，除去雜質。放至清洗間流動水清洗干凈、放置盤中，放入烘箱60℃以下烘干、稱量配料。具體操作方法參見復方板藍根顆粒生產工藝規程(Q-01-01-0005)。驗證目的：確認使用的藥材未受到污染，且均已檢驗合格，揀選后收率符合標準。檢查方法：目視物料外包裝完整，有合格標簽并有檢驗報告單。接受標準：每件物料外包潔凈、完整無破損，有合格標簽，每批物料附檢驗報告單。中藥材煮提工序驗證驗證目的：確認提取濃縮后稠膏的性狀、相對密度、出膏量、藥膏收率達到工藝規定的要求。標準操作：板藍根、大青葉加水煎煮二次，第一次加8倍量水，開鍋后煎煮1小時，傾出藥液。第二次加6倍量水，開鍋后煮提1小時，傾出藥液，合并兩次藥液，濾過，濃縮至相對密度為1.20左右(60?70℃)的清膏。加入3倍量95%乙醇，靜置24小時，使沉淀，取上清液，過濾，濾液回收乙醇。藥液打入雙效濃縮器濃縮至相對密度為1.2時，經真空減壓濃縮罐濃縮至相對密度為1.2?1.3(60?70℃的)的清膏，盛于潔凈容器內，稱重，蓋嚴。具體操作方法參見復方板藍根顆粒生產工藝規程(Q-01-01-0005)。取樣及檢測計劃在濃縮到達規定的相對密度后取樣，取樣量為1000ml。取樣工具為量筒。檢測方法及接受標準：關鍵項目指標要求檢測儀器/方法清膏相對密度1.2?1.3（60?70℃）密度計溶化性應符合規定目測出膏量符合要求電子磅收率符合要求計算制粒崗位工序驗證：目的：確認該過程中規定的混合時間能夠制成得到符合要求的濕顆粒。標準操作：將稱量好的玉米淀粉、糖粉置槽形混合機中攪拌均勻，加入復方板藍根清膏使成軟材，檢驗軟材質量使之達到手握成團，輕壓既散為宜。軟材送入顆粒機中用14目尼龍篩網制粒。將濕顆粒均勻送入沸騰干燥器中進行沸騰干燥，將干燥好的顆粒置振動分篩機中，以10目和60目篩網整粒。具體操作方法參見復方板藍根顆粒生產工藝規程(Q-01-01-0005)。接受標準：顆粒顏色、粒徑均勻；制粒崗位收率合格。總混工序驗證目的：確定總混后顆粒的均勻性。標準操作：將整粒過的顆粒倒入混合機內，混合30分鐘。具體操作方法參見復方板藍根顆粒生產工藝規程(Q-01-01-0005)。混合后取樣及檢測計劃：在每罐混合完畢之后，罐的三個不同位置隨機取樣，取樣量為檢驗量的三倍量。取樣工具為取樣器和取樣袋。檢測方法及接受標準：檢驗項目檢驗標準檢測方法性狀本品為淡黃色至棕黃色的顆粒；味甜，微苦。直觀檢查法溶化性符合規定溶化性測定法鑒別(1)呈正反應(2)呈正反應(1)、(2)理化鑒別法粒度不得過12%粒度測定法水分不得過5.0%水分測定法顆粒分裝工序驗證：目的：對顆粒劑分裝崗位工藝進行確認，確保產品包裝后裝量和密封性符合要求。標準操作：分裝，裝量范圍在14.4-15.68/袋(即±4%)具體操作方法參見復方板藍根顆粒生產工藝規程(Q-01-01-0005)。取樣及檢測計劃：在分裝的過程中，在開始，中間，結束這三個時間點進行抽檢，每次抽檢20袋。7.5.4檢測方法及接受標準：檢驗項目檢驗標準檢測方法裝量差異14.4g?15.6g(±4.0%)電子天平密封性包裝嚴密目檢包裝工序驗證：目的：對包裝工藝進行確認，確保產品包裝后符合要求。標準操作：將分裝好的藥品傳到外包間，放說明書，裝盒，裝箱。檢查項目及可接受標準檢查項目可接受標準說明書每個小盒放一張說明書中袋、紙箱在規定位置印上與批包裝指令一致的生產批號、生產日期、有效期包裝規格中袋每個中袋內的袋包裝品數量與包裝指令一致紙箱按包裝指令裝入規定數量的中袋成品的驗證：驗證方法：在該工藝條件下，使用經驗證的原輔料進行生產，對三批產品進行成品檢驗，檢查結果應符合可接受標準。（每批產品出具檢驗報告書）驗證過程中樣品編號原則：對于驗證過程中的取樣制定了樣品編號原則，并在取樣后對樣品明確進行標識。驗證總結、評價與建議：驗證過程中各項操作均按標準規程和驗證方案進行實施。復方板藍根顆粒生產工藝經驗證，可確定在經過驗證的正常條件下，本工藝能穩定的生產出符合質量標準要求的產品。在驗證過程中出現偏差或者物料供應商、關鍵設備、工藝條件參數等發生變更時，需要重新制定方案。正常情況下，工藝再驗證周期為3年，但在驗證有效期內，出現重大偏差或者關鍵物料供應商、關鍵設備、工藝條件參數等發生變更時，需要重新再驗證。復方板藍根顆粒生產工藝驗證方案復方板藍根顆粒生產工藝驗證方案附件1:工藝流程圖二二二二二二二二粉碎過80目篩，二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二稱酉己二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二一_——————一—一_—————_一_—總混、檢驗設備名稱檢查內容檢查結果提取罐已清潔、干燥，無前批產品遺留物標識明確符合要求口否口TL-WN—I—3000雙效濃縮器符合要求口否口1500、1000型真空減壓濃縮器符合要求口否口生產用工器具、容器具、量具符合要求口否口記錄人復核人記錄日期年月日低溫渦流粉碎機符合要求口否口CH-200槽型混合機符合要求口否口LYK-600搖擺式顆粒機已清潔、干燥，符合要求口否口DFG-III型沸騰干燥機無前批產品遺留物符合要求口否口ZF-0.5由?振動分篩機1標識明確符合要求口否口CH—200槽型混合機符合要求口否口生產用工器具、容器具、量具符合要求口否口記錄人復核人記錄日期年月日自動顆粒包裝機已清潔、干燥，符合要求口否口生產用工器具、容器具、量具無前批產品遺留物標識明確符合要求口否口記錄人復核人記錄日期年月日設備名稱檢查內容檢查結果TY-380臺式自動押印機已清潔、干燥，符合要求口否口生產用工器具無前批產品遺留物標識明確符合要求口否口記錄人復核人記錄日期年月日結果評價評價人評價日期年月日附表2：設備設施的確認

附表3：儀器儀表檢驗的確認名稱生產廠家規格型號校驗情況液相色譜儀大連依立特科學儀器有限公司p200n液相色譜儀大連依立特科學儀器有限公司P